N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1h-四氮唑-1-基)酰胺及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學制藥領域，涉及一種N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮 唑-1-基）酰胺，及其制備方法。 技術背景
[0002] 藥物的雜質(zhì)研宄是藥物質(zhì)量研宄、質(zhì)量控制和安全性評價中的重要內(nèi)容，而雜質(zhì) 對照品則是藥物雜質(zhì)研宄中的最直接和最重要的研宄對象，如何獲得雜質(zhì)對照品已成為大 多數(shù)藥物質(zhì)量研宄、質(zhì)量控制和藥物安全性評價的瓶頸。
[0003] 我們在對頭孢唑啉鈉及五水頭孢唑啉鈉原料藥及注射劑的雜質(zhì)譜研宄中發(fā)現(xiàn)：頭 孢唑啉雜質(zhì)B即N-(2, 2-二羥乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺，可通過堿水解頭孢唑啉 觀察到（HPLC法），但無法通過制備液相、萃取或沉淀分離等常規(guī)手段得到，可能是由于該 雜質(zhì)易于形成縮醛結構而不穩(wěn)定。為了方便頭孢唑啉鈉的質(zhì)量研宄與質(zhì)量控制，需要得到 一種穩(wěn)定的、且可保存的N-(2, 2-二羥乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的衍生物。
[0004]
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種純度高，常規(guī)貯存穩(wěn)定性好的N-(2, 2-二甲氧基乙 基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺及其的制備方法，并提供其轉化為N-(2,2-二羥乙 基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的方法。
[0006] 本發(fā)明N_(2, 2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺的結構如下：
[0007]
[0008] 本發(fā)明N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺的制備方法，包括兩 個步驟：
[0009]
[0010] (1)四氮唑乙酸與堿反應溶解于二氯甲烷中，與特戊酰氯反應，生成四氮唑乙酸和 特戊酸的混合酸酐，即中間體A。
[0011] (2)中間體A與氨基乙醛縮二甲醇反應，生成N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四 氮唑-i-基）酰胺，即化合物I。
[0012] 以上所述的步驟（1)中，四氮唑乙酸與堿反應，溶解于二氯甲烷中后，滴加特戊酰 氯反應生成中間體A，所述反應溫度控制在-15°c以下；所述四氮唑乙酸與堿、特戊酰氯的 摩爾比為1:1~1.2:1~1.2,所述二氯甲烷的量為四氮唑乙酸的8~12倍，所述堿為三 乙胺、二乙胺或三乙胺醇。
[0013] 以上所述步驟2中，中間體A與氨基乙醛縮二甲醇反應，所述反應控制溫度-15°C 以下，所述氨基乙醛縮二甲醇的摩爾量為四氮唑乙酸的〇. 8~I. 0倍，所述反應體系控制 pH7. 0~8. 0,所述反應時間為2~4h。
[0014] 以上所述步驟2中，反應生成化合物I后，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和四氫呋 喃萃取，再減壓濃縮干燥即得化合物I固體。
[0015] 以上所述化合物I可用于制備N-(2, 2-二羥乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺， 用于頭孢唑啉鈉或者五水頭孢唑啉鈉的原料藥及制劑的質(zhì)量研宄與質(zhì)量控制。
[0016] 以上所述的N-(2, 2-二羥乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的制備方法為：化合 物I溶解于1~2mol酸性溶液中，放置于溫度30°C~60°C 10~60min即可。所述化合物 I的濃度為7. 5~25 μ g/ml，所述的酸性溶液為鹽酸、硫酸、硝酸。
[0017] 本發(fā)明的優(yōu)勢在于：N-(2, 2-二甲氧基乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的制 備采用一鍋法，實現(xiàn)兩步反應，操作簡單，且反應條件溫和；產(chǎn)物純度高，可達95 %以上； 質(zhì)量穩(wěn)定，可長期保存。該產(chǎn)物經(jīng)酸性水解極易轉化為N-(2, 2-二羥乙基）-2-(1Η-四氮 唑-1-基）酰胺。
[0018] 本發(fā)明制備的N-(2,2_二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺的主要用途 是：用于制備N-(2,2-二羥乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺，作為雜質(zhì)對照品，用于頭孢 唑啉鈉或者五水頭孢唑啉鈉原料藥及制劑的質(zhì)量研宄與質(zhì)量控制。
【附圖說明】
[0019] 圖1是N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺UV圖；
[0020] 圖2是N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺IR圖；
[0021] 圖3是N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺1HNMR圖；
[0022] 圖4是N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺13CNMR圖；
[0023] 圖5是N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺MS圖。 具體實施例
[0024] 本發(fā)明制備的固體，經(jīng)紫外（UV)、紅外（IR)、核磁（NMR)、質(zhì)譜（MS)檢測，確證其結 構為本發(fā)明N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺，即化合物I，其UV、IR、 NMR、MS的檢測譜圖見附圖1-附圖5。
[0025] 實施例1化合物I的制備
[0026] 往160ml二氯甲烷中加入四氮唑乙酸20g，邊攪拌邊降溫至-15°C以下，滴加三乙 胺24ml，攪拌至溶清。滴加特戊酰氯19ml后，邊滴加氨基乙醛縮二甲醇13. 4ml，邊滴加三 乙胺保持pH7. 0~8. 0,攪拌反應2h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，取水相，加入四氫呋 喃萃取，取四氫呋喃相，40°C減壓濃縮、真空干燥即得化合物I固體。
[0027] 經(jīng)HPLC檢驗，化合物I純度為97 %。
[0028] 經(jīng)MS檢測，化合物I的數(shù)據(jù)分析見表1。
[0029] 表1化合物I的MS檢測數(shù)據(jù)分析表
[0030]
[0031] 經(jīng)NMR檢測，化合物I的1H、13C歸屬分析見表2。
[0032] 表2化合物I的NMR檢測數(shù)據(jù)分析表
[0033]
[0034] 實施例2化合物I的制備
[0035] 往200ml二氯甲烷中加入四氮唑乙酸20g，邊攪拌邊降溫至-15°C以下，滴加三乙 胺22ml，攪拌至溶清。滴加特戊酰氯21ml后，邊滴加氨基乙醛縮二甲醇17ml，邊滴加三乙 胺保持pH7. 0~8. 0,攪拌反應3h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，取水相，加入四氫呋喃 萃取，取四氫呋喃相，40°C減壓濃縮、真空干燥即得化合物I固體。
[0036] 經(jīng)HPLC檢驗，化合物I純度為98 %。
[0037] 實施例3化合物I的制備
[0038] 往240ml二氯甲烷中加入四氮唑乙酸20g，邊攪拌邊降溫至-15°C以下，滴加三乙 胺26ml，攪拌至溶清。滴加特戊酰氯23ml后，邊滴加氨基乙醛縮二甲醇15. 3ml，邊滴加三 乙胺保持pH7. 0~8. 0,攪拌反應4h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，取水相，加入四氫呋 喃萃取，取四氫呋喃相，40°C減壓濃縮、真空干燥即得化合物I固體。
[0039] 經(jīng)HPLC檢驗，化合物I純度為96 %。
[0040] 實施例4化合物I的制備
[0041] 往220ml二氯甲烷中加入四氮唑乙酸20g，邊攪拌邊降溫至-15°C以下，滴加二乙 胺16. 5ml,攪拌至溶清。滴加特戊酰氯20ml后，邊滴加氨基乙醛縮二甲醇16ml，邊滴加二 乙胺保持pH7. 0~8. 0,攪拌反應2. 5h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，取水相，加入四氫 呋喃萃取，取四氫呋喃相，40°C減壓濃縮、真空干燥即得化合物I固體。
[0042] 經(jīng)HPLC檢驗，化合物I純度為97 %。
[0043] 實施例5 N-(2, 2-二羥乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的制備
[0044] 稱取化合物 I 50yg，加入 lmol/L HCl 2.51111，于30°〇放置6〇1^11，制得^(2,2-二 羥乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺，經(jīng)HPLC檢測，純度為98 %。
[0045] 實施例6 N-(2, 2-二羥乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的制備
[0046] 稱取化合物 I 75 μ g，加入 2mol/L HCl 5ml，于 50°C放置 15min，制得 N-(2, 2-二 羥乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺，經(jīng)HPLC檢測，純度為96 %。
[0047] 實施例7 N-(2, 2-二羥乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的制備
[0048] 稱取化合物 I 80yg，加入 lmol/L HN035ml，于 60°C放置 lOmin，制得 N-(2, 2-二 羥乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺，經(jīng)HPLC檢測，純度為97 %。
[0049] 實施例8 N-(2, 2-二羥乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的制備
[0050] 稱取化合物 I 50 μ g，加入 lmol/L H2S042ml，于 40°C放置 30min，制得 N-(2, 2-二 羥乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺，經(jīng)HPLC檢測，純度為96 %。
【主權項】
1. N-(2, 2-二甲氧基乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺，其特征在于所述N-(2, 2-二 甲氧基乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺，簡稱為化合物I的結構如下：2. 根據(jù)權利要求1，所述N-(2, 2-二甲氧基乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的制備 方法，包括以下步驟：(1) 四氮唑乙酸與堿反應溶解于二氯甲烷中，與特戊酰氯反應，生成四氮唑乙酸和特戊 酸的混合酸酐，即中間體A ; (2) 中間體A與氨基乙醛縮二甲醇反應，生成N-(2, 2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮 唑-1-基）酰胺，即化合物I。3. 根據(jù)權利要求2,其特征在于所述步驟（1)中，四氮唑乙酸與堿反應，溶解于二氯甲 烷中后，滴加特戊酰氯在-15°C以下反應生成中間體A，所述四氮唑乙酸與堿、特戊酰氯的 摩爾比為1:1~1. 2:1~1. 2。4. 根據(jù)權利要求2,其特征在于所述步驟（1)中，二氯甲烷的量為四氮唑乙酸的8~12 倍。5. 根據(jù)權利要求2,其特征在于所述步驟（1)中，所述堿為三乙胺、二乙胺、三乙胺醇。6. 根據(jù)權利要求2,其特征在于所述步驟（2)中，中間體A與氨基乙醛縮二甲醇在反應 控制溫度-15°C以下反應，其所述氨基乙醛縮二甲醇的摩爾量是步驟（1)中的四氮唑乙酸 的0. 8~1.0 倍。7. 根據(jù)權利要求2,其特征在于所述步驟（2)中，其反應體系控制pH7. 0~8. 0。8. 根據(jù)權利要求2,其特征在于所述步驟（2)中，所述反應時間為2~4h。9. 根據(jù)權利要求2,其特征在于所述步驟⑵中，反應生成化合物I后，分別用飽和碳 酸氫鈉水溶液和四氫呋喃萃取，再減壓濃縮干燥即得化合物I固體。10.根據(jù)權利要求1的應用，其特征在于所述N-(2, 2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮 唑-1-基）酰胺，可用于制備N-(2, 2-二羥乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺，用于頭孢 唑啉鈉或者五水頭孢唑啉鈉的原料藥及制劑的質(zhì)量研宄與質(zhì)量控制。
【專利摘要】本發(fā)明涉及N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺及其制備方法和用途，屬于化學制藥企業(yè)對雜質(zhì)及藥物質(zhì)量研究和質(zhì)量控制方面的內(nèi)容，它公開了本發(fā)明的化合物Ⅰ的結構式，以及制備方法為四氮唑乙酸與堿反應溶解于二氯甲烷中，與特戊酰氯反應，得到中間體A；中間體A再與氨基乙醛縮二甲醇反應，生成本發(fā)明化合物。主要用于制備N-(2,2-二羥乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺，作為雜質(zhì)對照品，用于頭孢唑啉鈉或者五水頭孢唑啉鈉原料藥及制劑的質(zhì)量研究與質(zhì)量控制。
【IPC分類】C07D257/04
【公開號】CN104892536
【申請?zhí)枴緾N201510342854
【發(fā)明人】譚勝連, 司徒小燕, 文青, 郭澤彬, 張旭途, 溫世雄
【申請人】廣州白云山天心制藥股份有限公司
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2015年6月18日