本發(fā)明涉及能夠調(diào)節(jié)組蛋白去甲基化酶(HDME)活性的化合物，該化合物可用于預(yù)防和/或治療發(fā)病機(jī)理涉及基因調(diào)節(jié)異常的疾病，比如，例如癌癥。
背景技術(shù)：
真核細(xì)胞的DNA通過(guò)DNA圍繞組蛋白蛋白質(zhì)纏繞以形成核小體(核染色質(zhì)的基本單元)組裝進(jìn)核染色質(zhì)中。核染色質(zhì)重要功能之一是通過(guò)改變有序的核染色質(zhì)結(jié)構(gòu)以確定活性和沉默轉(zhuǎn)錄的區(qū)域。因?yàn)檫@樣的改變影響到基本過(guò)程如分化、增殖和凋亡，因此這樣的改變對(duì)細(xì)胞功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，并且由于它們可導(dǎo)致不涉及改變基因序列的遺傳變化而通常被統(tǒng)稱為“后生的(epigenetic)”(Quina,A.S.等人，(2006)，Biochem.Pharmacol.72；1563-1569)。這些高度控制的核染色質(zhì)的變化是由與核小體的DNA分子相關(guān)的組蛋白的改變介導(dǎo)的。最值得注意的是，組蛋白H3和組蛋白H4的N-末端組蛋白尾部受到這樣的共價(jià)變化，其中包括改變甲基化、乙?；?、磷酸化和泛素化。通過(guò)特定的酶(例如，用于甲基的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白脫甲基酶，用于乙?；慕M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白脫乙酰酶等)介導(dǎo)組蛋白上的這些基團(tuán)的添加或去除。在這些“后生”酶的活性或表達(dá)不正確地控制和調(diào)節(jié)的情況下有可能導(dǎo)致疾病。特別地，由于在細(xì)胞分化、增殖和凋亡中的后生作用，癌癥是相對(duì)于失調(diào)后生酶活性高度重要的區(qū)域，但后生也可以對(duì)其他疾病如代謝、炎癥、神經(jīng)變性和心血管疾病發(fā)揮作用。因此后生酶的異常作用的選擇性調(diào)節(jié)對(duì)人類疾病的治療前景廣闊(Kelly,T.K.等人，Nat.Biotechnol.(2010)，Nat.Biotechnol28；1069-1078，和CLOOS，P.a.C.等人(2008)，Genes.Dev.22；115-1140)。組蛋白H3尾上的賴氨酸殘基的甲基化作用和脫甲基化作用構(gòu)成了重要的劃分轉(zhuǎn)錄活性和非活性核染色質(zhì)的后生標(biāo)記。例如，組蛋白H3上的賴氨酸9(H3K9)的甲基化作用通常與隨后生沉默核染色質(zhì)相關(guān)(Fischle,W.等人(2003),Curr.OpinionCellBiol.15,172-83；Margueron,R.等人(2005),Curr.OpinionGenet.Dev.15,163-76)，而組蛋白3上的賴氨酸4的甲基化作用與轉(zhuǎn)錄活性的核染色質(zhì)相關(guān)。類似地，組蛋白H3的賴氨酸27(H3K27)標(biāo)記在其二甲基化和三甲基化的狀態(tài)下是抑制的，而已發(fā)現(xiàn)組蛋白H3的賴氨酸36標(biāo)記與基因活化作用相關(guān)(Barski,A.等人(2007),Cell,129,823-37；Vakoc,C.等人(2006)Mol.Cell.Biol.26,9185-95；Wagner,E.J.&Carpenter,P.B.(2012)NatureMol.CellBiol13,115-26)。但是，后生標(biāo)記的甲基化狀態(tài)和它們對(duì)轉(zhuǎn)錄的影響之間關(guān)聯(lián)的一般規(guī)則中已有許多例外。SUV39H1敲除小鼠研究的結(jié)果表明H3K9標(biāo)記的三甲基變體的減少導(dǎo)致核染色體異常且易患癌癥(Peters,A.H.等人,Cell107,323-37,2001)。JMJD2C蛋白(KDM4C，GASC1)已被確定為H3K9標(biāo)記(組蛋白脫甲基酶)且由此如果不嚴(yán)格控制其表達(dá)和活性，可誘發(fā)癌癥(Cloos,P.等人，(2006),Nature442,307-11；Klose,R.J.等人，(2006),Nature442,312-16；Liu,G.等人，(2009),Oncogene28,4491-500)。例如，JMJD2C已顯示，如果其在細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，則誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化的表型，如生長(zhǎng)因子非依賴性生長(zhǎng)，錨定非依賴性生長(zhǎng)并形成微球體，(Liu,G.等人，(2009),Oncogene28,4491-500)。JMJD2C在一系列人類腫瘤(如鱗狀細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性肺癌、前列腺癌、乳腺癌和其他幾種)中過(guò)表達(dá)支持了表明JMJD2C作為致癌基因的潛在重要性的這些發(fā)現(xiàn)(Yang,Z.Q.等人，(2000)CancerRes.60,4735-39；Yang,Z.Q.等人，(2001)Jpn.J.CancerRes.92,423-28；Hu,N.等人，(2005)CancerRes.65,2542-46；Liu,G.等人，(2009)Oncogene28,4491-500；Wissmann,M.等人，(2007)Nat.CellBiol.9,347-53)。JMJD2A蛋白(KDM4A，JHDM3A)顯示與JMJD2C類似的屬性。JMJD2A顯示了在其JmjC催化結(jié)構(gòu)域與JMJD2C高度序列同一性，其是H3K9標(biāo)記的清除器且還顯示了在前列腺癌中過(guò)表達(dá)(Cloos,P.等人，Nature442,307-11,2006)。JMJD2A已顯示與雌激素受體α(ER-α)的相互作用和JMJD2A的過(guò)表達(dá)增強(qiáng)雌激素依賴性轉(zhuǎn)錄且下調(diào)JMJD2A降低了原始的ER-α靶基因細(xì)胞周期蛋白D1的轉(zhuǎn)錄(Kawazu等人，(2011)PLoSOne6；Berry等人，(2012)IntJOncol41)。此外，已經(jīng)表明，無(wú)催化活性的JMJD2A在其促進(jìn)ER-α介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄的能力上受到損害，這表明JMJD2A的抑制劑可能有利于ER-α陽(yáng)性乳腺腫瘤的治療(Berry等人，(Berry等人，(2012)IntJOncol41)。同樣，H3K4標(biāo)記的三甲基變體的清除器JARID1B(KDM5B，PLU1)也被確定為潛在致癌基因。在癌癥中，JARID1B通過(guò)除去H3K4三甲基化導(dǎo)致受影響的染色質(zhì)區(qū)域轉(zhuǎn)錄活化作用的降低，其很大程度上擔(dān)當(dāng)腫瘤阻抑基因抑制劑的角色。JARID1B的致癌潛力通過(guò)其對(duì)細(xì)胞系增殖的刺激而得以證實(shí)，且通過(guò)JARID1B表達(dá)的shRNA敲除研究(該研究顯示MCF7人類乳腺癌細(xì)胞、SW780和RT4膀胱癌、A549和LC319肺癌細(xì)胞和4T1小鼠的腫瘤細(xì)胞細(xì)雜體外和/或在小鼠異種移植實(shí)驗(yàn)中增殖的抑制)得到進(jìn)一步驗(yàn)證(YamaneK.等人，(2007),Mol.Cell25,801-12；HayamiS.等人，(2010)Mol.Cancer9,59；CatchpoleS等人，(2011),Int.J.Oncol.38,1267-77)。最后，JARID1B在前列腺癌中過(guò)度表達(dá)，并與惡性腫瘤和不良預(yù)后相關(guān)(XiangY.等人，(2007)PNAS104)。JARID1A(KDM5A，RBP2)也是H3K4標(biāo)記的三甲基變體和二甲基變體的清除器。JARID1A在胃癌中過(guò)表達(dá)(Zeng等人，(2010)Gastroenterology138)且其基因在宮頸癌中擴(kuò)增(Hidalgo等人，(2005)BMCCancer5)。已提出，JARID1A是通過(guò)雌激素(Stratmann和Haendler(2011)FEBSJ278)微調(diào)孕酮受體的表達(dá)控制。與JARID1B一起，JARID1A與癌細(xì)胞的緩慢增長(zhǎng)的人口的保持有關(guān)，其是持續(xù)的腫瘤生長(zhǎng)和能夠抵抗細(xì)胞毒性和靶向治療所必需的(Roesch等人，(2010)Cell141；Sharma等人，(2010)Cell141)。在Rb+/-和MEN1缺陷小鼠中JARID1A是腫瘤發(fā)生和發(fā)展所必需的(Lin等人，(2011)PNAS108)。Pasini的數(shù)據(jù)顯示JARID1A結(jié)合至多梳家族蛋白的靶基因，其通過(guò)決定細(xì)胞命運(yùn)決定基因的轉(zhuǎn)錄抑制，參與重要的細(xì)胞過(guò)程的調(diào)節(jié)，如細(xì)胞胚胎形成、細(xì)胞增殖和干細(xì)胞的自我更新(Pasini等人，(2008)Genes&Dev22)。此外，JARID1A還顯示出結(jié)合PRC2復(fù)合體并作為PRC2靶基因調(diào)節(jié)器(Pasini等人，(2008)Genes&Dev22)。另一個(gè)潛在的致癌基因，所述H3K36標(biāo)記的二甲基變體的清除器，JHDM1B(KDM2B，F(xiàn)BXL10)已顯示在人類癌癥中高度表達(dá)(TzatsosA等人，(2009),PNAS106(8),2641-6；He,J.等人，(2011),Blood117(14),3869-80)。沉默F(xiàn)BXL10會(huì)導(dǎo)致小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(MEF)的衰老，其可以通過(guò)JHDM1B催化活性的(但不是催化非活性的)表達(dá)而緩解(PfauR等人，(2008),PNAS105(6),1907-12；HeJ等人，(2008),NatStructMolBiol15,1169-75)。JHDM1B在腫瘤抑制基因Ink4b(P15INK4b)上脫甲基化H3K36me2，從而沉默這種在MEF和白血病細(xì)胞中的衰老-介導(dǎo)基因(He,J.等人，(2008),NatStructMolBiol15,1169-75；He,J.等人，(2011),Blood117(14),3869-80)。當(dāng)小鼠AML模型中白血病的發(fā)展需要催化活性時(shí)，He等人進(jìn)一步顯示了JHDM1B的催化依賴性。所述后生酶類的組蛋白脫甲基酶的抑制劑，特別是潛在的致癌基因JARID1B、JARID1A、JMJD2C、JMJD2A和JHDM1B，將提出一種用于癌癥和其它增殖性疾病的干預(yù)的新方法。作為最具破壞性的疾病之一，影響全球數(shù)百萬(wàn)人，對(duì)于抗癌癥的有效且具體的化合物仍存在較高需求。本發(fā)明的實(shí)施方案提供了一系列新的化合物，其能夠調(diào)節(jié)組蛋白脫甲基酶(HDME)的活性，它們中的至少一些化合物可用于預(yù)防和/或治療疾病，其中發(fā)病機(jī)理涉及基因組調(diào)節(jié)異常，諸如例如癌癥。進(jìn)一步的實(shí)例是，營(yíng)養(yǎng)失調(diào)或營(yíng)養(yǎng)不良被認(rèn)為有不良的后生影響，而本發(fā)明的化合物由此可被預(yù)期在治療營(yíng)養(yǎng)不良的這種影響的有益效果。此外，已發(fā)現(xiàn)后生改變與行為相關(guān)。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于行為矯正?？蛇x地或另外，這樣的化合物可以用于探索通過(guò)類似的化合物抑制不同的脫甲基酶的范圍，作為結(jié)構(gòu)和功能以及脫甲基酶的作用的機(jī)理的調(diào)查研究。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
因此，本發(fā)明提供通式(I)的化合物或其異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中A選自-CHR2C(O)-、C1-8亞烴基、C2-8亞烯基、C2-8亞炔基、C3-10環(huán)亞烴基、雜亞環(huán)基、雜亞芳基和亞芳基，其中亞烴基、亞烯基、亞炔基、環(huán)亞烴基、雜亞環(huán)基、雜亞芳基和亞芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)R3取代；Y選自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)R3取代且可以與R2形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R1選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基，其中烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可任選地被選自-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F和C3-6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代；或更優(yōu)選地選自-H和C1-4烷基；或與-A-Y形成包含氮的任選地取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中任選的取代基可以是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環(huán)烷基，其中烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可任選地被選自-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F和C3-6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代；R2選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環(huán)烷基，其中烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可任選地被選自-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F和C3-6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代，并且可以與Y形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；每個(gè)R3獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中任意雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可被一個(gè)或多個(gè)R5取代；Z選自單鍵、C1-4亞烷基、雜亞環(huán)基和C3-6環(huán)亞烴基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-10環(huán)烷基、-N(R1)2、氨甲?；?OH；每個(gè)R5獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、-CN、-F、-CI、-Br、氨甲酰基和-OH；R6和R7的每一個(gè)獨(dú)立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基和C1-Z-芳基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基任選地可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R8取代；或者，可選地、R6和R7可與和其相連的N原子一起形成N-雜環(huán)環(huán)，任選地其被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R8取代；每個(gè)R8獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基可任選地被選自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C3-6環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的一個(gè)或多個(gè)取代，其中任意雜環(huán)基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R5取代，以及每個(gè)R9獨(dú)立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中任意雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R5取代；R10和R11的每一個(gè)獨(dú)立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基，其中任意雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R5取代，或者，可選地，R10和R11可與和其相連的N原子一起形成N-雜環(huán)環(huán)，任選地其被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代；條件是當(dāng)A是-CH2-時(shí)，Y不是H。在R1與-A-Y形成任選地取代的雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，其優(yōu)選地是任選地取代的C3-7雜環(huán)基團(tuán)，例如C3-6或C5-6雜環(huán)基團(tuán)。在R2與Y形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，R2優(yōu)選地是C1-C2亞烴基。該環(huán)狀結(jié)構(gòu)優(yōu)選地是(被一個(gè)或多個(gè)R3)任選地取代的5或6元環(huán)，任選地5或6元雜環(huán)。本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的方面涉及式(I)化合物，或其異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中A選自-CHR2C(O)-、C1-8亞烴基、C2-8亞烯基、C2-8亞炔基、C3-10環(huán)亞烴基、雜亞環(huán)基、雜亞芳基和亞芳基，其中亞烴基、亞烯基、亞炔基、環(huán)亞烴基、雜亞環(huán)基、雜亞芳基和亞芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)R3取代；Y選自-H、-NR5R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)R3取代；R1選自-H和C1-4烷基；R2選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基，其中烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可任選地被選自-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F和C3-6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代；每個(gè)R3獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中任意雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可被一個(gè)或多個(gè)R5取代；Z選自單鍵、C1-4亞烴基、雜亞環(huán)基和C3-6環(huán)亞烴基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-10環(huán)烷基、-N(R1)2、氨甲?；?OH；每個(gè)R5獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、-CN、-F、-CI、-Br、氨甲?；?OH；R6和R7的每一個(gè)獨(dú)立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基和-Z-芳基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基任選地可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R8取代；或者，可選地、R6和R7可與和其相連的N原子一起形成N-雜環(huán)環(huán)，任選地其被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R8取代；每個(gè)R8獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基可任選地被選自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C3-6環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的一個(gè)或多個(gè)取代；其中任意雜環(huán)基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R5取代，以及每個(gè)R9獨(dú)立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中任意雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R5取代；R10和R11的每一個(gè)獨(dú)立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基，其中任意雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R5取代，或者，可選地，R10和R11可與和其相連的N原子一起形成N-雜環(huán)環(huán)，任選地其被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代；條件是當(dāng)A是-CH2-時(shí)，Y不是H。在一個(gè)可選的方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物，或其異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中A選自-CHR2C(O)-、C1-8亞烴基、C2-8亞烯基、C2-8亞炔基、C3-10環(huán)亞烴基、雜亞環(huán)基、雜亞芳基和亞芳基，其中亞烴基、亞烯基、亞炔基、環(huán)亞烴基、雜亞環(huán)基、雜亞芳基和亞芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)R3取代；Y選自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)R3取代；R1選自-H和C1-4烷基；R2選自–H、C1-4烷基和C1-4羥烷基；每個(gè)R3獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7、其中任意雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)取代R4，且其中任意雜芳基和任意芳基可被一個(gè)或多個(gè)R5取代；Z選自單鍵、C1-4亞烴基、雜亞環(huán)基和C3-6環(huán)亞烴基,每個(gè)R4獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-10環(huán)烷基、-N(R1)2、氨甲?；?OH；每個(gè)R5獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、-CN、-F、-CI、-Br、氨甲?；?OH；R6和R7的每一個(gè)獨(dú)立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基和-Z-芳基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基任選地可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R8取代；或者，可選地、R6和R7可與和其相連的N原子一起形成N-雜環(huán)環(huán)，任選地其被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R8取代；每個(gè)R8獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基可任選地被選自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C3-6環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的一個(gè)或多個(gè)取代；其中任意雜環(huán)基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R5取代，以及每個(gè)R9獨(dú)立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中任意雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R5取代；R10和R11的每一個(gè)獨(dú)立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基，其中任意雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R5取代，或者，可選地，R10和R11可與和其相連的N原子一起形成N-雜環(huán)環(huán)，任選地其被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代；條件是當(dāng)A是-CH2-時(shí)，Y不是H。本發(fā)明另一個(gè)方面涉及藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種如本文定義的式(I)化合物，以及任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及如本文定義的式(I)化合物用作藥物。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及如本文定義的式(I)化合物用于治療HDME依賴性疾病，諸如用于治療癌癥。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及如本文定義的式(I)化合物用于制備治療HDME依賴性疾病諸如癌癥的藥物組合物。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及治療對(duì)象中HDME依賴性疾病的方法，所述方法包括向所述對(duì)象施用治療有效量的至少一種如本文所定義的式(I)化合物。如本文定義的式(I)化合物通過(guò)抑制HDME可以用于治療HDME依賴性疾病。抑制HDME將提供一種預(yù)防和治療癌癥和其它增殖性疾病的新途徑。單獨(dú)施用或任選地與抗腫瘤化合物組合施用本發(fā)明的化合物增加了HDME依賴性疾病的治療效果。如以下所示，本發(fā)明化合物對(duì)癌細(xì)胞具有細(xì)胞抑制或抗增殖的作用。具體實(shí)施方式式(I)化合物如上所述，本發(fā)明涉及式(I)化合物本文中上述定義的式(I)化合物表示為如本文所定義的“式(I)化合物”、“如本文所定義的式(I)化合物”，或簡(jiǎn)稱為“式(I)化合物”的表述等。應(yīng)當(dāng)理解，這樣的表示意在不僅涵蓋上述通式，而且還涵蓋上面或在下面討論的每個(gè)以及各個(gè)的實(shí)施方案等。還應(yīng)該理解的是，除非相反說(shuō)明，這樣的引用還涵蓋了式(I)化合物的異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和前藥。不受限于任何特定的理論，目前的結(jié)果和X-射線晶體學(xué)研究給出理由相信HOOC-吡啶-CH2-N<基序，參見(jiàn)式(I)，在設(shè)計(jì)能夠調(diào)節(jié)組蛋白脫甲基酶(HDME)活性的化合物時(shí)起著重要的作用。此外，據(jù)信，取代基組合-A-Y起著建立對(duì)于所述組蛋白脫甲基酶的親和性的作用。組蛋白脫甲基酶含有其活性依賴的鐵原子。進(jìn)一步認(rèn)為，式(I)的吡啶氮和氮原子也在結(jié)合組蛋白脫甲基酶特定的腔上發(fā)揮作用，可能通過(guò)鐵自身的螯合作用，鐵原子位于所述的腔內(nèi)。還認(rèn)為A-Y鏈自身并通過(guò)其取代基與已知調(diào)節(jié)賴氨酸鏈底物的脫甲基酶的區(qū)域相互作用。如下面給出實(shí)驗(yàn)結(jié)果清楚地證明，有各種各樣的可能的-A-Y基團(tuán)能調(diào)節(jié)各種的脫甲基酶活性，賦予選擇性抑制。有些脫甲基酶具有排列了酸性殘基的賴氨酸鏈區(qū)域，而Y上具有堿性基團(tuán)的化合物對(duì)于這些酶顯示增強(qiáng)效力。同樣，Y鏈上具有非極性基團(tuán)的化合物更好地抑制一些脫甲基酶。Y鏈具有不帶電荷的極性基團(tuán)的化合物更好的抑制其它脫甲基酶。Y鏈具有不帶電荷的極性基團(tuán)的化合物更好的抑制其它脫甲基酶。更具體地，認(rèn)為吡啶環(huán)的羧酸取代基對(duì)其結(jié)合至組蛋白脫甲基酶特定的腔上起到作用。A典型地選自-CHR2C(O)-、C1-8亞烴基、C2-8亞烯基、C2-8亞炔基、C3-10環(huán)亞烴基、雜亞環(huán)基、雜亞芳基和亞芳基。作為A的亞烴基、亞烯基、亞炔基、環(huán)亞烴基、雜亞環(huán)基、雜亞芳基和亞芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)R3取代(進(jìn)一步參見(jiàn)以下內(nèi)容)。在一實(shí)施方案中，A選自-CHR2C(O)-、C1-8亞烴基、C3-10環(huán)亞烴基，雜亞環(huán)基、雜亞芳基和亞芳基，尤其選自-CHR2C(O)-、C1-8亞烴基和雜亞環(huán)基，諸如-CHR2C(O)-，或C1-8亞烴基，或雜亞環(huán)基。在這種情況下，R2可以采取任何上文或下文給出的它的基團(tuán)的集合。特別地，A可以是-CH2C(O)-或-CH2-CH2-。Y典型地選自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基。R6和R7優(yōu)選的基團(tuán)進(jìn)一步在下面定義。作為Y的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)R3取代(進(jìn)一步參見(jiàn)以下內(nèi)容)；在一實(shí)施方案中，Y是-NR6R7。在一變型中A是-CHR2C(O)-，尤其是-CH2C(O)-，且Y是-NR6R7。特別地，-A-Y可以采用任意闡明在下表1所示的化合物的基團(tuán)且該表顯示的任意-Y基團(tuán)可以與任何該表闡明的A基團(tuán)組合。在另一個(gè)變型中，A是C1-8烷基且Y是-NR6R7。在這個(gè)實(shí)施方案中的一個(gè)方案以及這些變型中，-NR5R7表示N-雜環(huán)環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R8取代，優(yōu)選地被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立地選擇的R8取代。在這個(gè)實(shí)施方案中的另一個(gè)方案以及這些變型中，其中Y是-NR6R7，R6和R7的每一個(gè)表示-H或C1-6烷基。在這個(gè)實(shí)施方案中的再一個(gè)方案以及這些變型中，其中Y是–NR6R7，R6和R7獨(dú)立地選自C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，例如，R6和R7是相同的。在這個(gè)實(shí)施方案中的再一個(gè)方案以及這些變型中，其中Y是-NR6R7，R6和R7的每一個(gè)選自雜環(huán)基、雜芳基和芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是-H。在一變型中，A選自C1-8亞烴基、C2-8亞烯基、C2-8亞炔基和C3-10環(huán)亞烴基。在另一變型中，A選自雜環(huán)基。再一實(shí)施方案中，Y選自雜環(huán)基、雜芳基和芳基。在基于此的一個(gè)變型中，A選自C1-8亞烴基、C2-8亞烯基、C2-8亞炔基，尤其選自C1-8亞烴基,諸如選自C1-6亞烴基，尤其選自C1-4亞烴基。R1典型地選自-H和C1-4烷基(諸如甲基、乙基、丙基和丁基)，尤其選自–H和甲基，優(yōu)選為H。R2典型地選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基，其中烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可任選地被選自-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F和C3-6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代。在一些實(shí)施方案中，R2選自-H、C1-4烷基(諸如甲基、乙基、丙基和丁基)和C1-4羥烷基(諸如羥甲基、羥乙基、羥丙基和羥丁基)，尤其選自-H、甲基和羥甲基，優(yōu)選為H。R3(一些A和Y部分的可能的取代基)典型地獨(dú)立地選自C1-5烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中任意雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可被一個(gè)或多個(gè)R5取代。在另一實(shí)施方案中，R3獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7，其中任意雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可被一個(gè)或多個(gè)R5取代。Z典型地選自單鍵、C1-4亞烴基、雜亞環(huán)基和C3-6環(huán)亞烴基。在一實(shí)施方案中，Z選自C1-4亞烴基。在另一實(shí)施方案中，Z選自單鍵。Z可以在式(I)中出現(xiàn)多次，且這樣的Z是獨(dú)立地選擇的。每個(gè)R4(雜環(huán)基可能的取代基)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-10環(huán)烷基、-N(R1)2、氨甲?；?OH，每個(gè)R5(雜芳基和芳基可能的取代基)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、-CN、-F、-CI、-Br、氨甲?；?OH。R6和R7的每一個(gè)(例如對(duì)于–NR6R7部分)獨(dú)立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基和-Z-芳基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基任選地可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R8取代；或者，可選地、R6和R7可與和其相連的N原子一起形成N-雜環(huán)環(huán)，任選地其被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R8取代。每個(gè)R8獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基可任選地被選自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C3-6環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的一個(gè)或多個(gè)取代；其中任意雜環(huán)基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R5取代。每個(gè)R9獨(dú)立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中任意雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R5取代。在一實(shí)施方案中，每個(gè)R9獨(dú)立地選自選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中任意雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R5取代。R10和R11的每一個(gè)(對(duì)于–NR10R11部分)獨(dú)立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基，其中任意雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代，且其中任意雜芳基和任意芳基可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R5取代，或者，可選地，R10和R11可與和其相連的N原子一起形成N-雜環(huán)環(huán)，任選地其被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R4取代。應(yīng)當(dāng)理解在式(I)中，當(dāng)A是–CH2-時(shí)Y不是H。一般而言，可以認(rèn)為如果–A-Y部分具有相對(duì)于原子數(shù)目(不計(jì)氫原子)和/或分子量的某一“大小”是有利的。另外，–A-Y部分有限的靈活性似乎起到了某一作用。因此，可以認(rèn)為-A-Y部分應(yīng)當(dāng)優(yōu)選至多40個(gè)重原子，諸如至多30個(gè)重原子，或至多25個(gè)重原子，或至多20個(gè)重原子。優(yōu)選地，–A-Y部分將由至少3，或至少4，或至少8或至少10個(gè)重原子組成。在一些實(shí)施方案中，–A-Y部分優(yōu)選由3-40個(gè)重原子組成，諸如4-30個(gè)重原子，或4-25個(gè)重原子，或4-20個(gè)、或8-30個(gè)、或8-20個(gè)、或8-15個(gè)重原子組成。術(shù)語(yǔ)“重原子”是指在部分中的除氫原子以外的所有原子。此外，可以認(rèn)為式(I)化合物應(yīng)當(dāng)優(yōu)選具有分子量為至少130、至少150、或至少180、或至少250，但不超過(guò)1000、或不超過(guò)800以上、或不超過(guò)500、或不超過(guò)400，可以是在這些優(yōu)選的上限和下限可構(gòu)造的任何范圍內(nèi)，如130-1,000g/mol，或者150-1,000g/mol，諸如180-800g/mol，例如225-600g/mol或250-500g/mol，或250至400。在一些實(shí)施方案中，為了引入-A-Y部分有限的靈活性，該部分包括1-4個(gè)環(huán)，即衍生自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳基和/或芳基的環(huán)。在一些變型中，-A-Y部分包括1-3個(gè)選自單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)雜芳基、雙環(huán)雜芳基和單環(huán)芳基的環(huán)部分。小的取代基諸如烷基鏈上的烷基或羥基也降低靈活性且傾向某些構(gòu)象?？蓛?yōu)選的是，如果–A-Y不包括環(huán)，它包括至少一個(gè)例如1至3個(gè)支鏈，其中每一個(gè)支鏈可以獨(dú)立地是一個(gè)重原子至六個(gè)重原子，例如一個(gè)至三個(gè)重原子，或一個(gè)至兩個(gè)重原子。優(yōu)選–A-Y應(yīng)當(dāng)含有至少一個(gè)雜原子，優(yōu)選至少一個(gè)氮原子或至少一個(gè)氧。獨(dú)立地可采用的選擇包括：Y是其中n為1至3且R10和R11的每一個(gè)獨(dú)立地如上所定義Y是其中n為1至3且每個(gè)m獨(dú)立地為0至2。Y選自雜環(huán)基、雜芳和芳基，其中可任選地以一個(gè)或多個(gè)R3取代。根據(jù)所進(jìn)行的研究和迄今得到的結(jié)果，可以認(rèn)為以下的化合物(編號(hào)1至45)、它們的異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物，以及藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和前藥是非常引人關(guān)注的：12-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸22-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸32-({[(2R)-2,3-二羥丙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸42-{[(環(huán)丙基甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸52-{[(環(huán)丙基甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸62-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸72-{[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸82-{[(2-氟代乙基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸92-{[(呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸102-({[(5-苯基呋喃-2-基)甲基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸112-({[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸122-({[2-(甲基硫烷基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸132-({[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸142-[({[丁基(甲基)氨基甲酰]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸152-({[(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸162-[({2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸172-[({[雙(丙-2-烯-1-基)氨基甲酰]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸182-[({2-氧代-2-[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]乙基}氨基)甲基]-吡啶-4-羧酸192-({[(3R)-1-[(叔-丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸202-({[(3R)-1-[(叔-丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸212-{[(3-{[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}丙基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸222-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸232-[({[(2-氨基甲酰乙基)(甲基)氨基甲酰]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸242-[({2-[2-(羥甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸252-{[({甲基[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基]氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}-吡啶-4-羧酸262-{[({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸272-{[({甲基[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基甲酰}甲基)氨基]-甲基}吡啶-4-羧酸282-({[(3R)-1-(3-苯基丙基)吡咯烷-3-基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸292-({[({1-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酰)甲基]氨基}-甲基)吡啶-4-羧酸302-{[({[1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸312-{[({[1-(呋喃-2-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸322-({[({1-[(5-苯基呋喃-2-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酰)甲基]氨基}-甲基)吡啶-4-羧酸332-[({[(2-氰乙基)(乙基)氨基甲酰]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸342-({[2-(1-丁基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸352-{[({[1-(3,7-二甲基辛-6-烯-1-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰}甲基)氨基]-甲基}吡啶-4-羧酸362-{[(3-{[(2-氟代苯基)甲基](甲基)氨基}丙基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸372-({[(1R)-2-羥基-1-{甲基[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基]氨基甲酰}-乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸382-[({2-[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]-吡啶-4-羧酸392-{[({[1-(2-苯基乙基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸402-({[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸412-[({3-[(2-苯氧基乙基)氨基]丙基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸422-[({[甲基({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰]甲基}-氨基)甲基]吡啶-4-羧酸432-({[2-(2-芐基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸442-({[({4-[芐基(環(huán)丙基)氨基]丁基}(甲基)氨基甲酰)甲基]-氨基}甲基)吡啶-4-羧酸452-[({2-[(2S)-1-芐基吡咯烷-2-基]乙基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸462-({[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸472-({[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸甲酯482-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸492-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸502-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧代基-4-基)甲酯512-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸4-甲氧基苯基酯522-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸2-(乙氧基羰基)苯酯532-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯542-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸3-(二甲基氨基)丙酯552-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸{4-{[(乙氧基羰基)氨基]苯基}甲酯562-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸2,6-二甲氧基苯酯572-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸2,6-二甲基苯酯582-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸4-甲氧基苯酯592-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸2-(乙氧基羰基)苯酯602-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸{4-[(乙氧基羰基)(甲基)氨基]苯基}甲酯612-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸4-叔-丁基苯酯622-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸4-氧代戊烷-2-基酯632-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸4-(三氟代乙酰氨基)丁烷-2-基酯642-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸4-(2,2,2-三氟代-N-甲基乙酰氨基)丁烷-2-基酯652-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯662-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸5-(三氟代乙酰氨基)戊-1-烯-3-基酯672-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸5-(2,2,2-三氟代-N-甲基乙酰氨基)戊-1-烯-3-基酯682-(2-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羰基氧)-3-(十六酰氧)丙基十六烷酸酯691-(2-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羰基氧)-3-(十六酰氧)丙烷-2-基十六烷酸酯702-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯712-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}-N-甲磺?；?N-甲基吡啶-4-甲酰胺72N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-2-({[4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-羰基)吡啶-2-基]甲基}氨基)乙酰胺733-(2-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羰基氧)-4-(三氟代乙酰氨基)丁酸丙烷-2-基酯743-(2-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羰基氧)-5-(三氟代乙酰氨基)戊酸丙烷-2-基酯752-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺762-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}-N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-甲酰胺772-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-甲酰胺782-(哌啶-1-基甲基)吡啶-4-羧酸792-(雜氮環(huán)丁烷-1-基甲基)吡啶-4-羧酸802-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸2,2,2-三氟代乙酯812-({乙基[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸822-({丁基[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸832-({芐基[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸842-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}-N-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-4-甲酰胺852-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸2,6-雙(丙烷-2-基氧)苯酯862-{[(2-甲基丙基)[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基]甲基}吡啶-4-羧酸872-({[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基](丙基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸882-({[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基](丙烷-2-基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸892-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-甲酰胺902-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸2-氟代乙酯912-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸2,2-二氟代乙酯922-({[(1S)-1-(叔-丁基氨基甲酰)-3-甲基丁基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸932-({甲基[(2S)-4-甲基-1-氧代-1-(哌啶-1-基)戊烷-2-基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸非常引人注意的其它化合物示于下表1以及其它實(shí)施例中。定義本文所用術(shù)語(yǔ)"烷基"是指飽和的直鏈或支鏈烴鏈。該烴鏈優(yōu)選包含1至8個(gè)碳原子(C1-8-烷基)，更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子(C1-6-烷基)，尤其是1至4個(gè)碳原子(C1-4-烷基)，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、庚基和辛基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中"烷基"表示C1-4-烷基基團(tuán)，其可以特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。相應(yīng)地，術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指相應(yīng)的雙自由基(-烷基-)。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"本文所用是指環(huán)烷基基團(tuán)，優(yōu)選含有3至10個(gè)碳原子(C3-10-環(huán)烷基)，例如3至8個(gè)碳原子(C3-8-環(huán)烷基)，優(yōu)選3至8個(gè)碳原子(C3-6-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。此外，本文所用術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"還可以包括多環(huán)基團(tuán)諸如例如雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、十氫萘基和金剛烷基。相應(yīng)地，術(shù)語(yǔ)“環(huán)亞烷基”是指相應(yīng)的雙基(-環(huán)烷基-)。本文所用術(shù)語(yǔ)“烯基”是指含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈或環(huán)烴，包括二烯、三烯和聚烯。典型地，包括至少一個(gè)雙鍵的鏈烯基團(tuán)(C2-8-烯基)包含2-8個(gè)碳原子，諸如2至6個(gè)碳原子(C2-6-烯基)，特別是2至4個(gè)碳原子(C2-4-烯基)。烯基基團(tuán)的例子包括乙烯基；1-或2-丙烯基；1-，2-或3-丁烯基或1,3-丁二烯基；1-，2-，3-，4-或5-己烯基或1,3-己二烯基，或1,3,5-己三烯基；1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-辛烯基或1,3-辛二烯基，或1,3,5-辛三烯基，或1,3,5,7-辛四烯基，或環(huán)己烯基。相應(yīng)地，術(shù)語(yǔ)“亞烯基”指的是相應(yīng)的雙自由基(-烯基-)。本文所用術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有一個(gè)或多個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴鏈，其中包括二炔、三炔和聚炔。典型地，炔基基團(tuán)含有2-8個(gè)碳原子(C2-8-炔基)，例如2-6個(gè)碳原子(C2-6-炔基)，特別是2-4個(gè)碳原子(C2-4炔基)，包括至少一個(gè)三鍵。優(yōu)選的炔基基團(tuán)的例子包括乙炔基；1-或2-丙炔基；1-,2-或3-丁炔基，或1,3-丁二炔基；1-,2-,3-,4-或5-己炔基，或1,3-己二炔基或1,3,5-己三炔基；1-,2-,3-,4-,5-,6-或7-辛炔基，或1,3-辛二炔基，或1,3,5-辛三炔基，或1,3,57-辛四炔基。相應(yīng)地，術(shù)語(yǔ)“亞炔基”指的是相應(yīng)的雙自由基(-炔基-)。本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵代”和“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。因此，三鹵代甲基基團(tuán)表示例如三氟甲基基團(tuán)，或三氯甲基基團(tuán)。優(yōu)選，術(shù)語(yǔ)“鹵代”和“鹵素”指代氟代或氯代。本文所用術(shù)語(yǔ)“氟烷基”是指如本文所定義的烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)氟鹵代取代一次或多次，優(yōu)選全氟化的。本文所用術(shù)語(yǔ)“全氟烷基”是指其中所有氫原子被氟原子取代的如本文所定義的烷基基團(tuán)。優(yōu)選氟烷基基團(tuán)包括三氟甲基、五氟乙基等。本文所用術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指"烷基-O"基團(tuán)，其中烷基如上所定義。本文所用術(shù)語(yǔ)“羥烷基”是指其中烷基基團(tuán)被羥基一次或多次取代的烷基基團(tuán)(如上所定義)。羥烷基基團(tuán)的例子包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3CH(OH)-。本文所用術(shù)語(yǔ)“氧(oxy)”是指“-O-”基團(tuán)。本文所用術(shù)語(yǔ)“氧代(oxo)”是指“＝O”基團(tuán)。本文所用術(shù)語(yǔ)“胺”是指伯胺(R-NH2，R≠H)、仲胺(R2-NH，R2≠H)和叔胺(R3-N，R≠H)胺。取代的胺意指氫原子中的至少一個(gè)被取代基取代的胺。本文所用術(shù)語(yǔ)"氨甲酰基"是指“H2N(C＝O)-”基團(tuán)。本文所用術(shù)語(yǔ)“芳基”，除非另有說(shuō)明，包括通過(guò)除去一個(gè)氫原子衍生自芳族烴的碳環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)。芳還包括二價(jià)、三和多環(huán)體系。優(yōu)選的芳基部分的實(shí)例包括苯基、萘基、茚基、茚滿基、芴基、聯(lián)苯基、茚基、萘基、蒽基、菲基、并環(huán)戊二烯、薁基和亞聯(lián)苯基。除非另有說(shuō)明，優(yōu)選的“芳基”是苯基、萘基或茚滿基，尤其是苯基。使用的任何芳基可任選地被取代。相應(yīng)地，術(shù)語(yǔ)“亞芳基”是指相應(yīng)的雙自由基(-芳基-)。本文所用術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)，S和N中的雜原子，優(yōu)選1至4個(gè)雜原子，并且更優(yōu)選1至3個(gè)雜原子的芳族基團(tuán)。雜芳基還包括雙環(huán)、三環(huán)和多環(huán)基團(tuán)，其中該基團(tuán)中的至少一個(gè)環(huán)是芳族的，并且所述環(huán)中的至少一個(gè)包含選自O(shè)、S和N的雜原子。雜芳基還包括被一個(gè)或多個(gè)氧代部分取代的環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的雜芳基部分的例子包括N-羥基四唑基、N-羥基三唑基、N-羥基咪唑基、呋喃基、三唑基、吡喃基、噻二嗪基(thiadiazinyl)、苯并噻吩、二氫-苯并[b]噻吩、呫噸基、異茚滿基、吖啶基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、蝶啶基(phteridinyl)、氮雜、二氮雜基、咪唑基、噻唑基、咔唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氫對(duì)苯二酚基、四氫喹啉基、二氫異喹啉、四氫異喹啉、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、吡咯并嘧啶基(pyrolopyrimidinyl)、氮雜吲哚基、吡唑啉和吡唑。非限制性的部分氫化的衍生物的例子是1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基和1-八氫萘。相應(yīng)地，術(shù)語(yǔ)“雜亞芳基”是指相應(yīng)的雙自由基(-雜芳基-)。本文所用術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指環(huán)狀非芳族基團(tuán)包含選自O(shè)、S和N的一個(gè)或多個(gè)雜原子，優(yōu)選1至4個(gè)雜原子，并且更優(yōu)選1至3個(gè)雜原子。雜環(huán)基還包括雙環(huán)，三環(huán)和多環(huán)非芳族基團(tuán)，且所述環(huán)中的至少一個(gè)含有選自O(shè)、S和N的雜原子，雜環(huán)基還包括被一個(gè)或多個(gè)氧代部分取代的環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)基團(tuán)的例子是氧雜環(huán)丁烷、吡咯烷基、吡咯基、3H-吡咯基、四氫呋喃基、呋喃基、硫雜環(huán)戊烷基(thiolanyl)、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,5-噁二唑基、哌啶基、吡啶基、草氨酰(oxanyl)、2-H吡喃基、4-H-吡喃基、噻吩基(thianyl)、2H-噻喃基、噠嗪基、1,2-二嗪農(nóng)(1,2-diazinanyl)、嘧啶基、1,3-二嗪農(nóng)(1,3-diazinanyl)、吡嗪基、哌嗪基、1,4-二氧雜環(huán)己烯、1,4-二噁、1,3-二嗪農(nóng)(1,3-diazinanyl)、1,4-噁嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氧硫雜環(huán)己基(1,4-oxathianyl)、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并吡喃(chromayl)、異苯并吡喃(isochromanyl)、4H-苯并吡喃(4H-chromenyl)、1H-異苯并吡喃(1H-isochromenyl)、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶、中氮茚基、1H-吡咯烷基(1H-pyrrolizinyl)、4H-喹嗪基和氮雜-8-雙環(huán)[3.2.1]辛烷。相應(yīng)地，術(shù)語(yǔ)“雜亞環(huán)基”是指相應(yīng)的雙自由基(-雜環(huán)-)。術(shù)語(yǔ)“N-雜環(huán)環(huán)”如本文所用是指如上文所定義具有至少一個(gè)氮原子并且通過(guò)氮原子結(jié)合的雜環(huán)基或雜芳基。這樣的N-雜環(huán)環(huán)的例子是吡咯烷基、吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、哌啶基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基等。異構(gòu)體式(I)化合物可以以幾何異構(gòu)體(即順-反異構(gòu)體)、光學(xué)異構(gòu)體或立體異構(gòu)體諸如非對(duì)映異構(gòu)體以及互變異構(gòu)體而存在。因此，應(yīng)該理解的是，式(I)化合物的定義包括對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)式的每個(gè)和各個(gè)單獨(dú)的異構(gòu)體：式(I)，包括順式-反式異構(gòu)體，立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，以及這些的外消旋混合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。因此，式(I)化合物的定義還意在涵蓋所有化學(xué)結(jié)構(gòu)以任何比例的R-和S-異構(gòu)體，例如可能的異構(gòu)體之一的富集(即對(duì)映體過(guò)量或非對(duì)映體過(guò)量)而相應(yīng)的較小比率的其他異構(gòu)體。非對(duì)映體，即非重疊的立體異構(gòu)體，可以通過(guò)常規(guī)方法諸如色譜法、蒸餾、結(jié)晶或升華分離?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法拆分外消旋混合物獲得光學(xué)異構(gòu)體，例如通過(guò)以光學(xué)活性的酸或堿處理形成的非對(duì)映異構(gòu)鹽拆分。合適的酸的例子包括，但不限于，酒石酸，二乙酰酒石酸，二苯甲酰酒石酸，二甲苯酰酒石酸和樟腦磺酸。非對(duì)映異構(gòu)體的混合物可以通過(guò)結(jié)晶隨后從這些鹽中釋放光學(xué)活性的酸堿而進(jìn)行分離。用于旋光異構(gòu)體分離的另一種方法包括使用最佳選擇以最大化對(duì)映異構(gòu)體分離的手性色譜柱。再一種可行的方法涉及通過(guò)將式(I)化合物與活化形式的光學(xué)純的酸在或光學(xué)純的異氰酸酯反應(yīng)，合成共價(jià)的非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體分子。合成的共價(jià)非對(duì)映異構(gòu)分子可以通過(guò)常規(guī)的手段諸如色譜法、蒸餾、結(jié)晶或升華進(jìn)行分離，然后水解以得到對(duì)映體純化合物。同樣可以通過(guò)使用光學(xué)活性起始原料和/或通過(guò)利用手性催化劑來(lái)獲得式(I)的光學(xué)活性化合物。這些異構(gòu)體可以是游離酸、游離堿、酯或鹽的形式。手性分離技術(shù)的例子可由SeparationTechniques,APracticalApproach，第2版.G.Subramanian，WILEY-VCH，2001給出。藥學(xué)上可接受的鹽式(I)化合物可以以適合預(yù)期施用的任何形式提供，尤其包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和式(I)化合物的前藥。藥學(xué)上可接受的鹽是指式(I)化合物的鹽，其被認(rèn)為在臨床和/或獸醫(yī)用途是可以接受的。典型的藥學(xué)上可接受的鹽包括那些由式(I)化合物的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或有機(jī)或無(wú)機(jī)堿的反應(yīng)制得的鹽。分別地已知這樣的鹽為酸加成鹽和堿加成鹽。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，形成任何鹽一部分的特殊的反離子(counter-ion)不是關(guān)鍵性能，只要該鹽作為整體是藥學(xué)上可接受的并且只要所述反離子不為作為整體的鹽提供不期望的性質(zhì)。這些鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)制備。藥學(xué)上可接受的鹽是例如那些在Remington'sPharmaceuticalSciences，第17版，AlfonsoR.Gennaro(主編)，MackPublishingCompany，Easton，PA，USA，1985年和最近的版本以及EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology中描述和討論的。藥學(xué)上可接受的加成鹽的例子包括酸加成鹽，所述酸加成鹽與以下酸形成：無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、氫碘酸、偏磷酸或磷酸；以及有機(jī)酸例如琥珀酸、馬來(lái)酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、三氟乙酸、蘋(píng)果酸、乳酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、樟腦磺酸、異硫羰酸、粘酸、龍膽酸、異煙酸、糖質(zhì)、葡糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗壞血酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸、扁桃酸、撲酸(雙羥萘酸)、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、對(duì)氨基苯磺酸、海藻酸和半乳糖醛酸；以及芳基磺酸，例如苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸；以及堿加成鹽，所述堿加成鹽與堿金屬和堿土金屬和有機(jī)堿形成，諸如N,N-二芐基乙二胺二乙酯、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因；以及內(nèi)部形成的鹽。溶劑化物式(I)化合物可以在可溶性或不溶性形式與藥學(xué)上可接受的溶劑一起提供，所述藥學(xué)上可接受的溶劑諸如水、乙醇以及類似物。可溶性形式還可以包括水合形式，諸如在一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。前藥式(I)化合物可作為前藥提供。本文所用術(shù)語(yǔ)“前藥”意指這樣的化合物，其在暴露于某些生理?xiàng)l件上時(shí)將釋放式(I)化合物，然后將能夠表現(xiàn)出所需的生物作用。一個(gè)典型的例子是羧酸不穩(wěn)定的酯，尤其是式(I)化合物的吡啶羧酸基團(tuán)，其例如能夠釋放潛在的羧酸基團(tuán)。羧酸基團(tuán)的酯的示例性例子(尤其是吡啶羧酸)是C1-6烷基酯，例如甲基酯、乙基酯、2-丙基酯、苯基酯、2-氨基乙基酯等，其中包括(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、4-甲氧基苯基酯、2-(乙氧羰基)苯基酯、{4-[(乙氧羰基)(甲基)氨基]苯基}甲基酯、2-(二甲基氨基)乙基酯、3-(二甲基氨基)丙基酯、[(乙氧羰基)氨基]苯基甲基酯、2,6-二甲氧基苯基酯、2,6-二甲基苯基酯、4-叔丁基-丁基苯基酯、4-氧代戊-2-基酯、4-(三氟乙酰氨基)丁-2-基酯、4-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)丁-2-基酯、5-(三氟乙酰氨基)戊-1-烯-3-基酯、5-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)戊-1-烯-3-基酯、1,3-二(十六烷)丙-2-基酯、2,3-雙(十六烷)丙基酯、4-氧代-4-(丙-2-基氧)-1-(三氟乙酰氨基)丁-2-基酯、1-氧代-1-(丙-2-基氧)-5-(三氟乙酰氨基)戊-3-基酯2,2,2-三氟乙基酯、2,6-雙(丙-2-基氧)苯基酯、2-氟乙基酯、2,2-二氟乙基酯等。尤其是，本發(fā)明的前藥可以是以下形式的其中R12為(R13)2N-形式或者R13O-形式，其中每個(gè)R13獨(dú)立地可與任何上述給出或下面所示的前體藥物的例子相一致。尤其是，每個(gè)R13獨(dú)立地可以選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基以及芳氧基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和芳氧基可任選被選自-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、F、磺酰胺基團(tuán)和C3-6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代；并且(R13)2N-的一個(gè)R13可以是并且優(yōu)選是-H。制備式(I)化合物的方法如本文定義的式(I)化合物可以通過(guò)化學(xué)合成的常規(guī)方法制備，例如在工作實(shí)施例所描述的那些方法，且從容易獲得的起始原料開(kāi)始。用于本申請(qǐng)中所述方法的起始原料是已知的或可以容易地通過(guò)常規(guī)方法從市售的化學(xué)品制備。本文描述的反應(yīng)的最終產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)分離，例如通過(guò)萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜法等。下面描述了一些獲得式(I)化合物可能的途徑。可以如在下面所描述地制備式(I)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知可用于制備化合物步驟的有用的步驟。下面給出的方法作為化合物可如何制備的非限制性實(shí)例。方法A至C顯示了本發(fā)明化合物的制備。后面描述了生成中間體的有用的方法。式(I)化合物的制備方案1方法A根據(jù)方案1可以通過(guò)使用溶劑(諸如DMSO、乙醇或四氫呋喃)以及堿(諸如LiOH、KOH或NaOH)在室溫下或者加熱幾小時(shí)制備式(I)化合物。如果需要，采用純化方法，諸如硅膠色譜法。方法B可以根據(jù)方案1在室溫下制備式(I)化合物，或者通過(guò)使用溶劑(諸如水、DMSO、乙醇或四氫呋喃)加熱以及酸的水溶液加熱幾小時(shí)制備式(I)化合物。如果需要，采用純化方法，諸如硅膠色譜法。方案2方法C根據(jù)方案2可由鹵化物或三氟甲磺酸酯(X＝鹵素，OTf)通過(guò)使用溶劑(諸如甲苯或四氫呋喃)，堿(諸如碳酸銫或叔丁醇鉀丁醇)，催化劑(諸如鈀絡(luò)合物)，任選的鹽(諸如氯化鋰)和一氧化碳，在室溫下或者通過(guò)加熱達(dá)幾個(gè)小時(shí)制備式(I)化合物。如果需要，采用純化方法，諸如硅膠色譜法。制備用于式(I)化合物的中間體方案3方法D根據(jù)方案3可由2-甲酰基吡啶在一鍋法或通過(guò)分步過(guò)程通過(guò)用胺(任選地含有正交(orthogonal)保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn))以及還原劑(諸如NaBH4、NaCNBH3，或Et3SiH加入NaBH(OAc)3)混合，通過(guò)使用溶劑(諸如乙醇、DCE、DCM、水或者甲苯)，任選地加入催化劑(諸如酸或路易斯酸)在室溫下或者通過(guò)加熱達(dá)幾個(gè)小時(shí)制備中間體(I)。任選地，保護(hù)基團(tuán)可以被除去，如果需要，采用純化方法，諸如硅膠色譜法。方案4方法E根據(jù)方案4，類似于方法D可由2-甲酰基吡啶制備中間體(ii)。方案5方法F根據(jù)方案5可由(iii)(其中R'是合適的保護(hù)基團(tuán)或是R1)，通過(guò)使用溶劑(諸如DMF或THF)，堿(諸如受阻叔胺)，脫水劑(諸如EDCI或DCC)以及胺，且在室溫或高于室溫下通過(guò)混合達(dá)幾個(gè)小時(shí)制備中間體(iv)。任選地，所述保護(hù)基可去除，并且如果需要，采用純化方法，諸如硅膠色譜法。方案6方法G根據(jù)方案6，類似于方法F可由(v)制備中間體(vi)方案7方法H根據(jù)方案7，中間體(viii)來(lái)制備從(vii)，其中R'是適宜的保護(hù)基團(tuán)或是R1且R”是正交保護(hù)基團(tuán)，其可以被選擇性地移除，諸如去除的R”：在tBU'的R'存在：CF3CO在溶劑中(諸如二氯甲烷)通過(guò)用三氟在室溫下處理幾個(gè)小時(shí)。如果需要，采用純化方法，諸如硅膠色譜法。方案8方法I根據(jù)方案8，類似于方法H可由(ix)制備中間體(x)。方案9方法J根據(jù)方案9，可由醛和中間體(xi)以一鍋法或分步過(guò)程通過(guò)混合胺(R':R1或合適的保護(hù)基)和還原劑(諸如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH3或Et3SiH)，通過(guò)使用溶劑(諸如乙醇、DCE、DCM、水或者甲苯)，任選加入催化劑(諸如酸或路易斯酸)，在室溫下或者通過(guò)加熱達(dá)幾個(gè)小時(shí)制備中間體(xii)。任選地，保護(hù)基團(tuán)可以被除去；如果需要，采用純化方法，諸如硅膠色譜法。方法K根據(jù)方案9，可由(xi)通過(guò)使用溶劑(諸如DMF或THF)、任選的堿和合適的親電子類物(諸如環(huán)氧化物、脂族的、烯丙基的或芐基的溴化物、氯化物或磺酸鹽)制備中間體(xii)。如果需要，采用純化方法，諸如硅膠色譜法。方案10方法L根據(jù)方案10，類似于方法J可由(xiii)制備中間體(xiv)。方法M根據(jù)方案10，類似于方法K可由(xiii)制備中間體(xiv)。方案11方法N根據(jù)方案11，可由中間體(xv)以一鍋法或以分步過(guò)程通過(guò)混合胺(任選地含有正交保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn))，以及還原劑(諸如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH3或Et3SiH)，通過(guò)使用溶(劑諸如乙醇、DCE、DCM、水或者甲苯)，任選地加入催化劑(諸如酸或路易斯酸)，在室溫下或者通過(guò)加熱達(dá)幾個(gè)小時(shí)制備中間體(xvi)。任選地，保護(hù)基團(tuán)可以被除去，且如果需要，采用純化方法，諸如硅膠色譜法。方案12方法O根據(jù)方案12，類似于方法N可由中間體(xvii)制備中間體(xviii)。抑制效果本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，如本文所定義的式(I)化合物對(duì)一種或多種HDME的活性具有抑制效果。在這方面，所述一種或多種HDME可以是任意HDME，然而優(yōu)選的一種或多種HDME選自JmjC(Jumonji)家族，更優(yōu)選的一種或多種HDME是人類JmjC家族的HDME，并且甚至更優(yōu)選的屬于KDM6、KDM5、KDM4或KDM2家族的HDME。本發(fā)明還涉及如本文所定義的式(I)化合物用于抑制HDMEs的方法。該方法包括將細(xì)胞與式(I)化合物接觸。在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步規(guī)定，該化合物以有效地產(chǎn)生足以抑制細(xì)胞中組蛋白的脫甲基作用的濃度的量存在。因此，優(yōu)選地，以所述HDME對(duì)組蛋白底物脫甲基作用的試驗(yàn)中，優(yōu)選的式(I)化合物是能夠降低或優(yōu)選地抑制所述HDME的脫甲基作用的化合物。所述組蛋白底物可以是任意組蛋白，但優(yōu)選是組蛋白H3或其片段，甚至更優(yōu)選：含有H3的K4、K9、K27、或K36片段。優(yōu)選地，所述抑制是由所述脫甲基作用試驗(yàn)中的所述式(I)化合物的IC50來(lái)確定。相對(duì)于以任意HDME對(duì)任意所述組蛋白底物的脫甲基作用，優(yōu)選的式(I)化合物的IC50為1μM或以下，更優(yōu)選小于300nM，例如小于100nM，諸如小于50nM。而相對(duì)于至少一個(gè)賴氨酸甲基化的組蛋白H3的脫甲基作非常優(yōu)選的式(I)化合物的IC50為1μM或以下，更優(yōu)選小于500nM，例如小于100nM，諸如小于50nM。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，如本文以下在實(shí)施例2中描述來(lái)確定IC50。因此，當(dāng)所述IC50以本文以及本文以下的實(shí)施例中描述的來(lái)確定所述IC50，特別優(yōu)選的的式(I)化合物的IC50為1μM或以下，更優(yōu)選小于500nM，例如小于100nM，諸如小于50nM。特別優(yōu)選的式(I)化合物是在異種移植模型中測(cè)試時(shí)導(dǎo)致腫瘤尺寸減小和/或轉(zhuǎn)移數(shù)量減少的化合物(MortonandHoughton,NatureProtocols,2(2)247-250,2007)。藥物組合物本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供了一種藥物組合物，其包含作為有效成分的至少一種如本文所定義的式(I)化合物，和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體。式(I)化合物可以單獨(dú)地或與藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑，以單劑量或多劑量組合施用。合適的藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑，無(wú)菌水溶液和各種有機(jī)溶劑?？梢运帉W(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任何其它已知的佐劑和賦形劑，根據(jù)常規(guī)技術(shù)配制該藥物組合物，所述常規(guī)技術(shù)為諸如那些在Remington公開(kāi)：TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版，2000，LippincottWilliams&Wilkins。如本文定義的的式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合所形成的藥物組合物可以容易地以各種劑型施用，諸如片劑、粉劑、錠劑、糖漿劑、栓劑、注射劑等。在粉劑中，載體是細(xì)微的固體，諸如滑石或淀粉，其與細(xì)微的活性組分在混合物中。在片劑中，將活性成分與具有合適比例具有必要粘合性質(zhì)的載體混合，并壓制成所需的形狀和大小?？梢灾苽渫ㄟ^(guò)任何合適的途徑，諸如口服和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))途徑施用的藥物組合物。應(yīng)當(dāng)理解，優(yōu)選的途徑取決于對(duì)象的一般狀況和年齡到被處理，待治療的病癥的性質(zhì)和活性成分選擇。用于口服施用的藥物組合物包括固體劑型，諸如膠囊劑、片劑、錠劑、丸劑、錠劑、粉劑和顆粒劑。在適當(dāng)情況下，它們可以包括包衣，諸如腸溶包衣來(lái)制備，或者它們可以根據(jù)本領(lǐng)域中公知的方法來(lái)制備，以提供活性成分控制釋放，諸如持續(xù)或延長(zhǎng)釋放。對(duì)于片劑和膠囊形式的口服施用，如本文所定義的式(I)化合物可以適當(dāng)?shù)嘏c口服的、無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的載體諸如乙醇、甘油、水等組合。此外，視情況，也可以將合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、調(diào)味劑和著色劑加入到混合物中。合適的粘合劑包括，例如，乳糖、葡萄糖、淀粉、明膠、阿拉伯樹(shù)膠、黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯乙二醇、蠟或類似物。潤(rùn)滑劑包括，例如，油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，例如，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、羧甲基纖維素鈉等。其他膠囊的輔料，包括聚乙二醇或脂類。對(duì)于固體組合物的制備諸如片劑，混合活性的式(I)化合物與一種或多種賦形劑，諸如上述的那些，以及其他藥物稀釋劑，諸如水，以制備含有均勻的式(I)化合物的混合物的固體預(yù)制劑組合物。術(shù)語(yǔ)“均勻的”應(yīng)理解為是指式(I)化合物被均勻地分散在整個(gè)組合物中，使得組合物可以容易地再分割成同等有效的單位劑型形式，諸如片劑或膠囊。用于口服或胃腸外施用式(I)化合物的液體組合物包括，例如，水性溶液、糖漿、酏劑、水性或油性懸浮液，以及有食用油的乳劑，諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用于含水的懸浮液合適的分散劑或懸浮劑包括合成的或天然的樹(shù)膠，諸如黃蓍膠、藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚糖、羧甲基纖維素、明膠、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。用于腸胃外施用的藥物組合物包括無(wú)菌含水的和不含稅的注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在使用前重構(gòu)為無(wú)菌注射溶液或分散劑的無(wú)菌粉末。對(duì)于腸胃外施用可以采用，包含在芝麻油或花生油、含水丙烯二醇中的或在無(wú)菌含水溶液中的式(I)化合物的溶液。如果需要，這樣的含水溶液應(yīng)適當(dāng)?shù)鼐彌_，而首先以足夠的生理鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。這些特定的水溶液特別適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。油性溶液適于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射的用途。在無(wú)菌條件下所有這些溶液的制備很容易通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)完成。貯庫(kù)可注射組合物也涵蓋在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除了上述成分，式(I)化合物的組合物可包括一種或多種其它成分諸如稀釋劑、緩沖液、調(diào)味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑，例如甲基羥基苯甲酸甲酯(包括抗氧化劑)、乳化劑等。式(Ⅰ)化合物的合適劑量將取決于患者的年齡和癥狀，待治療的疾病的嚴(yán)重程度和執(zhí)業(yè)醫(yī)師熟知的其他因素。根據(jù)不同的給藥方案，例如每天或以間隔，諸如每周一次，可以通過(guò)例如口服、腸胃外或局部施用該化合物。在一般的單劑量為0.01至100mg/kg體重，優(yōu)選約0.05至75mg/kg體重，更優(yōu)選0.1至50mg/kg體重，且最優(yōu)選0.1至25mg/kg體重?；衔锟梢砸源髣┝?bolus)(即整日劑量一次施用)或每天兩次或更多次的分劑量施用?？捎善胀夹g(shù)醫(yī)師考慮已知的考慮因素諸如體重、年齡、和待治療人的癥狀，痛苦的嚴(yán)重程度，以及給藥的具體途徑來(lái)確定基于前述的劑量范圍的變化。式(I)化合物還可以制備于藥物組合物中，該藥物組合物單獨(dú)包含一種或多種其它活性物質(zhì)，或以單劑量或多劑量與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合。合適的藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑如上文所述，并且所述一種或多種其它活性物質(zhì)可以是任以活性物質(zhì)，或者優(yōu)選地如下文“組合治療”部分所描述的活性物質(zhì)。臨床癥狀和化合物的其他用途如本文所定義的式(I)化合物可用于治療的HDME依賴性疾病、病癥或癥狀的用途。治療可以包括向哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人，更優(yōu)選罹患HDME依賴性疾病的人，施用治療有效量的如本文所定義的式(I)化合物。所述HDME可以是任意HDME，但是本方法優(yōu)選的HDME選自JmjC(Jumonji)家族，如在Cloos等人，Genes&Development22,1115-1140,2008中描述的，其全部作為參考在此引入。更優(yōu)選所述HDME是人類JmjC家族的HDME。本發(fā)明還涉及如本文所定義的式(I)化合物用于HDME依賴性疾病的治療中的用途，諸如用于癌癥治療。術(shù)語(yǔ)“HDME依賴性疾病”是指至少在一些疾病的情況下以提高HDME表達(dá)和/或活性為特征的任意疾病，或是通過(guò)降低HDME的活性而改善的疾病。因此，這種疾病以HDME抑制劑(即式(I)化合物)治療，所述疾病可以是增生性或過(guò)度增生性疾病，其包括良性或惡性腫瘤，例如所述增生性或過(guò)度增生性疾病選自腦的、腎的、肝的、腎上腺的、膀胱的、乳腺癌、胃的(例如胃腫瘤)、卵巢的、食道的、結(jié)腸的、直腸的、前列腺癌的、胰腺的、肺的、陰道的、甲狀腺的癌癥、肉瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌，例如結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸腺瘤，或頸部和頭部的腫瘤，表皮過(guò)度增生，例如，銀屑病、前列腺增生，瘤形成，包括上皮性質(zhì)的瘤形成，包括乳腺癌，和白血病。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文所定義的式(I)化合物可用于一種或多種癌癥的治療。術(shù)語(yǔ)“癌癥”是指引起腫瘤細(xì)胞增殖的任意癌癥，諸如實(shí)體瘤、腫瘤、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。尤其是，可由本發(fā)明的化合物、組合物和方法治療的癌癥包括，但不限于：心臟的：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺的：支氣管肺癌(鱗狀細(xì)胞，未分化小細(xì)胞未分化大細(xì)胞腺癌)、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯(cuò)構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸：食道(鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(導(dǎo)管腺癌、胰島瘤、胰高血糖素、胃泌素瘤、類癌腫瘤、舒血管腸肽瘤)，小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌、Karposi肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)，大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖系統(tǒng)的：腎(腺癌、腎母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)，前列腺癌(腺癌、肉瘤)，睪丸(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝的：肝癌(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤，骨質(zhì)骨瘤和巨細(xì)胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)的：頭骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、變形性骨炎)，腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、膠質(zhì)瘤)，腦(星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖[松果體瘤]、多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)，脊髓(神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科的：子宮(子宮內(nèi)膜癌)，子宮頸(宮頸癌、前期腫瘤宮頸不典型增生)，卵巢(卵巢癌，漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌，未分類癌、卵巢顆粒-卵泡膜細(xì)胞瘤、睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤，無(wú)性細(xì)胞瘤，惡性畸胎瘤)，外陰(鱗狀細(xì)胞癌，上皮內(nèi)癌，腺癌，肉瘤，黑色素瘤)，陰道(透明細(xì)胞癌，鱗狀細(xì)胞癌、肉瘤葡萄狀(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液系統(tǒng)：血液(急性髓性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)，霍奇金病，非何杰金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、Karposi氏肉瘤、摩爾發(fā)育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；以及腎上腺：神經(jīng)母細(xì)胞瘤。在一實(shí)施方案中，如本文所定義的式(I)化合物可用于治療一種或多種癌癥，所述癌癥選自：包括急性白血病和慢性白血病的白血病，諸如急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓細(xì)胞性白血病(AML)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)和毛細(xì)胞白血病；淋巴瘤，諸如皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)，非皮膚外周T細(xì)胞淋巴瘤、與人T細(xì)胞親淋巴性病毒相關(guān)淋巴瘤(HTLV)，諸如成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤、大細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特淋巴瘤；間皮瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤；兒童實(shí)體瘤，諸如腦腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、骨腫瘤、軟組織肉瘤、成人常見(jiàn)的實(shí)體瘤，諸如頭頸部癌(例如，口腔癌、喉癌和食管癌)、生殖泌尿癌(例如，前列腺癌，膀胱癌，腎癌，子宮癌，卵巢癌，睪丸癌，直腸癌和結(jié)腸癌)、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮膚癌、胃癌、腦腫瘤、肝癌和甲狀腺癌。在另一非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，如本文所定義式(I)化合物用于鱗狀細(xì)胞癌的治療。優(yōu)選所述鱗狀細(xì)胞癌是鱗狀上皮癌類型的癌，其可能會(huì)出現(xiàn)在許多不同的器官，包括皮膚、嘴唇、口腔、食道、膀胱、前列腺、肺、陰道和子宮頸；腦腫瘤，即神經(jīng)母細(xì)胞瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其他惡性和良性腦腫瘤；乳腺癌、胰腺癌和多發(fā)性骨髓瘤。在又一個(gè)實(shí)施方案中，如本文所定義的式(I)化合物可用于治療腦癌、成人腫瘤，諸如頭頸部癌(例如，口腔癌、喉癌和食管癌)、生殖泌尿癌腫瘤(例如，前列腺瘤、膀胱瘤、腎臟瘤、子宮瘤、卵巢瘤、睪丸瘤、直腸瘤。式(I)化合物用于能在在斯特德曼醫(yī)學(xué)詞典(Stedman’sMedicalDictionary)(LippincottWilliams和Wilkins，第28版，2005)中找到的其他癌癥形式的治療，在此將其全部引入作為參考。在再一相關(guān)實(shí)施方案中，由以如本文所定義的式(I)化合物治療的疾病選自由永久增殖性或過(guò)度增殖性病癥的治療諸如血管生成，諸如銀屑病；卡波氏肉瘤；再狹窄，例如，支架再狹窄所致；子宮內(nèi)膜異位癥；霍奇金??；白血?。谎芰?；血管纖維瘤；眼部疾病，諸如新生血管性青光眼；腎臟疾病，諸如腎小球腎炎；惡性腎硬化；血栓性微血管病綜合征；移植排斥和腎小球；纖維變性疾病，諸如肝硬化；系膜細(xì)胞增生性疾?。簧窠?jīng)組織的損傷；以及在球囊導(dǎo)管治療后抑制血管再閉塞，用于在血管修復(fù)術(shù)或插入機(jī)械裝置后保持血管張開(kāi)，諸如，例如，支架，作為免疫抑制劑，作為無(wú)疤痕傷口愈合和治療老年斑和接觸性皮炎的輔助。式(I)化合物適合用來(lái)作為在藥物組合物中的活性劑，式(I)化合物對(duì)治療細(xì)胞增殖性或過(guò)度增殖性疾病和/或失調(diào)的基因表達(dá)相關(guān)的疾病特別有效。這樣的藥物組合物具有治療有效量的式(Ⅰ)化合物以及其它藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體和稀釋劑。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”表示施用于對(duì)象或者細(xì)胞、組織或?qū)ο蟮钠鞴?，以達(dá)到治療效果所必需的量，所述達(dá)到治療效果是指諸如改善或替代地治療效果，例如抗腫瘤作用，例如減少或優(yōu)選抑制惡性癌細(xì)胞、良性腫瘤細(xì)胞或其它增值性細(xì)胞的增殖，或任意其他HDME依賴性疾病。本發(fā)明的另一方面是藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種如本文所定義的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，并與至少一種其他抗腫瘤劑，以及藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或稀釋劑組合。治療方法本發(fā)明進(jìn)一步的方面涉及一種在對(duì)象中治療疾病的方法，所述方法包括向所述對(duì)象施用治療有效量的至少一種本文所定義的式(I)化合物。所述疾病可以是如本文所述的任何疾病或病癥，諸如例如在“HDME依賴性疾病”部分提到的，并且該化合物可以單獨(dú)或在藥物組合物中施用，諸如例如“藥物組合物”部分提到的。因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的如本文所定義的式(I)化合物。除非另有說(shuō)明，如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療(treating)”和“治療(treatment)”是指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制(此類術(shù)語(yǔ)應(yīng)用的)疾病、病癥或癥狀，或這些的疾病、病癥或癥狀一種或多種癥候的進(jìn)程，或預(yù)防(此類術(shù)語(yǔ)應(yīng)用的)該疾病、病癥或癥狀，或這些的疾病、病癥或癥狀一種或多種癥候，并且包括式(I)化合物的施用，以預(yù)防癥候或并發(fā)癥的發(fā)作，或減輕癥候或并發(fā)癥，或消除疾病、癥狀或病癥。優(yōu)選的，治療是有療效的或得到改善。在本發(fā)明該方面的一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述方法是一種在對(duì)象中治療HDME依賴性疾病的方法，所述方法包括向所述對(duì)象施用治療有效量的如本文所定義的的式(I)化合物至需要這樣治療的對(duì)象。如上文所述的HDME依賴性疾病可以是任意的HDME依賴性疾病。優(yōu)選的HDME依賴性疾病是鱗狀細(xì)胞癌或任意其他的上述癌癥癥狀。因此，本發(fā)明還涉及如本文所定義的式(I)化合物用于HDME依賴性疾病的治療的用途，諸如用于治療癌癥。此外，本發(fā)明涉及如本文所定義的式(I)化合物在制備用于HDME依賴性疾病治療的藥物組合物的用途。在一治療HDME依賴性疾病的實(shí)施方案中，將如本文所定義的式(I)化合物與一種或多種其它活性物質(zhì)組合施用。該活性物質(zhì)可以是任意的活性物質(zhì)，且優(yōu)選如上文“聯(lián)合治療”部分所述活性物質(zhì)。更優(yōu)選所述一種或多種附加的活性物質(zhì)選自抗增殖劑或抗腫瘤劑。聯(lián)合治療式(I)化合物也有利地用于與一種或多種其它抗增殖劑或抗腫瘤劑的組合使用。這樣的抗增殖劑包括但不限于：其它HDME抑制劑，蛋白酶體抑制劑，包括硼替佐米(Valcade)和來(lái)那度胺，芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓?fù)洚悩?gòu)體酶I抑制劑；拓?fù)洚悩?gòu)體酶II抑制劑；微管活性劑；烷化劑；組蛋白去乙?；敢种苿?；化合物誘導(dǎo)細(xì)胞分化過(guò)程；環(huán)化酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤抗代謝藥物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶活性的化合物和其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激動(dòng)劑；抗雄激素；血管抑制類固醇；蛋氨酸氨肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗增殖的抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌亞型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；對(duì)惡性血液病的治療用劑；化合物靶向、降低或抑制Flt-3的活性；HSP90抑制劑；替莫唑胺(TEMODAL(R))；亞葉酸；免疫刺激劑，諸如BCG、IL-2或IFN-α，抗體，諸如利妥昔單抗或赫賽汀和癌癥疫苗。如本文所定義的式(I)化合物，也有利地用于與已知的治療過(guò)程組合使用，例如，激素的施用或腫瘤細(xì)胞破壞方法，特別是電離輻射。如本文所定義的式(I)化合物也可以用作放射增敏劑，包括，例如，顯示出對(duì)放療敏感性差的腫瘤的治療。術(shù)語(yǔ)“組合”是指在一個(gè)劑量單位形式中的固定組合，或用于組合施用的試劑盒，其中式(I)化合物和組合藥物的可獨(dú)立地同時(shí)施用或在時(shí)間間隔內(nèi)分別施用，特別是使得組合藥物表現(xiàn)出協(xié)力效果的，例如協(xié)同效果的時(shí)間間隔，或它們的任意組合。如本文所用短語(yǔ)“芳香酶抑制劑”涉及抑制雌激素產(chǎn)生的化合物，即分別地轉(zhuǎn)化底物雄烯二酮和睪酮至雌酮和雌二醇的化合物。該術(shù)語(yǔ)包括，但不限于類固醇，特別是阿他美坦、依西美坦和福美坦，尤其是非類固醇，特別是是氨魯米特、吡魯米特、吡曲洛司坦、睪內(nèi)酯、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和來(lái)曲唑?？梢允┯靡牢髅捞?，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為AROMASIN?？梢允┯酶Ｃ捞?，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為蘭他隆?？梢允┯梅ň筮?，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為AFEMA?？梢允┯冒⒛乔?，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為ARIMIDEX?？梢允┯脕?lái)曲唑，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為FEMARA或FEMAR?？梢允┯冒被耵斆滋兀?，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為ORIMETEN。本發(fā)明的包括化學(xué)治療劑(該化學(xué)治療劑是芳香酶抑制劑)的組合特別適用于激素受體陽(yáng)性腫瘤，例如乳腺腫瘤的治療。如本文所用術(shù)語(yǔ)“抗雌激素藥”涉及在雌激素受體水平拮抗雌激素作用的化合物。該術(shù)語(yǔ)包括，但不限于，他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬?？梢允┯盟舴?，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為NOLVADEX。可以施用鹽酸雷洛昔芬，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為EVISTA。可以根據(jù)US4659516的公開(kāi)配制氟維司群，或者它可以以其市場(chǎng)上銷售的形式施用，例如，商標(biāo)為FASLODEX。本發(fā)明的包括化學(xué)治療劑(該化學(xué)治療劑是抗雌激素)的組合，特別適用于雌激素受體陽(yáng)性腫瘤，例如乳腺腫瘤的治療。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“抗雄激素”涉及能夠抑制雄性激素的生物效應(yīng)的任意物質(zhì)，并且包括，但不限于，比卡魯胺(CASODEX)，其可以根據(jù)配制US4636505的公開(kāi)配制。如本文所用短語(yǔ)“促性激素釋放素激動(dòng)劑”包括，但不限于，阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公開(kāi)于US4,100,274且可施用戈舍瑞林，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為ZOLADEX?？梢愿鶕?jù)例如，US5843901的公開(kāi)配制阿巴瑞克。本文所用短語(yǔ)“拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑”，包括但不限于，托泊替康、吉馬替康、伊立替康、喜樹(shù)堿及其類似物，9-硝基喜樹(shù)堿和大分子喜樹(shù)堿共軛物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)?？梢允┯靡亮⑻婵担?，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為CAMPTOSAR?？梢允┯猛胁刺婵?，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為HYCAMTIN。如本文所用短語(yǔ)“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”包括，但不限于，蒽環(huán)類，諸如多柔比星(包括脂質(zhì)體制劑，例如CAELYX)、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星和奈莫柔比星，蒽醌類米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素類依托泊苷和替尼泊苷?？梢允┯靡劳胁窜?，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為ETOPOPHOS?？梢允┯锰婺岵窜?，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為VM26-BRISTOL。可以施用多柔比星，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN?？梢允┯帽戆⒚顾兀纾云涫袌?chǎng)上銷售的形式，例如，以商標(biāo)FARMORUBICIN?？梢允┯靡吝_(dá)比星，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為ZAVEDOS。可以施用米托蒽醌，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為NOVANTRON。短語(yǔ)“微管活性劑”涉及微管穩(wěn)定化，微管去穩(wěn)定劑和微管蛋白聚合抑制劑，包括但不限于紫杉烷類，例如紫杉醇和多西他賽，長(zhǎng)春花生物堿，例如長(zhǎng)春堿，包括硫酸長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿，包括硫酸長(zhǎng)春新堿，和長(zhǎng)春瑞濱，圓皮海綿內(nèi)酯、秋水仙堿和埃博霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。可以施用紫杉醇例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，紫杉醇?？梢允┯枚辔魉?，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為T(mén)AXOTERE?？梢允┯昧蛩衢L(zhǎng)春堿，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，可以施用商標(biāo)為VINBLASTINRP的硫酸長(zhǎng)春新堿，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為FARMISTIN。可以根據(jù)例如US5,010,099的公開(kāi)，得到海綿內(nèi)酯。還包括在WO98/10121、US6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中公開(kāi)的埃博霉素的衍生物。包括埃博霉素A和/或B。本文所用短語(yǔ)“烷基化劑”包括，但不限于，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)?？梢允┯铆h(huán)磷酰胺，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為CYCLOSTIN。可以施用異環(huán)磷酰胺，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為HOLOXAN。短語(yǔ)“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”或“HDAC抑制劑”涉及抑制被稱為組蛋白脫乙酰酶類的至少一種的化合物，以且該化合物通常具有抗增殖活性。先前公開(kāi)的HDAC抑制劑包括公開(kāi)于，例如，WO02/22577的化合物，其包括N-羥基-3-[4-{[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。其進(jìn)一步包括辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)。其它公開(kāi)披露的HDAC抑制劑包括丁酸和其衍生物，所述衍生物包括鈉苯基丁酸、沙利度胺、曲古抑菌素A和肌鈣蛋白。術(shù)語(yǔ)“抗腫瘤抗代謝物”包括，但不限于，5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱、吉西他濱，DNA脫甲基劑，諸如5-氮雜胞苷和地西他濱，甲氨蝶呤和依達(dá)曲沙，以及葉酸拮抗劑諸如培美曲塞?？梢允┯每ㄅ嗨麨I，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為XELODA?？梢允┯眉魉麨I，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為GEMZAR。還包括可以施用的單克隆抗體曲妥單抗，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為HERCEPTIN。如本文所用短語(yǔ)“鉑化合物”包括，但不限于，卡鉑、鉑化合物、順鉑和奧沙利鉑?？梢允┯每ㄣK，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為CARBOPLAT。可以施用奧沙利鉑，例如，以其市場(chǎng)上銷售的形式，例如，商標(biāo)為ELOXATIN。腫瘤細(xì)胞損害的方法是指諸如電離輻射的方法。上文提到的和下文的短語(yǔ)“電離輻射”是指，發(fā)生作為電磁射線(諸如X射線和γ射線)或粒子(諸如α和β粒子)的電離輻射。提供的電離輻射，但不限于，放射療法和本領(lǐng)域已知的。參見(jiàn)，例如，Hellman,PrinciplesofRadiationTherapy,Cancer,inPrinciplesandPracticeofOncology,Devita等人,Eds.,4thEdition,Vol.1,pp.248-275(1993)。如本文所用短語(yǔ)“血管生成抑制類固醇”是指阻斷或抑制血管生成的試劑，諸如，例如阿奈可他、曲安西龍、氫化可的松、11-α-氫化可的松、11-脫氧皮醇、17-α羥孕酮、皮質(zhì)酮、去氧皮質(zhì)酮、睪酮、雌酮和地塞米松。其它化療劑包括但不限于植物生物堿，激素劑和拮抗劑；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選淋巴因子或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或其他藥物或帶有其他或未知的機(jī)制的藥物。通過(guò)代碼號(hào)標(biāo)識(shí)活性劑的結(jié)構(gòu)，通用名或商品名稱可以采取標(biāo)準(zhǔn)摘要默克索引(TheMerckIndex)”或由數(shù)據(jù)庫(kù)的實(shí)際版本例如專利國(guó)際(例如，IMS世界出版物)?？捎糜谂c式(I)化合物組合的上述的化合物可以如現(xiàn)有技術(shù)諸如以上引用的文件所述進(jìn)行制備和施用。此外，可在分析組蛋白脫甲基酶的功能和結(jié)構(gòu)相似性的方法中使用本發(fā)明的化合物，包括采用至少兩種組蛋白脫甲基酶的一實(shí)驗(yàn)組和至少兩種式1化合物的另一實(shí)驗(yàn)組，并確定每個(gè)所述式1的化合物抑制每個(gè)所述組蛋白脫甲基酶活性的程度，并生成一個(gè)相似性指數(shù)，該指數(shù)反映通過(guò)所述化合物對(duì)于組蛋白脫甲基酶的抑制的相似性。實(shí)施例實(shí)施例1:式(I)化合物的實(shí)例一般方法和材料利用MicromassQuattro的終極質(zhì)譜儀，在電噴射正(ES+)或負(fù)(ES-)離子模式下獲得低分辨率的ES(電噴射)質(zhì)譜。以BrukerAM-300光譜儀記錄1H-NMR光譜，并使用剩余的未氘化溶劑作為內(nèi)參照進(jìn)行校準(zhǔn)。光譜使用Spinworks2.5版本(KirkMarat博士，化學(xué)系，Manitoba開(kāi)發(fā))進(jìn)行。以Waters2996配光電二極管陣列檢測(cè)器、Waters600控制器、Waters100泵和Waters717自動(dòng)進(jìn)樣器，伴隨254nm和280nm下的紫外檢測(cè)進(jìn)行制備的HPLC。流速：15mL/分鐘，運(yùn)行時(shí)間為30分鐘。溶劑：0-100％(H2O-MeOH)，加入或未加入TFA(0.1％)。使用的柱子為SupelcoC18，有25cm×21.2mm，粒度10微米。以下表1顯示了本發(fā)明化合物的實(shí)例，并顯示了合成它們可能采用的路徑。所有化學(xué)品由Sigma-Aldrich,AlfaAesar、Matrix、Combiblock、Oakwood和Chembridge公司購(gòu)買。無(wú)水溶劑為AldrichSure/SealTM品牌的。所有反應(yīng)均在干燥的氮?dú)夥障率褂酶稍锶軇┻M(jìn)行。反應(yīng)通過(guò)Sigma-Aldrich公司0.25毫米硅膠板薄層層析(熒光指示劑)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。斑點(diǎn)在UV光下(254nm)可視?？焖僦V法是在Biotage柱SNAP快速系統(tǒng)上，或者由SilicycleInc.獲得的硅膠60(粒徑0.032-0.063毫米)中進(jìn)行，低分辨率的ES(電噴霧)質(zhì)譜使用的MicromassQuattro的終極質(zhì)譜儀中所獲得的電正(ES+)或負(fù)(ES-)離子模式。1H-NMR光譜記錄在BrukerAM-300光譜儀，并使用剩余的未氘化溶劑作為內(nèi)參照進(jìn)行校準(zhǔn)。光譜使用Spinworks2.5版本(由Kirk博士馬拉，化學(xué)系，馬尼托巴大學(xué)開(kāi)發(fā))處理。制備液相色譜在254和280納米的水域進(jìn)行2996與光電二極管陣列檢測(cè)器，沃特斯600控制器，沃特斯100泵和Waters717自動(dòng)進(jìn)樣器，紫外檢測(cè)。流速：15毫升/分鐘，運(yùn)行時(shí)間為30分鐘。溶劑：0-100％(H2O-MeOH中)，有和沒(méi)有加入TFA(0.1％)。用柱Supelco公司C18，有25厘米×21.2毫米，粒度10微米。類似于Queguiner，G.和Pastour，P.(ComptesRendusdesSeancesdel'AcademiedesSciences,SerieC:SciencesChimiques(1969),268(2),182-5)以制備2-甲?；拎?4-羧酸乙酯。如下所示表1中的化合物的示意性的制備方法。2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸(#2)合成路線A常規(guī)程序A(酯的水解)將所述酯(2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(a))溶解于MeOH-THF-H2O(1:1:1)，并加入LiOH(1.0當(dāng)量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物，并以TLC監(jiān)測(cè)。通過(guò)真空去除溶劑。通過(guò)在水中溶解并以Et2O萃取進(jìn)行。將水相基礎(chǔ)層以1NHCl酸化至pH1，并濃縮所述溶液至干燥以提供無(wú)色固體的標(biāo)題化合物鹽酸鹽。1HNMR(300MHz,甲醇-d4),ppm:8.82(dd,1H),8.03(s,1H),7.94(dd,1H),4.58(s,2H),3.63(m,4H),3.0(s,6H).ES-MS:224[M+1].2-({[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸(#13)合成路線B通過(guò)常規(guī)程序A由2-({2,2,2-三氟代-N-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(e)制備。以Et2O通過(guò)對(duì)固體殘留物進(jìn)行研磨以得到白色粉末的標(biāo)題化合物鹽酸鹽。1H-NMR(300MHz,MeOH-d4):δ8.4(d,1H),7.7(s,1H),7.6(d,1H),3.7(s,2H),4.0(s,2H),3.4(m,6H),1.5(m,4H).2-{[(3-{[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}丙基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸(#21)合成路線C通過(guò)常規(guī)程序A由2-{[2,2,2-三氟代-N-(3-{[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}丙基)乙酰氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯(j)制備。獲得白色粘性固體的標(biāo)題化合物鹽酸鹽。1HNMR(300MHz,D2O):δ8.72(d,1H),7.96(s,1H),7.90(d,1H),4.48(s,2H),3.60(m,4H),2.92-3.25(m,8H),1.84-2.25(m,8H).ES-MS:321.40[M+H].2-({[(3R)-1-(3-苯基丙基)吡咯烷-3-基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸(#28)合成路線D通過(guò)常規(guī)程序A由2-({2,2,2-三氟代-N-[(3R)-1-(3-苯基丙基)吡咯烷-3-基]乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(n)制備。在通過(guò)以最少量的水溶解殘留物且以DCM萃取進(jìn)行后分離鋰鹽。蒸發(fā)所述水相至干燥獲得白色固體的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.50(d,1H),7.80(s,1H),7.65(d,1H),7.20(m,5H),3.85(s,2H),3.1-2.4(m,8H),2.25(m,1H),2.20(m,1H),1.90-1.55(m,3H).ES-MS:340[M+1].2-({[({1-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酰)甲基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸(#29)合成路線E通過(guò)常規(guī)程序A由2-({2,2,2-三氟代-N-[({1-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酰)甲基]乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(q)，使用2當(dāng)量LiOH制備。通過(guò)以最少量的水溶解殘留物且以DCM萃取進(jìn)行后分離鋰鹽。蒸發(fā)所述水相至干燥獲得白色固體的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.54(d,1H),7.82(s,1H),7.65(d,1H),7.26(m,2H),6.94(m,2H),3.90(s,2H),3.85(s,3H),3.72(m,3H),3.62(s,2H),3.24(s,2H),2.94(m,2H),2.24(m,2H),1.90(m,3H),1.60(m,2H).ES-MS:411[M-H].2-({[({4-[芐基(環(huán)丙基)氨基]丁基}(甲基)氨基甲酰)甲基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸(#44)合成路線F通過(guò)常規(guī)程序A由2-({N-[({4-芐基(環(huán)丙基)氨基]丁基}(甲基)氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟代乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(u)，使用2.5當(dāng)量LiOH制備。通過(guò)以最少量的水溶解殘留物且以DCM萃取進(jìn)行后分離鋰鹽。蒸發(fā)所述水相至干燥獲得白色固體的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.50(d,1H),7.80(s,1H),7.70(d,1H),7.25(m,5H),3.90(s,2H),3.70s,2H),3.50-3.40(m,3H),2.25(m,1H),2.95(s,3H),2.55(m,2H),1.75(m,1H),1.50(m,4H),0.50(m,2H),0.40(m,2H).ES-MS:425[M+1].2-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺(#75)合成路線G通過(guò)常規(guī)程序D由N-({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)-N-({4-[(吡啶-4-基)氨基甲酰]吡啶-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(y)制備以得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.73(d,2H),8.44(d,2H),8.02(d,2H),6.85(d,1H),4.62(s,2H),4.30(s,2H),3.83(t,2H),3.33-3.31(m,4H),2.99(s,6H),1.26(t,3H).ES-MS:486[M+1]2-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸4-氧代戊烷-2-基酯(#62)合成路線H通過(guò)常規(guī)程序D由2-({[(叔-丁氧基)羰基]({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸4-氧代戊烷-2-基酯(aa)以得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.75(d,1H),7.90-8.10(m,2H),5.50(m,1H),4.50(s,2H),4.25(s,2H),3.75(m,2H),1.20-1.50(m,6H).ES-MS:393[M+1]2-({乙基[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸(#81)合成路線I通過(guò)常規(guī)程序A由2-({乙基[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯制備以得到黃色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.48(d,1H),7.94(s,1H),7.70(d,1H),3.80(s,2H),3.47(m,4H),3.36(s,2H),2.63(q,2H),1.54(m,6H),1.10(t,3H).ES-MS:306[M+1]中間體2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(a)常規(guī)程序B(還原胺化)將醛(2-甲?；拎?4-羧酸乙酯)(1.0當(dāng)量)和胺(N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺)(1.0當(dāng)量)的混合物，在1,2-二氯乙烷中加入AcOH(1.0當(dāng)量)，接著加入NaBH(OAc)3(2.5當(dāng)量)，在室溫下攪拌混合物，過(guò)夜。處理含水溶液(EtOAc/NaHCO3)并通過(guò)柱色譜法純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH,90:10:1)以生成無(wú)色膠狀的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,甲醇-d4):δ8.68(dd,1H),7.87(s,1H),7.67(dd,1H),4.34(q,2H),3.87(s,2H),2.58(t,2H),2.33(t,2H),2.11(s,6H),1.32(t,3H).2-({[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(b)通過(guò)常規(guī)程序B由2-甲?；拎?4-羧酸乙酯和2-氨基乙酸叔丁基酯制備。通過(guò)柱色譜法(EtOAc/己烷)分離黃色油狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,MeOH-d4):δ8.7(d,1H),7.8(s,1H),7.7(d,1H),4.4(s,2H),4.3(q,2),3.8(s,2H),3.3(s,2H),1.4(s,(H),1.3(t,3H)ES-MS:295[M+1].2-{[(3-羥丙基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯(f)通過(guò)常規(guī)程序B由2-甲?；拎?4-羧酸乙酯和3-氨基丙烷-1-醇制備。1HNMR(300MHz,CDCl3),ppm:8.72(d,1H),7.98(s,1H),7.75(d,1H),4.45(q,2H),3.95(s,2H),3.70(t,2H),2.80(t,2H),1.75(m,2H),1.40(t,3H).2-({[(3R)-1-[(叔-丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(k)通過(guò)常規(guī)程序B由2-甲?；拎?4-羧酸乙酯和(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備。通過(guò)柱色譜法(MeOH/DCM)獲得綠色油狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.70(d,1H),7.86(s,1H),7.74(d,1H),4.50(q,2H),4.00(s,2H),3.60-3.33(m4H),3.25(m,1H),2.09(m,1H),1.90-1.72(m,2H),1.46(s,9H),1.41(t,3H).ES-MS:350[M+1]2-{[2,2,2-三氟代-N-(3-{[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}丙基)乙酰氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯(j)通過(guò)常規(guī)程序B由2-{[2,2,2-三氟代-N-(3-氧代丙基)乙酰氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯(I)和3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺制備。通過(guò)柱色譜法(MeOH/DCM)獲得標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.66(dd,1H),7.95(s,1H),7.78(dd,1H),4.42(q,2H),3.98(s,2H),3.56(m,4H),2.42-2.75(m,8H),1.86(m,8H),1.40(t,3H).2-{[N-({[4-(環(huán)丙基氨基)丁基](甲基)氨基甲酰}甲基)-2,2,2-三氟代乙酰氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯(t)通過(guò)常規(guī)程序B由2-[(2,2,2-三氟代-N-{[甲基(4-氧代丁基)氨基甲酰]甲基}乙酰氨基)甲基]吡啶-4-羧酸乙酯(s)和環(huán)丙基胺制備。通過(guò)柱色譜法(EtOAc/己烷)獲得黃色油狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.70(dd,1H),7.85(ss,1H),7.74(dd,1H),4.95(dd,2H),4.40(q,2H),4.32(ss,2H),3.31(m,1H),3.25(m,1H),2.90(s,3H),2.73(m,1H),2.50(m,1H),2.01(m,1H),1.85-1.30(m,8H),0.53.034(m,4H).ES-MS:459[M+1]2-({2,2,2-三氟代-N-[(3R)-1-(3-苯基丙基)吡咯烷-3-基]乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(n)通過(guò)常規(guī)程序B由2-({2,2,2-三氟代-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸3-苯丙醛乙酯(m)制備。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.70(d,1H),7.80(s,1H),7.72(dd,1H),7.24(m,5H),4.95(q,2H),4.37(m,2H),3.78(m,1H),2.60(m,3H),2.46(m,2H),2.32(m,2H),2.21(m,1H),2.04(m,2H),1.88(m,1H),1.73(m,1H),1.43(t,3H).2-({2,2,2-三氟代-N-[({1-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酰)甲基]乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(q)通過(guò)常規(guī)程序B由2-甲氧基苯甲醛和2-[(2,2,2-三氟代-N-{[(哌啶-4-基)氨基甲酰]甲基}乙酰氨基)甲基]吡啶-4-羧酸乙酯(p)制備。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.75&8.71(2d,1H；旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),7.91–7.78(m,2H),7.36(m,1H),7.25(m,1H),7.99–7.86(m,2H),4.95&4.72(2s,2H,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),4.45(q,2H),4.30&4.08(2s,2H；旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),3.83(m,4H),3.60(m,2H)2.95(m,2H),2.22(m,2H),1.90(m,2H),1.60(m,2H),1.40(t,3H).2-({N-[({4-[芐基(環(huán)丙基)氨基]丁基}(甲基)氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟代乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(u)通過(guò)制備常規(guī)程序B由苯甲醛和2-{[N-({[4-(環(huán)丙基氨基)丁基](甲基)氨基甲酰}甲基)-2,2,2-三氟代乙酰氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯(t)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.70(m,1H),7.83(m,1H),7.77(m,1H),7.30(m,5H),4.83(dd,2H),4.40(m,3H),4.23(m,1H),3.65(m,1H),3.31(m,1H),3.19(m,1H),3.01(m,1H),2.91(m,3H),2.49(m,2H),1.70(m,1H),1.40(m,7H),0.50(m,2H),0.45(m,2H).2-({[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(ac)通過(guò)常規(guī)程序B由2-({乙基[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯和乙醛制備以得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(m,1H),8.04(m,1H),7.71(m,1H),4.40(q,2H),3.89(s,2H),3.46(m,4H),2.68(q,2H),1.77–1.33(m,6H),1.40(t,3H),1.08(t,3H).2-({乙基[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(ab)1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(d,1H),7.93(s,1H),7.71(d,1H),4.40(q,2H),4.02(s,2H),3.56(t,2H),3.47(s,2H),3.28(t,2H),1.58(m,6H),1.40(t,3H).2-({N-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-2,2,2-三氟代乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(c)常規(guī)程序C(三氟代乙酰胺和/或三氟乙酸酯的形成)將DIPEA(1.5當(dāng)量)加入到胺(或醇)(2-{[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(b))無(wú)水DCM溶液中。在0℃下攪拌該混合物并逐滴加入三氟乙酸酐(1.5當(dāng)量)。加入后，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌2h。以NaHCO3水溶液終止反應(yīng)。處理含水溶液以提供標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3),(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體):δ8.7(dd,1H),7.8(ss,1H),7.7(dd,1H),4.8(ss,2H),4.3(q,2),4.2(ss,2H),1.4(s,9H),1.3(t,3H).2-[(2,2,2-三氟代-N-{3-[(三氟代乙?；?氧]丙基}乙酰氨基)甲基]吡啶-4-羧酸乙酯(g)通過(guò)常規(guī)程序C由2-{[(3-羥丙基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯(f)，使用7當(dāng)量的DIPEA和5當(dāng)量的三氟代乙酸酐制備。1HNMR(300MHz,CDCl3),(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ:8.75(兩個(gè)雙峰,1H),7.80(m,2H),4.80(兩個(gè)單峰,2H),4.40(m,4H),3.70(twot,2H),2.20(m,2H),1.45(m,3H).2-({N-[(3R)-1-[(叔-丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]-2,2,2-三氟代乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(l)通過(guò)常規(guī)程序C由2-({[(3R)-1-[(叔-丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(k)制備。反應(yīng)時(shí)間12小時(shí)。分離黃色油狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.70(d,1H),7.76(m,2H),4.74-4.71(m,3H),4.43(q,2H),3.69-3.27(m,4H),2.19-2.01(m,2H),1.46(s,9H),1.44(t,3H).ES-MS:446[M+1].2-(N-{[4-(乙氧羰基)吡啶-2-基]甲基}-2,2,2-三氟代乙酰氨基)乙酸(d)常規(guī)程序D(來(lái)自叔丁基酯的酸或來(lái)自氨基甲酸叔丁氧基酯的胺)將酯(或氨基甲酸酯)(2-({N-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-2,2,2-三氟代乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(c))溶解在DCM中且在三氟乙酸(0.1-1當(dāng)量DCM的體積)之前加入。該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空下蒸發(fā)所述溶液以得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.75(m,1H),7.88.00(m,2H),5.45,4.99(2s,2H；旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),4.20-4.40(m,4H),1.40(t,3H).2-({2,2,2-三氟代-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(m)通過(guò)常規(guī)程序D由2-({N-[(3R)-1-[(叔-丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]-2,2,2-三氟代乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(l)制備。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.67(d,1H),7.81(s,1H),7.72(d,1H),4.39(q,2H),3.97(d,2H),3.84-3.64(m,3H),3.51-3.45(m,2H),2.11(m,1H),1.97(m,1H),1.39(t,3H).ES-MS:446[M+1]2-[(2,2,2-三氟代-N-{[(哌啶-4-基)氨基甲酰]甲基}乙酰氨基)甲基]吡啶-4-羧酸乙酯(p)通過(guò)常規(guī)程序D由2-({N-[({1-[(叔-丁氧基)羰基]哌啶-4-基}氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟代乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(o)制備。通過(guò)柱色譜法純化(MeOH/DCM和1％NH4OH)以提供標(biāo)題化合物，為棕色泡沫。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.75(m,1H),7.90(m,2H),5.00&4.90(2s,2H,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),4.42(q,2H),4.32&4.12(2s,2H；旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),3.95(m,1H),3.40(m,2H)3.10(m,2H),2.10(m,2H),1.80(m,2H),1.38(t,3H).2-({2,2,2-三氟代-N-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(e)常規(guī)程序E(酯、胺和磺胺的形成)將胺(吡咯烷)(或醇或磺胺)(2當(dāng)量)加入至酸(2-(N-{[4-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]甲基}-2,2,2-三氟代乙酰氨基)乙酸(d))(1當(dāng)量)的DMF溶液中。在EDCHCl(1.5當(dāng)量)和乙基(羥基亞胺基氰基乙酸(氧化；1.5當(dāng)量)加入之前冷卻至0℃。將該反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。處理含水溶液并通過(guò)柱色譜法純化以提供標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.75(m,1H),7.90(s,1H),7.85(m,1H),4.90-4.30(兩組單峰&q,6H,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),3.45(m,4H),2.00-1.80(m,4H),1.38(t,3H)2-({N-[({1-[(叔-丁氧基)羰基]哌啶-4-基}氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟代乙酰氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(o)通過(guò)常規(guī)程序E由4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-(N-{[4-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]甲基}-2,2,2-三氟代乙酰氨基)乙酸(d)制備以得到棕色泡沫的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.70&8.60(2d,1H；旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),7.80(m,2H),4.90&4.78(2s,2H,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),4.42(q,2H),4.30&4.10(2s,2H；旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),4.10(m,1H),2.80(m,2H)2.0(m,2H),1.48(s,9H),1.40(t,3H).2-[(2,2,2-三氟代-N-{[(4-羥基丁基)(甲基)氨基甲酰]甲基}乙酰氨基)甲基]吡啶-4-羧酸乙酯(r)通過(guò)常規(guī)程序E由4-(甲基氨基)丁烷-1-氧和2-(N-{[4-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]甲基}-2,2,2-三氟代乙酰氨基)乙酸(d)制備。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.70(d,1H),7.90(s1H),7.8(m,1H),4.95(d,1H),4.85(d,1H),4.41(m,3H),4.34(s1H),3.67(q,2H),3.40(m,1H),3.29(m,1H),2.97(s,3H),1.74-1.52(m,5H),1.43(t,3H).ES-MS:420[M+1].2-({[(叔-丁氧基)羰基]({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸4-羥基戊烷-2-基酯(z)通過(guò)常規(guī)程序E由2-({[(叔-丁氧基)羰基]({[2(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸(x)和戊烷-2,4-二醇制備。通過(guò)柱色譜法(10-15％MeOH/DCM)純化以提供棕色油狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.50(d,1H),7.90(m,1H),7.50(m,1H),5.30(m,1H),4.55(m,2H),4.20,4.10(2s,2H),2.25(2s,6H),1.40(m,12H).,1.20(m,6H).ES-MS:495[M+1]2-{[2,2,2-三氟代-N-(3-氧代丙基)乙酰氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯(I)常規(guī)程序F(由醇至醛和酮的Swern氧化反應(yīng))以DCM稀釋DMSO(4.0當(dāng)量)溶液，并冷卻至-78℃，加入乙二酰氯(2.0當(dāng)量)，并將該混合物攪拌30分鐘。然后加入DCM中(2-{[2,2,2-三氟代-N-(3-羥丙基)乙酰氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯(h))醇溶液，且該混合物再攪拌1小時(shí)。然后加入Et3N(5.0當(dāng)量)，并且將該混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?。處理含水溶液并進(jìn)行柱色譜法，以提供標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3),(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體):δ9.80(兩個(gè)單峰,1H),8.70(兩個(gè)雙峰,1H),7.80(m,2H),4.90/4.75(兩個(gè)單峰,2H),4.45(m,2H),3.95/3.75(m,2H),2.90(twot,2H),1.45(m,3H).2-[(2,2,2-三氟代-N-{[甲基(4-氧代丁基)氨基甲酰]甲基}乙酰氨基)甲基]吡啶-4-羧酸乙酯(s)通過(guò)常規(guī)程序F由2-[(2,2,2-三氟代-N-{[(4-羥丁基)(甲基)氨基甲酰]甲基}乙酰氨基)甲基]吡啶-4-羧酸乙酯(r)制備。通過(guò)柱色譜法(EtOAc/己烷)純化。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.85(m,1H),8.70(dd,1H),7.9(ss,1H),7.80(dd,1H),4.93(ss,2H),4.43(ss,2H),4.35(q,2),3.01(ss,3H),1.44(t,3H).ES-MS:418[M+1].2-({[(叔-丁氧基)羰基]({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸4-氧代戊烷-2-基酯(aa)通過(guò)制備常規(guī)程序F由2-({[(叔-丁氧基)羰基]({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸4-羥戊烷-2-基酯(z)。通過(guò)柱色譜法純化(10％MeOH/DCM)，以提供棕色油狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.60(d,1H),7.70(m,1H),7.60(m,1H),5.00(m,1H),4.60(m,2H),4.15,4.00(2s,2H),2.15(s,6H),1.40(m,14H).,1.10(m,6H)ES-MS:493[M+1]2-({[(叔-丁氧基)羰基]({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯(v)常規(guī)程序G(Boc保護(hù)的胺)將胺(2-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯(#65))(1當(dāng)量)和Boc2O(1.2當(dāng)量)溶解在THF/H2O中。加入NaHCO3固體(4當(dāng)量)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。去除溶劑后，通過(guò)柱色譜法以DCM中0-10％MeOH梯度對(duì)殘留物進(jìn)行純化，以得到黃色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.52(m,1H),7.84(m,1H),7.74(m,1H),4.65(m,2H),4.23(m,2H),3.45(m,4H),2.50(m,2H),2.25(m,6H),1.43(m,9H),1.19(m,3H).N-({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)-N-({4-[(吡啶-4-基)氨基甲酰]吡啶-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(y)常規(guī)程序H(酯、胺和磺胺的形成)將Et3N(3.0當(dāng)量)和丙烷磷酸酐(2.0當(dāng)量)加入至胺(吡啶-4-胺)(或醇或磺胺)(1.5當(dāng)量)和酸(2-({[(叔-丁氧基)羰基]({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸(x))(1.0當(dāng)量)的DMF溶液中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物12h，真空下去除，以DCM稀釋并以水洗滌，以得到棕色油狀的標(biāo)題化合物。通過(guò)柱色譜法純化或不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。1H-NMR(300MHz,D2O):δ8.59(d,2H),8.21(d,2H),7.88(d,2H),6.75(d,1H),4.35-4.32(m,2H),3.71-3.66(m,2H),3.38-3.24(m,2H),3.13-3.06(m,4H),2.90(s,6H),1.20-1.15(m,12H).2-{[2,2,2-三氟代-N-(3-羥丙基)乙酰氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯(h)通過(guò)常規(guī)程序A由2-[(2,2,2-三氟代-N-{3-[(三氟代乙酰)氧]丙基}乙酰氨基)甲基]吡啶-4-羧酸乙酯(g)制備。以快速色譜純化以得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3),(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體):δ8.74(兩個(gè)d,1H),7.80(m,2H),4.85(s,2H),4.45(m,2H),3.65(m,4H),1.90(m,2H),1.45(m,3H).2-({[(叔-丁氧基)羰基]({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸(x)通過(guò)常規(guī)程序A由2-({[(叔-丁氧基)羰基]({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸乙酯制備，以得到黃色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.67(m,1H),7.67(m,1H),7.73(m,1H),4.70(m,2H),4.42(m,2H),4.14(m,2H),3.36(m,4H),2.44(m,2H),2.24(m,6H),1.43(m,12H),1.15(m,3H).胺中間體N-[(1R)-2-羥基-1-{甲基[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基]氨基甲酰}乙基]氨基甲酸芐酯包含甲基[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基]胺(1.1當(dāng)量)、(2R)-2-{[(芐基氧)羰基]氨基}-3-羥丙酸(1.0當(dāng)量)、HATU(1.2當(dāng)量)和DIPEA(1.4當(dāng)量)的在DMF中的反應(yīng)混合物，在室溫下攪拌直至TLC顯示反應(yīng)完全。然后該反應(yīng)混合物以EtOAc/飽和的NaHCO3進(jìn)行區(qū)分。濃縮該EtOAc提取物以得到標(biāo)題化合物。(2R)-2-氨基-3-羥基-N-甲基-N-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基]丙酰胺N-[(1R)-2-羥基-1-{甲基[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基]氨基甲酰}乙基]氨基甲酸芐酯和10％Pd/C(5wt％)的在MeOH中的混合物在氫氣氛下(40PSI)攪拌直至以TLC檢測(cè)沒(méi)有起始原料。然后，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾該混合物并濃縮以得到標(biāo)題化合物。2-氨基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基乙酰胺通過(guò)常規(guī)程序E由Boc-甘氨酸和[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)胺制備。隨后以在MeOH中處理以提供標(biāo)題產(chǎn)物的鹽酸鹽。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.41(m,4H),3.23(m,2H),2.39(m,2H),2.22(s,6H),1.52(s(br),2H),1.11(m,3H)醇中間體2,2,2-三氟代-N-(3-羥丁基)乙酰胺常規(guī)程序I(三氟代乙酰胺的形成)在0℃下將2,2,2-三氟代乙酸乙酯加入至4-氨基丁烷-2-醇的MTBE溶液中。將該混合物升溫至室溫并在氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。真空下蒸發(fā)該溶劑以生成無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ8.0(brs,1H),3.95(m,1H),3.6(m,1H),3.3(m,2H),1.75(m,1H),1.6(m,1H),1.2(d,6H).N-(3-羥丁基)氨基甲酸叔丁基酯通過(guò)常規(guī)程序G由4-氨基丁烷-2-醇制備以得到無(wú)色膠狀的標(biāo)題產(chǎn)物。1HNMR(300MHz,CDCl3),δppm:5.0(brs,1H),3.7(m,1H),3.4brs,1H),3.2(m,2H),1.6(m,2H),1.4(s,9H),1.2(d,3H).ES-MS:224[M+1].4-(甲基氨基)丁烷-2-醇在0℃下將LAH加入至3-羥丁基氨基甲酸丁酯的THF溶液中。在氮?dú)庀聦⒒旌衔锷郎刂潦覝夭⒓訜嶂?0℃伴隨攪拌3小時(shí)。以10％的NaOH溶液終止反應(yīng)。處理含水溶液以提供無(wú)色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。1HNMR(300MHz,CDCl3),δppm:3.9(m,1H),3.6(brs,2H),2.9(m,1H),2.6(m,1H),2.4(s,3H),1.5(m,2H),1.2(d,3H).2,2,2-三氟代-N-(3-羥丁基)-N-甲基乙酰胺通過(guò)常規(guī)程序I由4-(甲基氨基)丁烷-2-醇制備以得到無(wú)色少油的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ3.8(m,1H),3.7(m,1H),3.2(m,1H),3.2(s,3H),1.7(m,1H),1.6(m,1H),1.2(d,3H).ES-MS:200[M+1].2,2,2-三氟代-N-(3-羥基戊-4-烯-1-基)乙酰胺通過(guò)常規(guī)程序I由5-氨基戊-1-烯-3-醇制備以得到棕色泡沫狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.50(brs,1H),5.90(m,1H),5.28(d,1H),5.20(d,1H),4.40(m,1H),3.75(m,1H),3.40(m,1H),2.00-1.60(m,2H).2,2,2-三氟代-N-(3-氧代丙基)乙酰胺通過(guò)常規(guī)程序I由3,3-二乙氧基丙烷-1-胺和三氟乙酸乙酯以得到N-(3,3-二乙氧基丙基)-2,2,2-三氟代乙酰胺制備，通過(guò)2MHCl處理所得化合物以得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.81(s,1H),7.15(brs,1H),3.64(q,2H),2.83(t,2H).三甲基({[1-(丙烷-2-基氧)乙烯基]氧})硅烷在-78℃下，在丙烷-2-基乙酸酯的THF溶液(1當(dāng)量)中加入LDA(1.1當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘并加入TMSCl(1當(dāng)量)，使其溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。以己烷萃取，用水、鹽水洗滌并濃縮以得到標(biāo)題化合物。3-羥基-5-(三氟代乙酰氨基)戊烷酸丙烷-2-基酯在-78℃下，在2,2,2-溶液三氟代-N-(3-氧代丙基)乙酰胺(1當(dāng)量)的DCM溶液中加入三甲基({[1-(丙烷-2-基氧)乙烯基]氧})硅烷(1當(dāng)量)和TiCl4(1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。以DCM萃取，用水、鹽水洗滌并濃縮以得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65(brs,1H),5.05(m,1H),4.19(m,1H),3.35(m,1H),2.46(d,2H),1.85–1.61(m,2H),1.25(d,6H).3-羥基-4-(三氟代乙酰氨基)丁酸丙烷-2-基酯通過(guò)常規(guī)程序I由4-氨基-3-羥丁酸丙烷-2-基酯制備。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.94(brs,1H),5.06(m,1H),4.18(m,1H),3.65(d,1H),3.60(m,1H),3.29(m,1H),2.57–2.40(m,2H),1.27(d,6H).實(shí)施例2:用于確定IC50值的組蛋白賴氨酸脫甲基酶αLISA試驗(yàn)。此實(shí)施例證明了本發(fā)明化合物在體外測(cè)試的酶的活性的能力(表2a)。試驗(yàn)的進(jìn)行類似于PerkinElmer描述方法(Roy等人PerkinElmerTechnicalNote:AlphaLISA#12,Apr.2011)。結(jié)果參見(jiàn)表3。常規(guī)方法將酶溶解在酶緩沖液中，并培養(yǎng)10分鐘，然后加入5μL至5μL的化合物在酶緩沖液中的3％的DMSO溶液中。再培養(yǎng)10分鐘，加入5μL底物溶液，并在室溫下培養(yǎng)反應(yīng)混合物一段給定的時(shí)間。加入10μL的懸浮在給定的由母液稀釋的后生緩沖液中(PerkinElmerAL008)的受體微珠，并在黑暗中培養(yǎng)懸浮液60分鐘，在室溫下，然后加入10μL后生緩沖液中的霉親和素供體微珠(PerkinElmer6760002)的懸浮液(以給定的稀釋在后生緩沖液中)。在室溫下黑暗中培養(yǎng)，然后讀取平板。反應(yīng)條件可見(jiàn)于表2b中。酶:底物:BK9M3:Biotin-ARTKQTAR(KMe3)STGGKAPRKQ-NH2(Caslo,丹麥)BK9M2:Biotin-ARTKQTAR(KMe2)STGGKAPRKQ-NH2(AnaSpec64359)BK9M1:Biotin-ARTKQTAR(KMe1)STGGKAPRKQ-NH2(AnaSpec64358)H3K4M3B:H-ART(Kme3)QTARKSTGGKAPRKQLA-NH-Biotin(Caslo,丹麥)BK27M3:Biotin-ATKAAR(Kme3)SAPATGGVKKPHRY-NH2(Caslo,丹麥)BH3K36M2:RKAAPATGGVK(Me2)KPHRYRPGTVK-(BIOTIN)(Anaspec)酶緩沖液:50mMHepes(pH見(jiàn)表2b),0.003％吐溫-20,0.1％BSA；5μM(NH4)2Fe(SO4)2緩沖液A:50mMHepes(pH見(jiàn)表2b),0.003％吐溫-20,0.1％BSA反應(yīng)條件實(shí)施例3:在細(xì)胞中用于確定IC50值的組蛋白賴氨酸脫甲基酶免疫熒光試驗(yàn)。用于確定IC50值的組蛋白賴氨酸脫甲基酶免疫熒光試驗(yàn)，非轉(zhuǎn)染細(xì)胞。此實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明化合物在人骨肉瘤細(xì)胞系中抑制H3K4的脫甲基作用的能力。常規(guī)方法收獲U2OS細(xì)胞并接種至多孔板上的含化合物的培養(yǎng)基中。所用的培養(yǎng)基為含有5％FBS和青霉素/鏈霉素的DMEM。將細(xì)胞與化合物培養(yǎng)20小時(shí)后，以PBS中洗滌細(xì)胞一次，以甲醛4％水溶液固定以收獲該細(xì)胞，并在PBS中洗滌2次。接著，在室溫下，以具有0.2％TritonX-100的PBS通透化細(xì)胞10分鐘。在4℃下，將細(xì)胞與以1:1000稀釋的αH3K4me3第一抗體(CellSignaling，#9751S)在阻斷溶液中一起培養(yǎng)過(guò)夜。培養(yǎng)第一抗體后，以PBS洗滌細(xì)胞3次，與以1：1000稀釋的第二抗體(AlexaFluor594的山羊抗兔IgG，Invitrogen，A11012)和Hoechst20μg/ml(Sigma，33342)在阻斷溶液中一起培養(yǎng)，并以PBS再次洗滌3次。最后，加入PBS并且以INCell1000分析儀(GEHealthcare)進(jìn)行高通量成像和分析。參見(jiàn)表4中的IC50值，其是根據(jù)所述H3K4me3在細(xì)胞中的標(biāo)記的染色的平均值。組蛋白賴氨酸脫甲基酶抑制(a)+++:IC50<1μM；++:1μM≤IC50≤50μM；+:IC50>50μM實(shí)施例4:EC50的細(xì)胞增殖試驗(yàn)此實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明化合物抑制人乳腺癌細(xì)胞系增殖的能力。常規(guī)方法將MCF7細(xì)胞接種在1250個(gè)細(xì)胞/孔，50μl培養(yǎng)基/孔的黑色96孔板中。培養(yǎng)細(xì)胞24小時(shí)后加入化合物?；衔锸窃谕耆囵B(yǎng)基(50μl/孔)中稀釋，并重復(fù)地加入至各板中。在各孔的培養(yǎng)基的總體積為100μl，且DMSO的最終濃度為0.5％。使用完全培養(yǎng)基為含10％FBS和青霉素/鏈霉素，具有GlutaMAX的DMEM。加入化合物120小時(shí)后，收獲板并按照制成品建議的ATPlite1步驟(PerkinElmer，目錄號(hào)6016739)分析。簡(jiǎn)言之，將100μl的ATP島津溶液加入到各孔中，將板以700rpm渦旋2分鐘，接著在黑暗中培養(yǎng)20分鐘，，然后以EnSpire2300Mulitilabel讀數(shù)器用冷發(fā)光(PerkinElmer公司制)進(jìn)行分析。使用GraphPadPrism6計(jì)算EC50值。結(jié)果參見(jiàn)表5。(a)+++:EC50<1μM；++:1μM≤EC50≤50μM；+:EC50>50μM實(shí)施例5:在細(xì)胞中用于確定IC50值的組蛋白賴氨酸脫甲基酶免疫熒光試驗(yàn)此實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明化合物在人骨肉瘤細(xì)胞系中抑制特異性H3賴氨酸的脫甲基作用的能力，該人骨肉瘤細(xì)胞系被轉(zhuǎn)染以表達(dá)組蛋白賴氨酸脫甲基酶。常規(guī)方法接種U2OS細(xì)胞24小時(shí)，然后轉(zhuǎn)染。按照制造商建議，用FugeneHD轉(zhuǎn)染試劑進(jìn)行轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染6小時(shí)后，收獲細(xì)胞并接種至多孔板上的含化合物的培養(yǎng)基中。所用的培養(yǎng)基為含有5％FBS和青霉素/鏈霉素的DMEM。將細(xì)胞與化合物培養(yǎng)20小時(shí)后，以PBS中洗滌細(xì)胞一次，以甲醛4％水溶液固定以收獲該細(xì)胞，并在PBS中洗滌2次。然后，在室溫下，以具有0.2％TritonX-100的PBS通透化細(xì)胞10分鐘。在室溫下在具有0.2％TritonX-100和5％FBS的PBS中進(jìn)行阻斷45min。在4℃下將細(xì)胞與1μg/ml稀釋的第一抗體在阻斷溶液中培養(yǎng)過(guò)夜。該試驗(yàn)中使用的第一抗體是HA.11(Covance,MMS-101P)和監(jiān)測(cè)標(biāo)記的抗體，如在以下表6中詳細(xì)說(shuō)明的。與第一抗體一起培養(yǎng)之后，以PBS洗滌細(xì)胞3次，與以1：1000稀釋的第二抗體(AlexaFluor594的山羊抗兔IgG，Invitrogen，A11012)；Alexaflour488驢抗小鼠IgG,Invitrogen,A21202)和Hoechst,20μg/ml(Sigma,33342)在阻斷溶液中一起培養(yǎng)，并以PBS再次洗滌3次。最后，加入PBS并且以INCell1000分析儀(GEHealthcare)進(jìn)行高通量成像和分析。機(jī)器軟件分析各個(gè)細(xì)胞并將它們分為HA+(轉(zhuǎn)染的細(xì)胞)和HA-(未轉(zhuǎn)染細(xì)胞)。以下表7中的IC50值基于轉(zhuǎn)染細(xì)胞中以下表6詳細(xì)指出的標(biāo)記染色的平均測(cè)量。在本說(shuō)明書(shū)中，除非明確地另外指明，否則詞語(yǔ)“或”被以操作者的感覺(jué)使用，它返回一個(gè)真值之一或兩者的條件均達(dá)到，相對(duì)地，操作者“異或”要求只有滿足的條件之一。單詞“包含”是用來(lái)表示“包括”，而不是在表示“由……組成”的意思。以上所有以前公知的教導(dǎo)通過(guò)引用并入本文。任何在本文中的先前發(fā)布的文檔，不應(yīng)視為承認(rèn)或表示此時(shí)其教導(dǎo)在澳大利亞或其他地方是一般公知常識(shí)。參考文獻(xiàn)CatchpoleS等人,Int.J.Oncol.38,1267-77,2011Cloos,P.a.C.等人(2008),Genes.Dev.22；115-1140Cloos,P.等人,Nature442,307-11,2006Fischle,W.,et.Al.,Curr.OpinionCellBiol.15,172-83,2003HayamiS.等人(2010)Mol.Cancer9HeJ等人,Blood117(14),3869-80,2011HeJ等人NatStructMolBiol15(11),2008Kelly,T.K.等人(2010),“Epigeneticmodificationsastherapeutictargets”,Nat.Biotechnol.28；1069-1078Klose,R.J.等人,Nature442,312-16,2006Liu,G.等人,Oncogene28,4491-500,2009Margueron,R.,等人,Curr.OpinionGenet.Dev.15,163-76,2005Morton和Houghton,“Establishmentofhumantumorxenograftsinimmunodeficientmice”,NatureProtocols,2(2)247-250,2007PfauR等人,PNAS105(6),1907-12,2008Queguiner,G.和Pastour,P.,ComptesRendusdesSéancesdel'AcadémiedesSciences,SérieC:SciencesChimiques,268(2)182-5,1969.Quina,A.S.等人(2006),“Chromatinstructureandepigenetics”,Biochem.Pharmacol.72；1563-1569Roy等人PerkinElmerTechnicalNote:AlphaLISA#12,Apr.2011TzatsosA等人,PNAS106(8),2641-6,2009YamaneK.等人,Mol.Cell25,801-12,2007XiangY.等人(2007)PNAS104