一種醫(yī)藥中間體二芳基硫醚化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種含硫化合物的合成方法，尤其涉及一種可用作醫(yī)藥中間體的二芳 基硫醚化合物的合成方法，屬于有機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 含硫的化合物如二芳基硫醚化合物以及衍生自它們的氧化物或同系物等是一類 非常重要的有機(jī)化合物，其被廣泛應(yīng)用于藥物合成、材料設(shè)計(jì)等領(lǐng)域。
[0003] 正是由于二芳基硫醚化合物的如此重要的作用，因而，開發(fā)C-S鍵形成的有效方 法是科研人員所密切關(guān)注的問題。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)公開了多種硫醚化合物的制備工藝，其一般分為過渡金屬催化法和 無金屬催化法。現(xiàn)作如下示例：
[0005]KeFang等（"AnEfficientCopper-CatalyzedCarbon-SulfurBondFormation ProtocolinWater",OrganicLetters, 2011，73, 454-457)報(bào)道了一種由芳基齒和硫氛酸 鉀為原料、銅類化合物為催化劑的形成C-S鍵來制備二芳基硫醚化合物的方法，并取得了 將近94%的反應(yīng)收率，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007]YangFu-Lai等（"Iodine-CatalyzedRegioselectiveSulfenylationof IndoleswithSulfonylHydrazides"，Angew.Chem.Int.Ed. ,2013, 52, 4929-4932)公開了 一種以吲哚類化合物和磺酰肼為原料、通過S-O鍵和S-N鍵的裂分來實(shí)現(xiàn)硫基化反應(yīng)，從而 最終成功制備得到二芳基硫醚化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] 然而，現(xiàn)有的這些硫醚化合物的合成方法遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足醫(yī)藥、材料等領(lǐng)域的快速 發(fā)展所帶來的對(duì)含硫化合物的大量需求，并且底物的使用范圍較窄而需要拓展其他反應(yīng)原 料來源，這些問題都一直困擾著科研人員和生產(chǎn)人員。
[0010] 通過對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的刻苦鉆研和實(shí)驗(yàn)探索，本發(fā)明人旨在解決上述問題，并提出一 種二芳基硫醚化合物的合成方法，其采用多種反應(yīng)試劑/物料的相互協(xié)作、輔助配合而實(shí) 現(xiàn)了二芳基硫醚化合物的成功合成，取得了反應(yīng)收率高、反應(yīng)底物新穎等有益特點(diǎn)，具有非 常廣泛的市場(chǎng)應(yīng)用潛力。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示二芳基硫醚化合物 的合成方法，所述方法包括：
[0013] 在有機(jī)溶劑中，于催化劑、堿、含膦配體和助劑的存在下，下式（I)化合物和下式 (II)化合物反應(yīng)，從而得到所述式（III)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R為H、C1-C6烷基、C「(：6烷氧基或鹵素。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，C1-C6烷基的含義是指具有 1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，鹵素的含義是指鹵族元 素，非限定地例如可為F、Cl、Br或I。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為有機(jī)銅化合物。
[0019] 其中，所述有機(jī)銅化合物選自Cu(0Ac)2(乙酸銅）、Cu(TFA)2(三氟乙酸銅）、 Cu(acac) 2 (乙酰丙酮銅）、Cu(OTf) 2 (三氟甲磺酸銅）、苯乙酸銅、酞菁銅中的任何一種，最優(yōu) 選為Cu(TFA) 2 (三氟乙酸銅）。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為NaOH、碳酸鈉、碳酸氫鈉、叔丁醇鉀、乙醇 鈉、二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、二乙醇胺、四甲基乙二 胺、二甲基丙二胺、四甲基丙二胺中的任何一種，最優(yōu)選為四甲基丙二胺。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)膦配體為三苯基膦、下式有機(jī)膦Ll或有機(jī) 膦L2，
[0022]
[0023] 最優(yōu)選為Ll。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為三乙基氧鑰四氟硼酸鹽或三甲基氧鑰四 氟硼酸鹽，最優(yōu)選為三甲基氧鑰四氟硼酸鹽。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為體積比為1:2的聚乙二醇 200 (PEG-200)與乙腈的混合物。
[0026] 所述有機(jī)溶劑的用量并沒有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行合適的選擇和確 定，例如便于反應(yīng)進(jìn)行以及后處理即可。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1.5-2. 5,非限定性地例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 1，非限定性地例如可為 1:0. 04、1:0. 06、1:0. 08 或 1:0. 1。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1-2,非限定性 地例如可為1:1、1:1. 5或1:2。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與含膦配體的摩爾比為 1:0. 1-0. 2,非限定性地例如可為1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 02-0. 06， 非限定性地例如可為1:0. 02、1:0. 04或1:0. 06。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為40-80°C，例如可為40°C、60°C或80°C。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為3-7小時(shí)，例如可為3小時(shí)、4小時(shí)、5小 時(shí)、6小時(shí)或7小時(shí)。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理如下：反應(yīng)完成后，過濾，向?yàn)V 液中加入去離子水，充分振蕩，然后乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物過 300-400目硅膠柱色譜，以體積比為1:2的丙酮與氯仿混合物為洗脫液，從而得到所述式 (III)化合物。
[0035] 如上所述，本發(fā)明人提出了一種可用作醫(yī)藥中間體的二芳基硫醚化合物的合成方 法，所述方法通過催化劑、堿、含膦配體和助劑，以及溶劑的合適選擇與組合，從而使得相互 之間發(fā)揮了獨(dú)特的協(xié)同作用，可以以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，為該類化合物的合成提供了全 新的方法，在有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化 生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0037] 實(shí)施例1
[0038]
[0039] 在室溫下，向適量混合有機(jī)溶劑（為體積比為1:2的聚乙二醇200 (PEG-200)與乙 腈的混合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、4mmol催化劑 Cu(TFA)2UOOmmol堿四甲基丙二胺、IOmmol上述配體LI和2mmol助劑三甲基氧鐵四氟硼 酸鹽，然后在攪拌下升溫至40°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)7小時(shí)。
[0040] 反應(yīng)完成后，過濾，向?yàn)V液中加入去離子水，充分振蕩，然后乙酸乙酯萃取2-3次， 合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比為1:2的丙酮與氯仿混 合物為洗脫液，從而得到所述式（III)化合物，產(chǎn)率為97. 5%。
[0041] 1HNMR(O)Cl3, 400MHz) :S:7. 14(ddd，J= 8. 1，1. 2, 0? 5Hz，1H)，7. 27(td，J= 7. 7,I. 2Hz，1H)，7. 34-7. 43 (m，4H)，7. 46-7. 52 (m，2H)，7. 63 (ddd，J= 7. 7,I. 2, 0? 5Hz，1H)。
[0042] HRMS(ESI) ([M+H]+) :211 ?I。
[0043] 實(shí)施例2
[0044]
[0045] 在室溫下，向適量混合有機(jī)溶劑（為體積比為1:2的聚乙二醇200 (PEG-200)與乙 腈的混合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、7mmol催化劑 Cu(TFA)2、150mmol堿四甲基丙二胺、15mmol上述配體Ll和4mmol助劑三甲基氧鐵四氟硼 酸鹽，然后在攪拌下升溫至60°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。
[0046] 反應(yīng)完成后，過濾，向?yàn)V液中加入去離子水，充分振蕩，然后乙酸乙酯萃取2-3次， 合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比為1:2的丙酮與氯仿混 合物為洗脫液，從而得到所述式（III)化合物，產(chǎn)率為97. 2%。
[0047]1HNMR(CDCl3,400MHz):S:2. 36(s，3H)，7. 13(ddd，J= 8.1，1. 1，0? 5Hz，1H)，7. 17 -7. 24 (m，1H)，7. 27(dt，J= 7. 6,I. 1Hz，1H)，7. 29-7. 32 (m，2H)，7. 33-7. 36 (m，1H)，7. 43(dd d，J= 8.1，7. 5,I.5Hz，1H)，7. 63(ddd，J=7.8,I.5, 0? 5Hz，1H)。
[0048]HRMS(ESI) ([M+H]+) : 225. 06。
[0049] 實(shí)施例3
[0050]
[0051] 在室溫下，向適量混合有機(jī)溶劑（為體積比為1:2的聚乙二醇200 (PEG-200)與乙 腈的混合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、250mmol上式（II)化合物、IOmmol催