含氮雜環(huán)化合物及其用途的制作方法

本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)化合物及其用途。更具體而言，本發(fā)明一種涉及用于預(yù)防或治療神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙的預(yù)防或治療的化合物、組合物或方法。

背景技術(shù)：

1、突觸可塑性和關(guān)鍵期

2、神經(jīng)網(wǎng)是由神經(jīng)元組成的網(wǎng)絡(luò)。突觸是神經(jīng)元相互交換信息的神經(jīng)網(wǎng)中的節(jié)點。在神經(jīng)網(wǎng)中，突觸是“可塑的”，因為隨著突觸輸入根據(jù)進行中的神經(jīng)活動而增加、移除或精細(xì)化，突觸的數(shù)量和強度在整個生命過程中不斷變化。突觸可塑性是指突觸遞送強度和/或效率的變化引起的突觸的這種神經(jīng)活動依賴性修飾。

3、學(xué)習(xí)、認(rèn)知、綜合、判斷、藝術(shù)、創(chuàng)造力等高階功能取決于大腦皮質(zhì)中形成神經(jīng)網(wǎng)(稱為皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng))的能力。皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)的突觸可塑性在出生后早期達到峰值，被稱為關(guān)鍵期。在關(guān)鍵期之后，皮質(zhì)的突觸可塑性隨著年齡的增長而逐漸降低，最終成為經(jīng)歷不再引起大腦皮質(zhì)的主動變化的狀態(tài)。然而，有趣的是，最近的研究表明，在特定條件下，即使在關(guān)鍵期結(jié)束之后，突觸可塑性也可以恢復(fù)到高水平：在動物模型中，外周神經(jīng)損傷在將外周感覺信號遞送至大腦皮質(zhì)的體感丘腦皮質(zhì)回路中重新激活了突觸可塑性(文獻[yu等人，2012，neuron.74：731-42]；文獻[petrus等人，2014，neuron.81：664-73]；文獻[gao等人，jneurosci.34：10770-9])。

4、突觸可塑性降低也與成人腦功能退化有關(guān)。尤其，丘腦皮質(zhì)電路的突觸可塑性隨著年齡的增長而明顯受限。如上所述，可以重啟關(guān)鍵期的情況下，通過治療手段重新激活或增強皮質(zhì)突觸可塑性，則可以用于治療由突觸可塑性降低引起的疾病中。

5、組蛋白去乙?；敢种苿?/p>

6、細(xì)胞的大部分dna都以更致密、更壓縮的形式存在，其被稱為染色質(zhì)。壓縮是通過將dna纏繞在稱為組蛋白的一組蛋白質(zhì)上而發(fā)生。染色質(zhì)壓縮的程度取決于組蛋白的乙?；健Ｍǔ?，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(hat)進行允許接近dna的乙酰化，組蛋白去乙酰化酶(hdac)進行阻斷接近dna的去乙?；Ｓ捎谵D(zhuǎn)錄僅在允許接近時發(fā)生，因此染色質(zhì)壓縮作用為基因表達的調(diào)節(jié)機制(文獻[verdin?and?ott，2015，nat?rev?mol?cell?biol?16：258-264])。

7、迄今為止，已鑒定出11種哺乳動物hdac。根據(jù)與酵母hdac的同源性程度，將這些hdac大致分為四類。i類hdac包括hdac1、2、3、8；ii類hdac根據(jù)結(jié)構(gòu)相似性分為iia類(hdac4、5、7、9)和iib類(hdac6、10)。iii類hdac包括sirt1-7，iv類hdac包括hdac11。

8、i類hdac主要局限于細(xì)胞核，而ii類hdac通過特定絲氨酸殘基的磷酸化在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間穿梭。hdac的n端結(jié)構(gòu)域與幾種組織特異性轉(zhuǎn)錄因子相互作用，作為轉(zhuǎn)錄抑制因子發(fā)揮作用。hdac的c端結(jié)構(gòu)域具有去乙酰酶活性。然而，iia類hdac不具有去乙酰酶活性，這是因為這類hdac攜帶c端催化結(jié)構(gòu)域的酪氨酸(tyr)殘基被組氨酸(his)取代的功能喪失突變。

9、hdac4

10、hdac4在全身表達。hdac4尤其在大腦、心臟以及骨骼肌中有高度表達(文獻[grozinger等人，1999，proc.natl.acad.sci.usa?96，4868-4873]；文獻[darcy等人，2010，j.comp.neurol.518，722-740])。在大腦中，hdac4水平在出生不久達到峰值(文獻[sando等人，2012，cell?151，821-834])。hdac4在皮質(zhì)激素釋放激素(crh)神經(jīng)元(100±0％)、催產(chǎn)素神經(jīng)元(98±2％)、加壓素神經(jīng)元(100±0％)、食欲素神經(jīng)元(100±0％)、agrp神經(jīng)元(100±0％)、pomc神經(jīng)元(92±4％)、組胺神經(jīng)元(85±7％)、多巴胺神經(jīng)元(100±0％)、血清素神經(jīng)元(93±2％)以及去甲腎上腺素神經(jīng)(100±0％)中均被檢測到(文獻[takase等人，2013，plos?one?8：e58473])。

11、細(xì)胞質(zhì)hdac4響應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的低鉀或興奮毒性谷氨酸條件，迅速易位到細(xì)胞核。細(xì)胞核中hdac4的異位過表達促進神經(jīng)細(xì)胞死亡，抑制mef2、creb等存活因子的轉(zhuǎn)錄活性(文獻[bolger?and?yao，2005，j?neurosci.2005；25：9544-9553])。包括hdac4的神經(jīng)元大小均勻，廣泛分布于包括室旁核(paraventricular?nucleus，pvn)、下丘腦外側(cè)核區(qū)(lateral?hypothalamus，lha)、下丘腦弓狀核(hypothalamic?arcuate?nucleus，arc)、結(jié)節(jié)性乳腺核(tuberous?mammary?nuc?leus，tmn)、中縫背核(dorsal?raphe，dr)和藍斑(locus?coeruleus，lc)的神經(jīng)氈(neuropil)。尤其，hdac4與psd95共定位(文獻[mielcarek等人，2013，plos?biol.11：e1001717]；文獻[takase等人，2013，plos?one?8：e58473])，這啟示著hdac4在突觸可塑性中的作用(文獻[sando等人，2012，cell?151，821-834]；文獻[mielcarek等人，plos?biol.11：e1001717])。

12、在動物實驗?zāi)Ｐ椭?，大鼠海馬體中hdac4的組織特異性缺失消除了持續(xù)長時間應(yīng)激誘導(dǎo)行為變化(文獻[sailaja等人，2012，proc.natl.acad.sci.usa?109，e3687-e3695])。hdac4過表達通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體α(pparα)的活性，增加對h2o2損傷的敏感性，由此加速小腦顆粒神經(jīng)元的死亡(文獻[bolger?and?yao，2005，j.neurosci.25，9544-9553]；文獻[li等人，2012，nat.med.18，783-790]；文獻[sando等人，2012；cell?151，821-834]；文獻[yang等人，2011，febs?lett.585，761-766])。大鼠海馬體中hdac4過表達誘發(fā)抑郁樣行為(文獻[sarkar等人，2014，neuropsychopharmacology?39，2221-2232])。

13、在果蠅模型中，作為記憶形成重要結(jié)構(gòu)的成年蘑菇體神經(jīng)元中hdac4的過表達對長期求偶記憶造成損傷，但對短期記憶沒有影響(文獻[fitzsimons等人，2013，plos?one8：e83903])。調(diào)查與hdac4的細(xì)胞內(nèi)分布的關(guān)系的后續(xù)研究結(jié)果表明蘑菇體的形態(tài)發(fā)生、眼睛發(fā)育以及長期記憶缺失與核hdac4豐度(abundance)有關(guān)(文獻[main等人，2021，front.mol.neurosci.14：616642])。

14、人類hdac4水平升高在死后hd前顳葉變性(ftld)大腦中被發(fā)現(xiàn)(文獻[yeh等人，2013，brain?res.1504，16-24]；文獻[whitehouse等人，2014，neuropathol.appl.neurobiol.41，245-257])。hdac4被確認(rèn)為帕金森病大腦中路易體的組成部分以及神經(jīng)元核內(nèi)包涵體疾病中核內(nèi)包涵體的組成部分(文獻[takahashi-fujigasaki?andfujigasaki，2006，neuropathol.appl.neurobiol.32，562-566)。觀察到hdac4在自閉癥患者的特定皮質(zhì)區(qū)明顯過表達(文獻[nardone等人，2014，transl.psychiatry?4：e433])。

15、hdac抑制劑和突觸可塑性

16、組蛋白修飾作為恢復(fù)成年期皮質(zhì)可塑性的潛在方法被提出。已知丙戊酸為組蛋白去乙?；?hdac)抑制劑。在一項參與者服用丙戊酸膠囊的臨床研究中，關(guān)鍵期重啟，即使是成年人也可以實現(xiàn)只有在關(guān)鍵期才有可能實現(xiàn)的絕對音感學(xué)習(xí)(文獻[gervain等人，2013，front?syst?neurosci.7：102])。當(dāng)成年大鼠暴露于與正?；\養(yǎng)條件相比豐富的環(huán)境(enriching?environment)時，視覺皮質(zhì)的總h3乙?；偭颗c對照組相比有所增加，并且僅在關(guān)鍵期出現(xiàn)的眼部優(yōu)勢可塑性在關(guān)鍵期后被觀察到(文獻[baroncelli?l等人，2016，jneurosci.36：3430-40])。

17、通過hdac抑制劑辛二酰苯胺異羥肟酸(suberoylanilide?hydroxamic?acid，saha)處理后，視覺皮質(zhì)中的h3乙酰化水平增加至幼鼠中普遍觀察到的水平，尤其是對視覺皮質(zhì)中的發(fā)育性突觸可塑性和長期記憶很重要的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(bndf)的p3啟動子的h3乙酰化也增加(文獻[baroncelli?l等人,2016，j?neur?osci.36：3430-40])。神經(jīng)球(neurosphere)中也觀察到bdnf表達的增加(文獻[bagheri等人，2019，int.j.mol.sci.20：1109])。

18、據(jù)報道saha或其他hdac抑制劑具有改善亨廷頓氏病(hd)小鼠模型癥狀的效果(文獻[ferrante等人，2003]；文獻[hockly等人，2003，j?biol.chem.278，16059-16072]；文獻[gardian等人，2005，j.biol.chem.280，556-563])。hdac4與亨廷頓氏病中表達的聚谷氨酰胺的長度具有相關(guān)關(guān)系。它與細(xì)胞質(zhì)包涵體、與亨廷頓氏病中出現(xiàn)的骨骼肌萎縮、心力衰竭等多種外周器官病變共定位(文獻[zielonka等人，2014，front.physiol.5：380]；文獻[mielcarek等人，2014，plos?genet.10：e1004550]；文獻[mielcarek等人，2014，plos?one9：e108961]；文獻[zielonka等人，2014，exp.clin.cardiol.20，2547-2554])。若亨廷頓氏病小鼠模型r6/2中降低hdac4水平，則延遲大腦各個區(qū)域的細(xì)胞質(zhì)聚集體的形成，改善運動協(xié)調(diào)性和神經(jīng)系統(tǒng)表型，具有延長壽命的效果(文獻[mielcarek等人，2013，plos?biol.11：e1001717])。

19、有趣的是，r6/2小鼠中進行saha處理后bdnf皮質(zhì)轉(zhuǎn)錄水平恢復(fù)(文獻[mielcarek等人，2011，plos?one?6：e27746])。由于hdac4和hdac5能夠抑制特定bdnf轉(zhuǎn)錄，這種效果表明通過saha處理逆轉(zhuǎn)，因此hdac抑制劑的記憶增強和神經(jīng)保護效果可能與bdnf表達增加有關(guān)(文獻[koppel?and?timmusk，2013，neuropharmacology?75，106-11])。

20、hdac4能夠在腦生理學(xué)中發(fā)揮核心作用，可以成為治療多種神經(jīng)退行性障礙的有用靶點。然而，目前可用的hdac抑制劑廣泛抑制hdac，因此不適合抑制特定的hdac。盡管saha可以增強突觸可塑性，但引起嚴(yán)重的副作用，包括疲勞、惡心、腹瀉或血小板減少癥，因此saha不適合用于人類(文獻[meghan?e.等人，2011，bone.48：1117-1126])。

21、因此，開發(fā)用于靶向治療的選擇性hdac抑制劑將會有用。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、所要解決的技術(shù)課題

2、本發(fā)明的目的在于解決上述的所有問題。

3、本發(fā)明的一目的在于，提供一種用于增強突觸可塑性的含氮雜環(huán)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

4、本發(fā)明的另一目的在于，提供一種用于治療或預(yù)防神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙的藥物組合物，其作為有效成分包含用于增強突觸可塑性的含氮雜環(huán)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

5、本發(fā)明的又一目的在于，提供一種用于治療或預(yù)防神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙的方法，包括向受試者施用用于增強突觸可塑性的含氮雜環(huán)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

6、本發(fā)明的又一目的在于，提供一種用于聯(lián)合施用的藥物組合物和利用其的聯(lián)合施用方法，其包含用于增強突觸可塑性的含氮雜環(huán)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽以及第二治療劑。

7、本發(fā)明的目的并不限于以上所提及的目的，本發(fā)明的目的將通過以下的說明變得更加清晰，并且可以采用權(quán)利要求中記載的手段及其組合來實現(xiàn)。

8、解決技術(shù)課題的技術(shù)方案

9、用于實現(xiàn)所述目的的本發(fā)明的代表性構(gòu)成如下：

10、根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供一種式(1)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

11、

12、r1為c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所述基團中一個以上的氫原子未被取代或者各自獨立地被鹵素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、硝基、被一個以上的c1-6烷基取代或未被取代的氨基、或羥基取代，

13、a為c＝o或鍵，

14、q為-(cr4r5)m-或鍵，此時，r4和r5為各自獨立地為氫或c1-6烷基，m為1至6的整數(shù)，

15、r2為氫、c1-6烷基或芳基，

16、r3為氫、羧基、n-羥基羧酰胺或者羧酰胺，所述基團中一個以上的氫未被取代或者被c1-6烷基取代，

17、n為0或1。

18、一實施例中，r1為c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基或噻吩基，所述基團中一個以上的氫原子可以未被取代或者各自獨立地被鹵素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、硝基、被一個以上的c1-6烷基取代或未被取代的氨基或羥基取代。

19、一實施例中，r1可以為甲基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3,4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、對甲苯基、間甲苯基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、4-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、4-(二甲氨基)苯基或4-羥基-苯基。

20、一實施例中，r2可以為h或c1-6烷基。

21、一實施例中，r3可以為h、羧基、甲基羧基、乙基羧基、n-羥基羧酰胺、羧酰胺或者羧酸鈉。

22、根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種式(2-a)或(2-b)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

23、

24、式中，

25、r4為c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基或噻吩基，所述基團中一個以上的氫原子未被取代或者各自獨立地被鹵素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、硝基、被一個以上的c1-6烷基取代或未被取代的氨基或羥基取代，

26、r5和r6各自獨立地為氫或c1-6烷基。

27、根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供一種式(4)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

28、

29、式中，

30、r2為氫、c1-6烷基或芳基，

31、r3為氫、羧基、n-羥基羧酰胺或者羧酰胺，所述基團中一個以上的氫未被取代或者被c1-6烷基取代，

32、n為0或1。

33、根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供一種式(5)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

34、

35、式中，

36、r2為氫、c1-6烷基或芳基，

37、r4為苯基或被一個以上的鹵素取代的苯基，

38、n為0或1。

39、一實施例中，所述化合物可以為選自表2至表4所示化合物的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

40、一實施例中，所述化合物可以為bnh12001或其對映體。

41、一實施例中，所述立體異構(gòu)體可以為光學(xué)異構(gòu)體。

42、一實施例中，所述化合物可以為hdac的抑制劑。另一實施例中，所述hdac可以為hdac4。

43、一實施例中，所述化合物可以增強突觸可塑性。

44、根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供一種藥物組合物，其作為有效成分包含所述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

45、一實施例中，所述組合物可以用于預(yù)防或治療神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙。

46、另一實施例中，所述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以約0.1至約3μm的濃度遞送至大腦。

47、另一實施例中，所述障礙可以為阿爾茨海默病。

48、另一實施例中，所述障礙可以為ptsd。

49、一實施例中，所述組合物還可包含第二治療劑。

50、另一實施例中，第二治療劑可以為阿杜那單抗。

51、根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供一種用于預(yù)防或治療神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙的方法，其包括向需要預(yù)防或治療神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙的個體施用所述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

52、根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供一種所述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥或醫(yī)藥制備用途。

53、根據(jù)一實施例，所述用途為用于重新激活或增強大腦突觸可塑性。

54、根據(jù)另一實施例，所述用途為用于預(yù)防或治療神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙。

55、發(fā)明效果

56、本發(fā)明的化合物通過無副作用地有效增強或重新激活突觸可塑性，能夠?qū)Χ喾N神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙發(fā)揮治療效果。