本發(fā)明涉及一種順-4-(2-甲基-3-對叔戊基苯基丙?；?-2,6-二甲基嗎啉合成方法。
背景技術(shù)：
順-4-(2-甲基-3-對叔戊基苯基丙?；?-2,6-二甲基嗎啉可以作為阿莫羅芬藥物合成中間體，阿莫羅芬藥物是一種新型抗真菌藥，主要抑制次麥角類固醇轉(zhuǎn)化成麥角甾醇所需的還原酶和異構(gòu)酶，造成次麥角類醇蓄積，麥角類固醇大量減少，導(dǎo)致胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，從而殺傷真菌。同時阿莫羅芬還造成異常幾丁質(zhì)沉積導(dǎo)致真菌生長障礙，還抑制NADH氧化酶和琥珀細(xì)胞色素C還原酶等活性，有極高的體外藥理活性。順-4-(2-甲基-3-對叔戊基苯基丙?；?-2,6-二甲基嗎啉作為阿莫羅芬藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種順-4-(2-甲基-3-對叔戊基苯基丙?；?-2,6-二甲基嗎啉合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中加入2-甲基-3-對叔戊基苯基丙酸(2)0.5mol,丙睛400ml,溴化鉀溶液300ml,加熱溶液溫度至80--85℃，回流4—4.5h,減壓蒸餾，回收丙睛，得2-甲基-3-對叔戊基苯基丙酰溴；
(ii)向步驟(i)得到的油狀物加入硝基甲烷260ml,控制溶液溫度在30--35℃，逐步滴加順-2-6-二甲基嗎啉0.6-0.7mol,滴加時間控制在50—80min,控制攪拌速度在200—230rpm,攪拌時間5-6h,減壓蒸餾，回收溶劑，得黃綠色油狀物，加溴化鉀溶液稀釋，用硝基乙烷提取5—8次，無水碳酸鉀脫水，蒸去硝基乙烷，用4-甲基-2-戊酮洗脫，蒸去洗脫液，得無色油狀液體順-4-(2-甲基-3-對叔戊基苯基丙?；?-2,6-二甲基嗎啉；其中，步驟(i)所述的溴化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-50％，步驟(i)所述的減壓蒸餾，其所處壓力為1.3—1.4kPa,步驟(ii)所述的硝基甲烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-85％，步驟(ii)所述的減壓蒸餾,其所處壓力為1.7—1.8kPa,步驟(ii)所述的硝基乙烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90％。
整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
一種順-4-(2-甲基-3-對叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基嗎啉合成方法
實例1：
(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中加入0.5mol 2-甲基-3-對叔戊基苯基丙酸(2),丙睛400ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％溴化鉀溶液300ml,加熱溶液溫度至80℃，回流4h,1.3kPa減壓蒸餾，回收丙睛，得2-甲基-3-對叔戊基苯基丙酰溴；
(ii)向步驟(i)得到的油狀物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為7％硝基甲烷260ml,控制溶液溫度在30℃，逐步滴加順-2-6-二甲基嗎啉0.6mol,滴加時間控制在50min,控制攪拌速度在200rpm,攪拌時間5h,1.7kPa減壓蒸餾，回收溶劑，得黃綠色油狀物，加溴化鉀溶液稀釋，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％硝基乙烷提取5次，無水碳酸鉀脫水，蒸去硝基乙烷，用4-甲基-2-戊酮洗脫，蒸去洗脫液，得無色油狀液體順-4-(2-甲基-3-對叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基嗎啉142.76g,收率86％。
實例2：
(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中加入0.5mol 2-甲基-3-對叔戊基苯基丙酸(2),丙睛400ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％溴化鉀溶液300ml,加熱溶液溫度至82℃，回流4.2h,1.35kPa減壓蒸餾，回收丙睛，得2-甲基-3-對叔戊基苯基丙酰溴；
(ii)向步驟(i)得到的油狀物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82％硝基甲烷260ml,控制溶液溫度在32℃，逐步滴加順-2-6-二甲基嗎啉0.65mol,滴加時間控制在60min,控制攪拌速度在220rpm,攪拌時間5h,1.7kPa減壓蒸餾，回收溶劑，得黃綠色油狀物，加溴化鉀溶液稀釋，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87％硝基乙烷提取7次，無水碳酸鉀脫水，蒸去硝基乙烷，用4-甲基-2-戊酮洗脫，蒸去洗脫液，得無色油狀液體順-4-(2-甲基-3-對叔戊基苯基丙?；?-2,6-二甲基嗎啉147.74g,收率89％。
實例3：
(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中加入0.5mol 2-甲基-3-對叔戊基苯基丙酸(2),丙睛400ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％溴化鉀溶液300ml,加熱溶液溫度至85℃，回流4.5h,1.4kPa減壓蒸餾，回收丙睛，得2-甲基-3-對叔戊基苯基丙酰溴；
(ii)向步驟(i)得到的油狀物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％硝基甲烷260ml,控制溶液溫度在35℃，逐步滴加順-2-6-二甲基嗎啉0.7mol,滴加時間控制在80min,控制攪拌速度在230rpm,攪拌時間6h,1.8kPa減壓蒸餾，回收溶劑，得黃綠色油狀物，加溴化鉀溶液稀釋，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％硝基乙烷提取8次，無水碳酸鉀脫水，蒸去硝基乙烷，用4-甲基-2-戊酮洗脫，蒸去洗脫液，得無色油狀液體順-4-(2-甲基-3-對叔戊基苯基丙?；?-2,6-二甲基嗎啉154.38g,收率93％。