一種連續(xù)快速反應結晶提高晶體穩(wěn)定性的裝置制造方法
【專利摘要】本實用新型公開了一種連續(xù)快速反應結晶提高晶體穩(wěn)定性的裝置，包括釜式反應器及與之串聯(lián)的管式反應器；在釜式反應器中設置液體射流沖擊進料裝置，所述液體射流沖擊進料裝置包括一空心管和兩個以上的進料管，空心管的管壁上設有供進料管穿過的通孔，所述進料管從空心管的上端口插入，并從其管壁上的通孔穿出，進料管的出料口均連接有噴嘴，每一進料管的出料口和/或噴嘴均由固定架固定于空心管的下端部；所述噴嘴以保證出料對沖相撞的方式設置；所述空心管上的通孔與固定架之間的進料管段為一弧形結構。經(jīng)本實用新型制得的晶體的平均尺寸與粒度更為均勻，并極大地提高了產(chǎn)品的純度和穩(wěn)定性。
【專利說明】一種連續(xù)快速反應結晶提高晶體穩(wěn)定性的裝置
【技術領域】
[0001]本實用新型屬于化工制藥結晶【技術領域】，具體涉及一種連續(xù)快速反應結晶提高晶體穩(wěn)定性的裝置。
【背景技術】
[0002]結晶過程，作為重要的基礎性生產(chǎn)過程，被廣泛的應用于各種產(chǎn)業(yè)領域當中。因此，其產(chǎn)生的晶體質量對下游工藝，比如過濾、研磨和干燥，還有運輸和儲存過程具有重要的影響。
[0003]對于許多藥物晶體化合物，穩(wěn)定性都是需要重點考慮的問題。眾所周知，大多數(shù)通過反應結晶過程得到的藥物晶體化合物都包含晶體與非晶體兩種結構。晶體結構，因為其較低的內(nèi)部自由能可以使得藥物更為穩(wěn)定。藥物結晶形式的改變不僅會影響其外觀，還會在不改變藥物內(nèi)部結構的情況下降低藥物的有效性。因此，提高藥物中晶體結構的含量，不僅可以提高其穩(wěn)定性，還可以增加其有效性。
[0004]反應結晶過程將反應過程與結晶過程疊加在一起，這使得整個過程變得復雜。反應結晶過程除了具有反應過程與結晶過程的特點，還擁有許多自身特有的特點，這些特點使得廣泛應用的傳統(tǒng)結晶理論不再適用。首先，介穩(wěn)區(qū)理論不再適用，因為反應結晶所產(chǎn)生的產(chǎn)物，為了提高產(chǎn)率，一般不溶或微溶于其體系中的有機溶劑，這就使得產(chǎn)物的溶解度幾乎為零，過飽和度無限大，介穩(wěn)區(qū)也因此不存在。其次，在過飽和度無限大的情況下，體系內(nèi)會有大量的二次成核存在，這一變化直接導致聚合現(xiàn)象取代界面生長成為晶體成長的重要推動力。
[0005]不僅是傳統(tǒng)結晶理論無法適用，基于這種理論設計的傳統(tǒng)結晶反應器也面臨巨大的挑戰(zhàn)。在傳統(tǒng)的間歇式反應器中，反應過程和結晶過程在同一容器內(nèi)同時發(fā)生并完成，這種生產(chǎn)方法有三個顯著的缺點:
[0006]首先，傳統(tǒng)間歇式反應器的混合效果較差，這就意味著，要達到反應物的充分混合需要一個相當長的時間。對于反應動力學與結晶動力學較慢的反應結晶過程，混合時間的長短在過程設計中并不是一個重要參數(shù)。但是，對于那些在高過飽和度下進行的快速反應結晶過程，不充分的混合會導致最終產(chǎn)品屬性，包括晶體尺寸分布、形態(tài)和純度的極大下降。
[0007]其次，反應物和產(chǎn)品的停留時間不能保持相同。在反應開始階段進入反應器內(nèi)的反應區(qū)能進行充分的反應，并且有較長的停留時間與晶種接觸生長。但最后進入反應器內(nèi)的反應物可能在還需要更多的停留時間的情況下，提前離開反應器。這種反應物和產(chǎn)品不相同的停留時間，除了會降低產(chǎn)率，還會導致不均勻的晶體粒度分布。對于某些會在反應過程中降解的藥物，在極端情況下，不同的停留時間可能會導致產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中就大量降解。
[0008]第三，間歇式操作需要定期的停機時間。整個生產(chǎn)過程都要因為產(chǎn)品的取出而停止下來，這種操作方式除了浪費時間和勞動力，反應器內(nèi)的操作條件，例如濃度和酸堿度，還會隨著時間的變化而變化，從而導致批次與批次之間的差異難以避免。
[0009]為了提高混合效率，專利US5，314，506提供了一種液體射流沖擊的方法，在晶體成核前實現(xiàn)液體的充分混合。通過這一過程可以直接獲得高表面積、高純度、高穩(wěn)定性的結晶產(chǎn)品。專利US6，302, 958B1和US6，558，435B2在此基礎上又添加了超聲探頭，從而獲得了穩(wěn)定的亞微米尺寸晶體。這些專利改進了反應器內(nèi)的混合效果，但同時還有一些不足。比如反應過程與結晶過程還是在同一個容器內(nèi)同時發(fā)生，無法保證統(tǒng)一的停留時間。
實用新型內(nèi)容
[0010]為了解決上述問題，本實用新型提供了一種適用于快速反應結晶過程的連續(xù)式結晶反應器。本反應器將反應結晶過程中的反應過程與結晶過程用兩種不同特點的反應器進行分離并實現(xiàn)連續(xù)操作。這種帶沖擊射流進料裝置的釜式反應器和管式反應器的串聯(lián)操作可以實現(xiàn)產(chǎn)物相同的停留時間，從而可以在生產(chǎn)前對產(chǎn)品質量進行設計控制。
[0011]本實用新型目的通過以下技術方案實現(xiàn):
[0012]一種連續(xù)快速反應結晶提高晶體穩(wěn)定性的裝置，包括釜式反應器及與之串聯(lián)的管式反應器；在釜式反應器中設置液體射流沖擊進料裝置，所述液體射流沖擊進料裝置包括一空心管和兩個以上的進料管，空心管的管壁上設有供進料管穿過的通孔，所述進料管從空心管的上端口插入，并從其管壁上的通孔穿出，進料管的出料口均連接有噴嘴，每一進料管的出料口和/或噴嘴均由固定架固定于空心管的下端部，以保證其在高速流體的影響下位置不變；所述噴嘴以保證出料對沖相撞的方式設置；所述空心管上的通孔與固定架之間的進料管段為一弧形結構。
[0013]所述空心管豎直設置，噴嘴與水平面所成的角為0°?20°，噴嘴間距為5?15mm。
[0014]所述固定架上沿管周均勻設有與進料管數(shù)量相同、用于固定出料口和/或噴嘴的卡孑L。
[0015]所述釜式反應器上部為圓柱形并配有夾套，底部為圓錐形。
[0016]所述釜式反應器中設有多個擋板或者攪拌器。
[0017]管式反應器水平，或者垂直放置，或者呈螺旋式放置。
[0018]將兩種以上反應液分別從液體射流沖擊進料裝置的不同進料管泵入，反應液以對沖相撞的方式從噴嘴噴出進入釜式反應器，在釜式反應器內(nèi)以全混流方式進行反應成核，之后反應液流入管式反應器，并以平推流的方式流動進行晶體生長，再經(jīng)后處理得到穩(wěn)定的晶體廣品。
[0019]釜式反應器內(nèi)，液體射流沖擊速度不小于5m/s。
[0020]將乳酸鈉溶液和脫色處理后的頭孢呋辛酸溶液分別從液體射流沖擊進料裝置的兩個進料管泵入，反應液以對沖相撞的方式從噴嘴噴出進入釜式反應器，在釜式反應器內(nèi)反應至少8min，反應過程以50?150rpm速率攪拌；之后反應液流入管式反應器，在管式反應器內(nèi)反應至少22min，經(jīng)過濾、干燥處理，最終制得頭孢呋辛鈉。
[0021]在釜式反應器中，所述液體射流沖擊進料速度為lOm/s。
[0022]本實用新型包含兩個部分，一個釜式反應器和一個管式反應器。對于反應成核過程，全混流的流動方式為最優(yōu)選擇，因為過飽和度的產(chǎn)生需要反應物的充分混合。釜式反應器搭配液體射流沖擊進料裝置可以在成核前實現(xiàn)這一要求。如果所需的釜式反應器較大，可以添加攪拌槳和擋板來進一步增大混合效果。對于晶體生長過程，平推流的流動方式為最優(yōu)選擇，因為沒有返混，不但意味著晶體都是在均勻的環(huán)境中生長的，而且這些晶體的停留時間都相同，尺寸也因此相同。
[0023]更具體地說，本實用新型包含一個釜式反應器(反應/成核區(qū))，同時配合使用液體射流沖擊進料裝置，攪拌槳和擋板增強混合強度，和一個適宜長度的管式反應器(晶體生長區(qū))以避免產(chǎn)品返混。一對或者多對沖擊進料裝置可以同時使用一邊混合兩種或者多種流體。當使用射流進料裝置時，進料噴嘴要保持彼此相對并且均勻分布，保證出料能夠對沖相撞，噴嘴與水平面最好形成0° -20°的夾角，最好>10°，這樣可以防止一股進料沖擊進入對面的噴嘴中造成堵塞。上述進料裝置可以浸沒在液體中或者懸浮于液體表面之上使用，每個進料裝置的位置可以相同也可以根據(jù)不同條件進行調整。噴嘴之間的距離可以相同也可以根據(jù)不同條件進行調整。比如，一般來說，當進料裝置浸沒在液體中使用時，噴嘴間的間距需要適當縮小。另外，根據(jù)不同的反應釜尺寸，為達到更好的混合效果，可以采用一個或者更多的攪拌器配合使用。
[0024]不同進料管的進料液體可以是不同的溶劑混合物，可以是反溶劑，也可以是反應物(酸/堿，酸/鹽，或者堿/鹽)。所選溶劑混合物最好能夠在兩液體接觸后瞬間發(fā)生反應，這樣可以使射流沖擊進料裝置的優(yōu)勢發(fā)揮到最大。釜式反應器內(nèi)液體射流沖擊進料裝置不同噴嘴中液體的溫度可以單獨控制，反應溫度可以通過水/油循環(huán)進行控制。溫度的選擇要確保所輸送的液體不會逆流回到射流噴嘴中。在泵的要求所允許的范圍內(nèi)，輸送的液體混合物可以包含一定量的晶種，這樣可以減少混合過程中晶體聚合現(xiàn)象的發(fā)生。其余晶種可以直接投放于釜式反應器中。
[0025]釜式反應器的腔室最好為圓柱形并配有夾套，這樣可以通過水、油循環(huán)來控制反應溫度。釜式反應器需要有一個向下傾斜朝向底部中心的圓錐形底部，傾斜角度最好為10° -20°，這樣可以方便與管式反應器相連。攪拌器可以根據(jù)具體操作環(huán)境選擇螺旋式，槳式，錨式或者折葉式。如果釜式反應器的高度超過寬度的兩倍，可以選擇兩個或者多個同軸攪拌器來實現(xiàn)最大混合效果。在不影響攪拌器工作的情況下，為了保證晶核迅速離開射流沖擊區(qū)域去接觸晶種，射流沖擊進料裝置的位置離攪拌器越近越好。
[0026]無論采用多少對射流沖擊進料裝置，每對進料裝置都要保證高速射流進料以產(chǎn)生充分混合所需的高湍流流動狀態(tài)。液體射流沖擊速度應不小于5m/s，最好為lOm/s，可以增加到20m/s。如果進料裝置在液面以上操作，可以適當減小進料速度。如果泵的壓力允許，理論上沒有速度上限。進料速度可以通過很多方式調整，比如改變噴嘴出口直徑，或者增加供給壓力。
[0027]與釜式反應器圓錐形底部相連的管式反應器，其流動速率可以由出料泵或閥門來控制。進料速率應與出料速率相等，以保證釜式反應器中的液面高度，在特殊情況下可以進行調整。為防止晶體下落，管內(nèi)液體懸濁液的流動速度不宜太慢，管內(nèi)流動速度可以通過改變管徑來調節(jié)。管內(nèi)流動狀態(tài)應為滿管流層流狀態(tài)，這樣可以減少不必要的返混。對于某些需要較長晶體生長時間的結晶過程，所需要的管式反應器的長度可能較長，采用水平放置可能會導致在實際工作環(huán)境中難以實現(xiàn)，這時可以采用垂直或者呈螺旋式放置。此外，在采用水平放置時，為防止管道堵塞，可以向下傾斜0-20°以保證晶體順利流出。[0028]作為連續(xù)式結晶反應器，其反應過程和結晶過程的停留時間可以通過反應動力學和結晶動力學來確定，然后可以通過改變釜式反應器和管式反應器的體積來調節(jié)。例如，對于頭孢呋辛鈉合成這一反應結晶過程，利用UV光譜測量儀可以得到其反應過程需要8分鐘完成，利用FBRM可以得到其結晶過程需要22分鐘完成，所以反應物在釜式反應器內(nèi)的停留時間應該不小于8分鐘，而所得晶體在管式反應器內(nèi)的停留時間應該不小于22分鐘。然后，根據(jù)不同的處理量，反應器的體積可以被確定。此外，多臺反應器并聯(lián)操作可以實現(xiàn)更大的處理量。
[0029]與現(xiàn)有技術相比，本實用新型具有如下優(yōu)點:
[0030](I)采用釜式反應器(反應/成核區(qū))及與之串聯(lián)的管式反應器(晶體生長區(qū))將反應過程與結晶過程分離。在釜式反應器中，通過設置新型液體射流沖擊進料裝置，實現(xiàn)了反應物在成核前的迅速充分混合。
[0031](2)與通過傳統(tǒng)結晶方式生產(chǎn)出的晶體相比，本實用新型生產(chǎn)出的晶體結晶度更高，粒度分布更均勻，純度和穩(wěn)定性更好。這種結晶度的提高不僅可以降低藥物降解的速率使其具有更長的保質期，同時大大降低了過濾與研磨階段所消耗的時間。此外，尺寸均勻大小合適的晶體可以提高藥物的溶解速率，這對于注射用藥是一個很重要的參數(shù)。
[0032](3)本實用新型連續(xù)的生產(chǎn)方式也有很多優(yōu)點。首先，連續(xù)的生產(chǎn)方式可以用更小的反應器體積實現(xiàn)更大的生產(chǎn)量，這樣既節(jié)省了資源與勞動力，又可以提高生產(chǎn)利潤。其次，連續(xù)的生產(chǎn)方式可以保證所有產(chǎn)品在均勻環(huán)境中成長并且停留時間也相同，這樣就徹底的消除了批次間差異。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0033]圖1是本實用新型實施例1裝置的結構示意圖，包括:帶夾套釜式反應器4，管式反應器5，攪拌器3，液體射流進料裝置6，第一進料液體I和第二進料液體2。
[0034]圖2是圖1的俯視圖，包括:液體射流進料裝置噴嘴區(qū)域7，釜式反應器(反應/成核區(qū))4和管式反應器(晶體生長區(qū))5。
[0035]圖3a是本實用新型實施例2液體射流進料裝置的結構示意圖，b為空心管結構示意圖，c為a仰視時固定架結構示意圖，d,e,f為噴嘴不同安裝角度時固定架的結構示意圖。
[0036]圖4為產(chǎn)品的XRD圖，a為傳統(tǒng)產(chǎn)品，b為實施例1產(chǎn)品。
[0037]圖5為產(chǎn)品的粒徑分布圖，a為傳統(tǒng)產(chǎn)品，b為實施例1產(chǎn)品。
[0038]圖6為實施例2產(chǎn)品的XRD圖。
[0039]圖7為實施例2產(chǎn)品的粒徑分布圖。
【具體實施方式】
[0040]下面結合附圖和具體實施例對本使用作進一步說明，以使本領域的技術人員可以更好的理解本實用新型并能予以實施，但所舉實施例不作為對本實用新型的限定。
[0041]實施例1
[0042]一種連續(xù)快速反應結晶提高晶體穩(wěn)定性的裝置，如圖1、2、3所示，包括釜式反應器4及與之串聯(lián)的管式反應器5 ;在釜式反應器4中設置液體射流沖擊進料裝置6，所述液體射流沖擊進料裝置6包括一豎直的空心管601和兩個進料管602，空心管601的管壁上設有供進料管穿過的通孔603，所述進料管602從空心管601的上端口插入，并從其管壁上的通孔603穿出，進料管602的出料口均連接有噴嘴605，每一進料管的噴嘴605均由固定架604固定，所述固定架上沿管周均勻設有2個用于固定噴嘴的卡孔607 ;所述空心管上的通孔603與固定架604之間的進料管段為一弧形結構606。所述噴嘴605相對設置，噴嘴與水平面所成角度為0°，間距為6mm，如圖3 (f)所示。所述釜式反應器4上部為圓柱形并配有夾套，底部為圓錐形。所述釜式反應器中設有I個攪拌器3。管式反應器5水平放置。
[0043]液體射流沖擊進料裝置6浸沒在釜式反應器4內(nèi)的液體中，同時配合一個攪拌槳3同時使用。兩個噴嘴605分別被固定架上的卡孔607固定住，以保證其在高速流體的影響下位置不變。第一進料液體I和第二進料液體2在釜式反應器4內(nèi)進行混合反應成核，隨后攪拌槳3將這些小晶粒帶離釜式反應器4并與晶種進行接觸。釜式反應器的體積要根據(jù)反應動力學確定，以保證反應可以在釜式反應器內(nèi)完成。在釜式反應器內(nèi)完成反應成核過程之后，液體混合物離開釜式反應器進入到管式反應器中5，管式反應器內(nèi)的平推流流動形式可以保證晶體生長的停留時間一致。管式反應器的長度由晶體動力學決定，要保證晶體能夠在沒有返混的情況下生長到指定尺寸。
[0044]實驗室規(guī)模反應器內(nèi)頭孢呋辛鈉的連續(xù)快速反應結晶生產(chǎn)過程
[0045]在20-25°C條件下，將9.0g乳酸鈉(60%)溶解于40ml丙酮與50ml乙醇(95%)的混合溶劑中。攪拌10分鐘后，將該混合液過濾，并用IOml乙醇(95%)清洗，連同濾液一起放入燒杯中備用(第一進料液體I)。將10.0g頭孢呋辛酸溶解于246ml丙酮與124ml乙醇(95%)的混合溶劑中，并加入0.3g活性炭在38-42°C條件下攪拌10-15分鐘脫色。然后，將該混合液過濾，并用30ml丙酮清洗活性炭濾餅，連同濾液一起放入燒杯中備用(第二進料液體2)。
[0046]調整進料泵流速，在25_28°C條件下，以lOm/s的進料速度將兩股液體進料通過射流沖擊進料裝置同時注入釜式反應器中，攪拌器轉速控制在80-100rpm。調整各閥門以保證液體混合物在釜式反應器中的停留時間為8分鐘，之后液體混合液流入管式反應器，在管式反應器內(nèi)的停留時間為22分鐘。
[0047]過程結束后，將液體混合液過濾得到反應產(chǎn)物頭孢呋辛鈉，并用丙酮與95%乙醇(1.8:1)的混合液清洗濾餅至洗滌液pH值達到8.0結束。再經(jīng)過24小時常溫真空干燥，得到最終產(chǎn)品。
[0048]經(jīng)本實用新型得到的產(chǎn)品較傳統(tǒng)方法得到的產(chǎn)品結晶度更高，晶體尺寸分布也更均勻。藥品穩(wěn)定性實驗結果表明(表1)，經(jīng)本實用新型得到的產(chǎn)品穩(wěn)定性提高至少三個色級。
[0049]表I
[0050]
【權利要求】
1.一種連續(xù)快速反應結晶提高晶體穩(wěn)定性的裝置，其特征在于，包括釜式反應器及與之串聯(lián)的管式反應器；在釜式反應器中設置液體射流沖擊進料裝置，所述液體射流沖擊進料裝置包括一空心管和兩個以上的進料管，空心管的管壁上設有供進料管穿過的通孔，所述進料管從空心管的上端口插入，并從其管壁上的通孔穿出，進料管的出料口均連接有噴嘴，每一進料管的出料口和/或噴嘴均由固定架固定于空心管的下端部；所述噴嘴以保證出料對沖相撞的方式設置；所述空心管上的通孔與固定架之間的進料管段為一弧形結構。
2.根據(jù)權利要求1所述的裝置，其特征在于，所述空心管豎直設置，噴嘴與水平面所成的角為O。?20°。
3.根據(jù)權利要求2所述的裝置，其特征在于，所述噴嘴間距為5?15mm。
4.根據(jù)權利要求1或2或3所述的裝置，其特征在于，所述固定架上沿管周均勻設有與進料管數(shù)量相同、用于固定出料口和/或噴嘴的卡孔。
5.根據(jù)權利要求1或2或3所述的裝置，其特征在于，所述釜式反應器上部為圓柱形并配有夾套，底部為圓錐形。
6.根據(jù)權利要求1或2或3所述的裝置，其特征在于，所述釜式反應器中設有多個擋板或者攪拌器。
7.根據(jù)權利要求1或2或3所述的裝置，其特征在于，管式反應器水平，或者垂直放置，或者呈螺旋式放置。
【文檔編號】B01D9/02GK203577791SQ201320685656
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2013年10月31日 優(yōu)先權日:2013年10月31日
【發(fā)明者】王學重, 劉文菁, 劉晶晶 申請人:華南理工大學