一種3?烷基中氮茚衍生物的制備方法與流程

本發(fā)明涉及有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)，特別涉及中氮茚衍生物的制備方法，具體涉及一種3-烷基中氮茚衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：

中氮茚衍生物廣泛應(yīng)用于生物、農(nóng)藥、醫(yī)藥和發(fā)光材料領(lǐng)域，是生產(chǎn)藥物、染料和有機(jī)發(fā)光材料的必需品。例如：它是色素、除草劑、潛性磷脂酶抑制劑、抗利什曼蟲(chóng)和抗病毒藥物中的有效組分；另外，它還展示有抗分支桿菌的活性；它是合成具有重要生理活性生物堿的關(guān)鍵中間體。近些年來(lái)又研究證實(shí)，中氮茚衍生物的生物活性，為人類在抗腫瘤、抗菌、抗病毒、殺螨蟲(chóng)、抗炎、抗心律失常、抗高血壓等方面也發(fā)揮有積極作用。其中，3-烷基中氮茚衍生物是中氮茚衍生物中的一種重要合成物，具有多種特殊性能，且被用于多個(gè)領(lǐng)域。然而，現(xiàn)有技術(shù)中3-烷基中氮茚衍生物合成存在一定的難度，不僅反應(yīng)過(guò)程長(zhǎng)、步驟多，還需要使用昂貴的金屬和配體，多數(shù)情況下還需要滿足無(wú)水無(wú)氧環(huán)境的苛刻反應(yīng)條件，同時(shí)原料價(jià)格高且多數(shù)無(wú)法從市場(chǎng)上直接購(gòu)買(mǎi)，因而導(dǎo)致了其高昂的制備成本。因此，利用市場(chǎng)上可直接購(gòu)買(mǎi)的廉價(jià)、大宗化工產(chǎn)品為原料，以有機(jī)試劑作為氧化劑，直接合成3-烷基中氮茚的方法具有廣泛的市場(chǎng)需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提出了一種3-烷基中氮茚衍生物的簡(jiǎn)易制備方法。目的在于通過(guò)研制全新的3-烷基中氮茚衍生物的制備原料，及相應(yīng)的工藝方法，實(shí)現(xiàn)在寬松的反應(yīng)條件下，以較低的生產(chǎn)成本，簡(jiǎn)單易行并環(huán)保地合成3-烷基中氮茚衍生物。

本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種3-烷基中氮茚衍生物的制備方法，將由吡啶衍生物和伯鹵代烷烴直接制取的n-烷基吡啶鎓鹽，在堿和2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物（tempo）存在條件下，與缺電子烯烴反應(yīng)，制備得3-烷基中氮茚衍生物，其特征在于：所述制備方法依據(jù)

化學(xué)反應(yīng)式，由以下工藝步驟制得：

1）將所需原材料組分：吡啶、伯鹵代烷烴、缺電子烯烴、堿及tempo按1:1:0.2～5.0:1.0～2.0:0.80～5.0的比例原則配置；

2）將取代的吡啶（1）及取代的伯鹵代烷烴（2），按摩爾比1：1同置入反應(yīng)器皿中，加入少量溶劑1或不加溶劑，于60～120度的溫度條件加熱攪拌，加熱攪拌時(shí)間0.5～4.0小時(shí)后，反應(yīng)器皿內(nèi)即是合成的n-烷基吡啶鎓鹽（3）；

3）然后將缺電子烯烴、堿以及tempo加入反應(yīng)器皿中，再加入溶劑2，在100～160⁰c下加熱攪拌至反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)后的混合物倒入水中，經(jīng)過(guò)濾、萃取、洗滌、干燥后重結(jié)晶或柱層析分離，得到的固體物或油狀物即為目標(biāo)產(chǎn)物3-烷基中氮茚衍生物（5）。

本發(fā)明進(jìn)一步解決的技術(shù)改進(jìn)方案是：

所述制備步驟進(jìn)一步設(shè)置為：

1）取代的吡啶（1）為0.60毫摩爾、取代的伯鹵代烷烴（2）為0.60毫摩爾，同置入反應(yīng)器皿中，加入0.20毫升溶劑1或不加溶劑，于60～120度的溫度條件加熱攪拌，加熱攪拌0.5～4.0小時(shí)，反應(yīng)器皿內(nèi)即是合成的n-烷基吡啶鎓鹽（3）；

2）將0.80毫摩爾的堿、0.20毫摩爾的缺電子烯烴和0.80毫摩爾的tempo依次加入反應(yīng)器皿中，再加入0.80～3.0毫升溶劑2，在100～160⁰c下加熱攪拌至反應(yīng)結(jié)束；

3）將步驟2反應(yīng)后的混合物倒入水中，過(guò)濾，萃取，洗滌，干燥后重結(jié)晶或柱層析分離，得到的固體物即為目標(biāo)產(chǎn)物3-烷基中氮茚衍生物（5）。

本發(fā)明進(jìn)一步解決的技術(shù)改進(jìn)方案是：

所述取代的吡啶（1）組分的選擇：或?yàn)猷驗(yàn)楫愢騬1=氫，或2-甲基，或3-甲基，或4-甲基，或4-碳酰甲酯基，或4-苯基，或3-苯基，或2-苯基，或4-苯甲?；?，或?yàn)?，5-二甲基，或?yàn)?，5-二苯基。

本發(fā)明進(jìn)一步解決的技術(shù)改進(jìn)方案是：

所述取代的伯鹵代烴（2）組分的選擇：或?yàn)殇逡彝椋驗(yàn)殇灞?，或?yàn)殇宥⊥?，或?yàn)殇逦焱?，或?yàn)殇寮和椋驗(yàn)?-甲氧基-1-溴丙烷，或?yàn)?-苯氧基-1-溴丙烷，或?yàn)?-氯-2，2-二苯基丁腈，或?yàn)?-溴-3-苯基丙烷，或?yàn)?-氯-2-苯基乙烷，或?yàn)?-溴己酸甲酯，或?yàn)?-溴丁酸乙酯，或?yàn)槁燃谆h(huán)丙烷，或?yàn)?-乙基-1-溴己烷，或?yàn)?-溴甲基-1,3-二氧戊環(huán)，或?yàn)?-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(huán)，或?yàn)?-(3-溴丙氧基)四氫-2h-吡喃。

本發(fā)明進(jìn)一步解決的技術(shù)改進(jìn)方案是：

所述堿的選擇：或叔丁醇鋰，或磷酸鉀，或碳酸銫，或氫氧化鉀，或氫化鈉，或氫氧化鋰，或氫氧化銫。

本發(fā)明進(jìn)一步解決的技術(shù)改進(jìn)方案是：

所述溶劑1的選擇：或n,n-二甲基甲酰胺，或乙二醇二甲醚，或1,4-二氧六環(huán)，或乙腈。

本發(fā)明進(jìn)一步解決的技術(shù)改進(jìn)方案是：

所述溶劑2的選擇：或n,n-二甲基甲酰胺，或n,n-二甲基乙酰胺，n-甲基吡咯烷酮，或二甲亞砜，或六甲基磷酰三胺。

本發(fā)明進(jìn)一步解決的技術(shù)改進(jìn)方案是：

所述所述制備步驟進(jìn)更一步設(shè)置為：

1）取代的吡啶（1）為0.60毫摩爾、取代的伯鹵代烷烴（2）為0.60毫摩爾，同置入反應(yīng)器皿中，加入0.20毫升n,n-二甲基甲酰胺，于100度的溫度條件加熱攪拌，加熱攪拌4.0小時(shí)；

2）將0.80毫摩爾的氫氧化鋰，0.20毫摩爾的缺電子烯烴和0.80毫摩爾的tempo依次加入反應(yīng)器皿中，再加入2.8毫升二甲亞砜；在140⁰c下加熱攪拌至反應(yīng)結(jié)束；

3）將步驟2反應(yīng)后的混合物倒入水中，過(guò)濾、萃取、洗滌、干燥后重結(jié)晶或柱層析分離，得到的固體物即為目標(biāo)產(chǎn)物3-烷基中氮茚衍生物（5）。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下明顯優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明取由伯鹵代烴和吡啶衍生物直接制取的n-烷基吡啶鎓鹽，在堿和tempo存在下，和缺電子烯烴反應(yīng)，制備出的3-烷基中氮茚衍生物，大大降低了現(xiàn)有技術(shù)制備3-烷基中氮茚衍生物的生產(chǎn)成本；所有原料均可直接購(gòu)買(mǎi)，且價(jià)格相對(duì)便宜易得；工藝流程中無(wú)須使用任何的貴金屬催化劑和配體，工藝流程也更加簡(jiǎn)單，成本明顯降低；還不存在目標(biāo)產(chǎn)品中過(guò)渡金屬超標(biāo)的問(wèn)題；整個(gè)流程對(duì)于空氣和濕氣都不敏感，可在寬松的反應(yīng)條件作常規(guī)操作，對(duì)環(huán)境無(wú)污染；可為生物、農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域制備相關(guān)產(chǎn)品，提供來(lái)源充裕價(jià)格較低的3-烷基中氮茚衍生物。

附圖說(shuō)明

附圖1為本發(fā)明方法工藝流程框圖：

附圖2為本發(fā)明實(shí)施例一所得目標(biāo)產(chǎn)物3-烷基中氮茚衍生物的核磁氫譜圖；

附圖3為本發(fā)明實(shí)施例一所得目標(biāo)產(chǎn)物3-烷基中氮茚衍生物的核磁碳譜圖；

附圖4為本發(fā)明實(shí)施例五所得目標(biāo)產(chǎn)物3-烷基中氮茚衍生物的核磁氫譜圖；

附圖5為本發(fā)明實(shí)施例五所得目標(biāo)產(chǎn)物3-烷基中氮茚衍生物的核磁碳譜圖。

此外，本發(fā)明實(shí)施例二、三、四、六、七、八、九的核磁氫譜圖和核磁碳譜圖限于篇幅，未列入附圖中。

具體實(shí)施方式

以下給出部分實(shí)施例并結(jié)合相關(guān)附圖，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例一：

如附圖1的工藝流程，取吡啶為48微升(相當(dāng)于0.60毫摩爾)，1-溴丁烷為65微升（相當(dāng)于0.60毫摩爾），同置入反應(yīng)器皿中，加入0.20毫升n,n-二甲基甲酰胺，于80度的溫度條件加熱攪拌2.0小時(shí)，隨后加入氫氧化鋰19.2毫克（相當(dāng)于0.80毫摩爾），125.0毫克tempo（相當(dāng)于0.80毫摩爾），n,n-二甲基丙烯酰胺21微升（相當(dāng)于0.20毫摩爾）和2.8毫升二甲亞砜至反應(yīng)器皿中，于140攝氏度下加熱攪拌24小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)后的混合物倒入水中，過(guò)濾，洗滌，分離得本實(shí)施例目標(biāo)產(chǎn)物32.7毫克（得率為71%）。

本實(shí)施例一的目標(biāo)產(chǎn)物，經(jīng)核磁共振波譜儀（型號(hào)：avance400mhz，生產(chǎn)商：瑞士布魯克）分析，獲得圖2所示的的核磁氫譜和圖3所示的核磁碳譜。前者其參數(shù)為7.91(d,j=9.1hz,1h),7.77(d,j=7.0hz,1h),6.90–6.86(m,1h),6.73(s,1h),6.65(td,j=6.8,1.4hz,1h),3.18(s,6h),2.78(t,j=7.5hz,2h),1.80–1.75(m,2h),1.04(t,j=7.3hz,3h);后者其參數(shù)為¹³cnmr(cdcl3,100mhz):168.1,134.2,124.0,122.0,120.0,119.0,112.6,111.5,105.8,27.8,20.4,14.1。由此證實(shí)：實(shí)施一的目標(biāo)產(chǎn)物3-烷基中氮茚衍生物完全符合品質(zhì)要求。

實(shí)施例二：

如附圖1的工藝流程，取4-苯基吡啶為93.1毫克(相當(dāng)于0.60毫摩爾)，1-溴-3-甲氧基丙烷為91.8毫克（相當(dāng)于0.60毫摩爾），同置入反應(yīng)器皿中，不添加溶劑1，于90度的溫度條件加熱攪拌1.0小時(shí)，隨后加入氫氧化銫180毫克（相當(dāng)于1.20毫摩爾），156毫克tempo（相當(dāng)于1.0毫摩爾），丙烯腈13微升（相當(dāng)于0.20毫摩爾）和2.0毫升n,n-二甲基甲酰胺至反應(yīng)器皿中，于150攝氏度下加熱攪拌24小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)后的混合物倒入水中，過(guò)濾，洗滌，分離得本實(shí)施例目標(biāo)產(chǎn)物47.5毫克（得率為86%）。

實(shí)施例三：

如附圖1的工藝流程，取3，5-二甲基吡啶為64.3毫克(相當(dāng)于0.60毫摩爾)，2-溴甲基-1,3-二氧戊環(huán)為100毫克（相當(dāng)于0.60毫摩爾），同置入反應(yīng)器皿中，加入0.2毫升1，4-二氧六環(huán)，于100度的溫度條件加熱攪拌3.0小時(shí)，隨后加入叔丁醇鋰80毫克（相當(dāng)于1.00毫摩爾），313毫克tempo（相當(dāng)于2.0毫摩爾），馬來(lái)酸二甲酯43.2毫克（相當(dāng)于0.30毫摩爾）和3.0毫升n-甲基吡咯烷酮至反應(yīng)器皿中，于130攝氏度下加熱攪拌36小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)后的混合物倒入水中，過(guò)濾，洗滌，分離得本實(shí)施例目標(biāo)產(chǎn)物72.0毫克（得率為72%）。

實(shí)施例四：

如附圖1的工藝流程，取2-甲基吡啶為55.9毫克(相當(dāng)于0.60毫摩爾)，2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(huán)為108.6毫克（相當(dāng)于0.60毫摩爾），同置入反應(yīng)器皿中，加入乙二醇二甲醚0.2毫升，于80度的溫度條件加熱攪拌10小時(shí)，隨后加入氫氧化鈉24毫克（相當(dāng)于0.60毫摩爾），188毫克tempo（相當(dāng)于1.2毫摩爾），查爾酮41.7毫克（相當(dāng)于0.20毫摩爾）和1.8毫升六甲基膦酰三胺至反應(yīng)器皿中，于150攝氏度下加熱攪拌24小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)后的混合物倒入水中，過(guò)濾，洗滌，分離得本實(shí)施例目標(biāo)產(chǎn)物73.1毫克（得率為92%）。

實(shí)施例五：

如附圖1的工藝流程，取3，5-二甲基吡啶為64.3毫克(相當(dāng)于0.60毫摩爾)，1-溴-3-甲氧基丙烷為91.8毫克（相當(dāng)于0.60毫摩爾），同置入反應(yīng)器皿中，加入n,n-二甲基甲酰胺0.20毫升，于100度的溫度條件加熱攪拌4.0小時(shí)，隨后加入碳酸銫293毫克（相當(dāng)于0.90毫摩爾），156毫克tempo（相當(dāng)于1.0毫摩爾），丙烯腈13微升（相當(dāng)于0.20毫摩爾）和2.6毫升二甲亞砜至反應(yīng)器皿中，于150攝氏度下加熱攪拌24小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)后的混合物倒入水中，過(guò)濾，洗滌，分離得本實(shí)施例目標(biāo)產(chǎn)物43.8毫克（得率為96%）。

本實(shí)施例的五目標(biāo)產(chǎn)物，經(jīng)核磁共振波譜儀（型號(hào)：avance400mhz，生產(chǎn)商：瑞士布魯克）分析，獲得圖4所示的的核磁氫譜和圖5所示的核磁碳譜。前者其參數(shù)為¹hnmr(cdcl3,400mhz):7.63(s,1h),6.80(s,1h),6.64(s,1h),3.73(t,j=6.6hz,2h),3.40(s,3h),3.05(t,j=6.5hz,2h),2.68(s,3h),2.29(s,3h)；后者其參數(shù)為¹³cnmr(cdcl3,100mhz):13cnmr(101mhz,cdcl3)δ136.0,128.3,124.9,123.0,122.4,119.2,115.5,79.8,70.4,58.8,26.5,18.4,18.3。由此證實(shí)：實(shí)施五的目標(biāo)產(chǎn)物3-烷基中氮茚衍生物完全符合品質(zhì)要求。

實(shí)施例六：

如附圖1的工藝流程，取喹啉為77.5毫克(相當(dāng)于0.60毫摩爾)，4-氯-2，2-二苯基丁腈為153.5毫克（相當(dāng)于0.60毫摩爾），同置入反應(yīng)器皿中，乙腈0.20毫升，于90度的溫度條件加熱攪拌3.0小時(shí)，隨后加入叔丁基鋰64毫克（相當(dāng)于1.00毫摩爾），156毫克tempo（相當(dāng)于1.0毫摩爾），丙烯酸叔丁酯25.6毫克（相當(dāng)于0.20毫摩爾）和2.5毫升n,n-二甲基乙酰胺至反應(yīng)器皿中，于140攝氏度下加熱攪拌24小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)后的混合物倒入水中，過(guò)濾，洗滌，分離得本實(shí)施例目標(biāo)產(chǎn)物83.2毫克（得率為88%）。

實(shí)施例七：

如附圖1的工藝流程，取4-苯基吡啶為93.1毫克(相當(dāng)于0.60毫摩爾)，2-(3-溴丙氧基)四氫-2h-吡喃為133.9毫克（相當(dāng)于0.60毫摩爾），同置入反應(yīng)器皿中，加入乙二醇二甲醚0.20毫升，于80度的溫度條件加熱攪拌6.0小時(shí)，隨后加入叔丁醇鉀112毫克（相當(dāng)于1.00毫摩爾），125毫克tempo（相當(dāng)于0.80毫摩爾），4-硝基苯乙烯29.9毫克（相當(dāng)于0.20毫摩爾）和2.8毫升六甲基膦酰三胺至反應(yīng)器皿中，于140攝氏度下加熱攪拌24小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)后的混合物倒入水中，過(guò)濾，洗滌，分離得本實(shí)施例目標(biāo)產(chǎn)物74.9毫克（得率為82%）。

實(shí)施例八：

如附圖1的工藝流程，取3-苯基吡啶為93.1毫克(相當(dāng)于0.60毫摩爾)，1-氯-2-苯基乙烷為84.4毫克（相當(dāng)于0.60毫摩爾），同置入反應(yīng)器皿中，加入n，n-二甲基甲酰胺0.20毫升，于90度的溫度條件加熱攪拌2.0小時(shí)，隨后加入氫氧化鋰24毫克（相當(dāng)于1.00毫摩爾），156毫克tempo（相當(dāng)于1.0毫摩爾），丙烯腈13微升（相當(dāng)于0.20毫摩爾）和2.0毫升二甲亞砜至反應(yīng)器皿中，于140攝氏度下加熱攪拌24小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)后的混合物倒入水中，過(guò)濾，洗滌，分離得本實(shí)施例目標(biāo)產(chǎn)物50.0毫克（得率為81%），兩種異構(gòu)體的比例為2比1。

由上述實(shí)施例及給出的核磁氫譜圖和核磁碳譜圖可證實(shí)：本發(fā)明所制備的目

標(biāo)產(chǎn)物3-烷基中氮茚衍生物均符合品質(zhì)要求，其在組分原料的配伍上具有足夠的選擇空間，只是組分原料之間的量比及反應(yīng)條件存在的差異，給目標(biāo)產(chǎn)物帶來(lái)得率不同的變化。

需要說(shuō)明的是上述實(shí)施例僅僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并沒(méi)有用來(lái)限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上所做出的等同替換或替代，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍以權(quán)力要求書(shū)為準(zhǔn)。