四氫異喹啉類化合物中間體、其制備方法及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種四氫異喹啉類化合物中間體、其制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 四氫異喹啉類生物堿naphthyridinomycin(NDM)是一類具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和 良好的抗腫瘤活性的有機(jī)分子，廣泛分布于自然界中，比如在木蘭科、樟科、罌粟科等多類 植物。首例四氫異喹啉類生物堿是由加拿大科學(xué)家Klu印fel等在1974年從土壤來(lái)源的葡 萄牙鏈霉菌StreptomyceslusitanusAYB-1206中分離得到的。然隨著對(duì)植物本身化學(xué)成 分研宄的不斷深入，越來(lái)越多新的四氫異喹啉類天然產(chǎn)物被提取出來(lái)，由于該類天然產(chǎn)物 具有化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特、含量低以及生物活性顯著等特點(diǎn)，人們開(kāi)始將目光投向有關(guān)這類化合 物共有的核心結(jié)構(gòu)四氫異喹啉環(huán)的前體來(lái)源和前體的生物合成途徑，以及四氫異喹啉環(huán) 獨(dú)特的形成機(jī)制。因此，四氫異喹啉類化合物將是現(xiàn)代藥物的重要組成部分和新藥發(fā)現(xiàn)的 源泉。
[0003]目前，現(xiàn)有四氫異喹啉類化合物的合成以2-羥基-3-甲氧基苯甲醛為起始原料， 經(jīng)過(guò)氧化、烴化、甲酰化、還原胺化、甲基化、環(huán)合、脫羥基和氧化反應(yīng)制得中間體異喹啉亞 胺季銨鹽。隨后以2, 3-二甲氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)和溴代反應(yīng)制得另一中 間體3-溴-6, 7-二甲氧基苯肽。最后異喹啉亞季按鹽與3-溴-6, 7-二甲氧基苯肽經(jīng)還原 偶聯(lián)得到天然異喹啉生物堿noscapine，此方法總收率為0. 5%。然，這種制備四氫異喹啉類 化合物的方法，其反應(yīng)步驟繁多復(fù)雜，總產(chǎn)率低，且制備該四氫異喹啉類化合物的原料來(lái)源 受限制及價(jià)格昂貴。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 鑒于以上內(nèi)容，有必要提供一種四氫異喹啉類化合物及其制備方法和用途。該四 氫異喹啉類化合物的制備方法，其反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，且反應(yīng)原料簡(jiǎn)單易得。
[0005] -種四氫異喹啉類化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)通式I:
其中， 札選自氫，芐基或烷基；r2選自氫或烷基。
[0006] 優(yōu)選的，該結(jié)構(gòu)通式I中，札為氫，1?2為甲基。
[0007] -種如上所述的四氫異喹啉類化合物作為制備抗腫瘤活性的四氫異喹啉生物堿 的天然藥物的中間體的應(yīng)用。
[0008] -種四氫異喹啉類化合物的制備方法，包括如下步驟： (1)將原料化合物1經(jīng)親核取代反應(yīng)，得到化合物2，
其中， 札選自氫，芐基或烷基； R2選自氫或烷基。
[0009] (2)該化合物2經(jīng)加成反應(yīng)，得到化合物3，
其中， 札選自氫，芐基或烷基； R2選自氫或烷基。
[0010] (3)該化合物3經(jīng)羥基消除反應(yīng)，得到化合物4，
其中， 札選自氫，芐基或烷基； R2選自氫或烷基。
[0011] (4)該化合物4經(jīng)保護(hù)基脫除反應(yīng)，得到四氫異喹啉類化合物，該四氫異喹啉類化 合物具有如下結(jié)構(gòu)通式I:
其中， Ri選自氫，芐基或烷基； R2選自氫或烷基。
[0012] 該原料化合物1為鹵代芳香化合物，該鹵代芳香化合物選自3-芐氧基-4-甲氧 基-5-甲基溴苯、5-甲基-6-甲氧基間溴苯酚或3,4-二甲氧基-5-甲基溴苯中的至少一 者。
[0013] 該親核取代反應(yīng)所用的親核試劑選自正丁基鋰、甲基鋰、苯基鋰中的至少一者。
[0014] 所述加成反應(yīng)是將該化合物2與D-環(huán)狀醛反應(yīng)，得到化合物3。
[0015] 該D-環(huán)狀醛為環(huán)狀N-芐氧羰基-D-絲氨醛。
[0016] 該羥基消除反應(yīng)是將該化合物3與N，N' -硫羰基二咪唑，4-二甲氨基吡啶，三正 丁基錫氫，偶氮二異丁腈反應(yīng)，得到化合物4。
[0017] 該保護(hù)基脫除反應(yīng)包括如下步驟：該化合物4與三氟乙酸、三乙基硅烷，三乙胺， 二氯化鈀反應(yīng)，隨后通入氫氣繼續(xù)反應(yīng)，得到具有化學(xué)通式I的四氫異喹啉類化合物。
[0018] 上述四氫異喹啉類化合物的制備方法，還包括制備D-環(huán)狀醛，其包括如下步驟： (1) 將原料化合物5經(jīng)保護(hù)基添加反應(yīng)，得到化合物6 ;
(2) 將化合物6經(jīng)成環(huán)反應(yīng)，得到化合物7，
[0019]該保護(hù)基添加反應(yīng)包括如下步驟： 將該D-絲氨酸與甲醇，二氯亞砜反應(yīng)生成D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽； 該D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽與芐氧基碳酰氯在縛酸劑的催化下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物6， 該化合物6為N-芐氧羰基-D-絲氨酸甲酯。
[0020] 該縛酸劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉中的至少一者。
[0021] 該成環(huán)反應(yīng)包括如下步驟： 將該化合物6與甲苯，對(duì)甲苯磺酸，2, 2-二甲氧基丙烷進(jìn)行回流反應(yīng)，得到環(huán)狀N-芐氧 羰基-D-絲氨酸甲酯； 該環(huán)狀N-芐氧羰基-D-絲氨酸甲酯與硼氫化鈉反應(yīng)，得到環(huán)狀N-芐氧羰基-D-絲氨 醇； 將該環(huán)狀N-芐氧羰基-D-絲氨醇與草酰氯，二氯甲烷，二甲基亞砜，二異丙基乙胺反 應(yīng)，得到化合物7,該化合物7為環(huán)狀N-芐氧羰基-D-絲氨醛。
[0022] 本發(fā)明的四氫異喹啉類化合物，其與抗腫瘤活性的天然藥物的部分結(jié)構(gòu)相似，可 用于制備具有廣泛醫(yī)用的產(chǎn)物。因此，應(yīng)用該四氫異喹啉類化合物制備新藥物，其生物利用 度高。本發(fā)明的四氫異喹啉類化合物的制備方法，其制備方法簡(jiǎn)單，原料低廉，適用于大規(guī) 模生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0023] 圖1是本發(fā)明的四氫異喹啉類化合物的屯匪1?圖。
[0024] 圖2是本發(fā)明的四氫異喹啉類化合物的13CNMR圖。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 如用于本文的，術(shù)語(yǔ)"室溫"具有其本領(lǐng)域公知的一般含義，描述室內(nèi)溫度為 25°C±5°C攝氏度。
[0026] 本發(fā)明的四氫異喹啉類化合物，該四氫異喹啉類化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式I:
[0027] 在上述結(jié)構(gòu)通式中，&例如是氫，芐基或烷基；R2例如是氫或烷基。
[0028] 可以理解的，本文出現(xiàn)的&均為氫，芐基或烷基，R2均為氫或烷基。術(shù)語(yǔ)"烷基"具 有本領(lǐng)域公知的一般含義，并且其通常包括但不限于：甲基、乙基、丙基、叔丁基。
[0029] 優(yōu)選的，在該結(jié)構(gòu)通式中，&為氫，R2為甲基，該四氫異喹啉類化合物例如是 (S) -5- (2-氨基-3-羥基丙基）-2-甲氧基-3-甲基酚。
[0030] 可以理解的，該四氫異喹啉類化合物還可以是下列形式的化合物：（S)-5_(2-氨 基-3-羥基丙基）-3-甲基-鄰苯二酚、（S) -5- (2-氨基-3-羥基丙基）-1-芐氧基-3-甲 基酚、（S)-5-(2-氨基-3-羥基丙基）-1_芐氧基-3-甲基酚、（S)-5-(2-氨基-3-羥基 丙基）_1_甲氧基-2-甲氧基-3-甲基酚或（S)-5-(2-氨基-3-羥基丙基）-1，2-二甲氧 基_3_甲基苯。
[0031] 本發(fā)明的四氫異喹啉類化合物作為制備抗腫瘤活性的四氫異喹啉生物堿的天然 藥物的中間體的應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的該四氫異喹啉生物堿的天然藥物的制備 方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法。
[0032] 可以理解的，該抗腫瘤活性的四氫異喹啉生物堿的天然藥物例如是番紅菌素 (Safracin，SAC)、番紅霉素（Saframycins,SFMs)、奎諾卡星（Quinocarcin，QNC)、萘啶霉素 (Naphthyridinomycin,NDM)、Cyanocyclines或Aclindomycins。
[0033] 本發(fā)明的四氫異喹啉類化合物的制備方法，其包括如下步驟：以鹵代芳香化合物 為起始原料，經(jīng)過(guò)親核取代，加成、羥基消除和保護(hù)基脫除反應(yīng)，得到具有手性胺的的四氫 異喹啉類化合物，制備過(guò)程如下。
[0034] 該四氫異喹啉類化合物的制備方法，具體包括如下步驟。
[0035] A?制備D-環(huán)狀醛。
[0036] 該D-環(huán)狀醛的制備過(guò)程如下。
[0037] (a)制備N-芐氧羰基-D-絲氨酸甲酯（N-Cbz-D-絲氨酸甲酯）。
[0038] 將原料化合物5與甲醇（CH30H)，二氯亞砜（S0C12)反應(yīng)生成D-絲氨酸甲酯鹽酸 鹽。
[0039] 在本實(shí)施例中，該原料化合物5為D-絲氨酸，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0040] 進(jìn)一步地，該D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽與氯甲酸芐酯（CbzCl)在縛酸劑的催化下進(jìn)行 反應(yīng)，得到化合物6。
[0041] 在本實(shí)施例中，該化合物6為N-Cbz-D-絲氨酸甲醋，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0042] 該縛酸劑選自氫氧化鈉（NaOH)、碳酸鈉（NaC03)、碳酸鉀（K2C03)或碳酸氫鈉 (NaHC03)中的至少一者。
[0043] 優(yōu)選的，該縛酸劑為碳酸鉀。
[0044] 該D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽所用的溶劑例如是四氫呋喃（THF)。
[0045](b)制備環(huán)狀N-芐氧羰基-D-絲氨醛（N-Cbz-D-絲氨醛)。
[0046]將該化合物6與甲苯（toluene)，對(duì)甲苯磺酸（PSTA)，2, 2-二甲氧基丙烷 (2, 2-DMP)進(jìn)行回流反應(yīng)，得到環(huán)狀N-Cbz-D-絲氨酸甲酯。
[0047] 該回流反應(yīng)的溫度為115-120 °C。
[0048] 該環(huán)狀N-Cbz-D-絲氨酸甲酯所用的溶劑例如是甲醇、乙醇、正丁醇或異丙醇。
[0049] 優(yōu)選的，該環(huán)狀N-Cbz-D-絲氨酸甲酯所用的溶劑為甲醇。
[0050] 進(jìn)一步地，該環(huán)狀N-Cbz-D-絲氨酸甲酯與硼氫化鈉（NaBH4)反應(yīng)，得到環(huán)狀 N-Cbz-D-絲氛醇。
[0051] 該環(huán)狀N-Cbz-D-絲氨醇所用的溶劑例如是二氯甲烷（CH2C12)。
[0052] 進(jìn)一步地，將該環(huán)狀N-Cbz-D-絲氨醇與草酰氯（(C0C1) 2)，CH2C12，二甲基亞砜 (DMS0)，二異丙基乙胺（DIEA)進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物7。在本實(shí)施例中，該化合物7為環(huán)狀 N-Cbz-D-絲氨醛，其結(jié)構(gòu)式如下
[0053] B.制備化合物2,該化合物2具有如下結(jié)構(gòu)通式：
[0054] 以鹵代芳香化合物為起始原料，與親核試劑反應(yīng)，得到化合物2。
[0055] 該鹵代芳香化合物例如是3-芐氧基-4-甲氧基-5-甲基溴苯、5-甲基-6-甲氧基 間溴苯酚或3,4_二甲氧基-5-甲基溴苯。
[0056] 優(yōu)選的，該鹵代芳香化合物為3-芐氧基-4-甲氧基-5-甲基溴苯。
[0057] 該親核試劑選自正丁基鋰（n-BuLi)、甲基鋰、苯基鋰中的至少一者。
[0058] 優(yōu)選的，該親核試劑為正丁基鋰。
[0059] C.制備化合物3,該化合物3具有如下結(jié)構(gòu)通式：
[0060] 該化合物2與D-環(huán)狀醛發(fā)生加成反應(yīng)，得到化合物3。
[0061] 該化合物2與該與D-環(huán)狀醛所用的溶劑例如是四氫呋喃。
[0062]D.制備化合物4,該化合物4具有如下結(jié)構(gòu)通式：
[0063] 該化合物3進(jìn)行羥基消除反應(yīng)是將該化合物3與N，N' -硫羰基二咪唑CTCDI)， 4_二甲氨基吡啶（DMAP)，三正丁基錫氫（n-Bu3SnH)，偶氮二異丁腈（AIBN)進(jìn)行反應(yīng)，得到 化合物4。
[0064] 該化合物3和該偶氮二異丁腈所用的溶劑例如是甲苯溶液。
[0065]E.制備四氫異喹啉類化合物，該四氫異喹啉類化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式I:
[0066]該化合物4進(jìn)行保護(hù)基脫除反應(yīng)是將該化合物4先與三氟乙酸（CF3C00H)反應(yīng)， 將上步反應(yīng)所生成的化合物與三乙基硅烷（Et3SiH)，三乙胺（TEA)，二氯化鈀（PdCl2)進(jìn)行 反應(yīng)，隨后加入鈀炭（Pd/C)催化劑，鹽酸（HC1)并通入氫氣（H2)，從而制得具有結(jié)構(gòu)通式I 的四氫異喹啉類化合物。
[0067] 該