專利名稱：一種間甲基芐基取代的6-胺基-β-環(huán)糊精衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能形成陽離子的6-胺基取代的β-環(huán)糊精衍生物的制備方法。本方法是以β -環(huán)糊精為始料，通過6位碘(溴)代、胺基取代反應(yīng)等三個步驟，制備6-全-間甲基節(jié)基-胺基-6-去氧- β -環(huán)糊精即 Per-6-(3_methyIbenzeyI )-amino-6-deoxy_i3 _cyclodextrin以及其鹽酸鹽。該方法的最終產(chǎn)物產(chǎn)率可達(dá)65 85%。
背景技術(shù)：
環(huán)糊精是一類天然環(huán)狀低聚糖化合物，常見的有α、β及Y-環(huán)糊精。其中β-環(huán) 糊精最為常用，它是由七個a-D-葡萄糖單元經(jīng)I，4-糖苷鍵環(huán)狀連接而成。與其它環(huán)糊精一樣，其分子結(jié)構(gòu)中含有一個親水性外表面和一個疏水性內(nèi)孔洞，這一特性使其能與許多化合物形成內(nèi)含復(fù)合物(包合物)。由于天然β-環(huán)糊精的水溶性有限，因此限制了它作為主體化合物與客體化合物形成包合物的能力。目前被廣泛使用的主要產(chǎn)品是其衍生物。正是由于它能與客體化合物包合物的特性，近年來，β-環(huán)糊精衍生物被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥及食品領(lǐng)域包括增加藥物或客體化合物在水中的溶解度，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥物或客體化合物的穩(wěn)定性、安全性，降低藥物毒性、緩和藥物溶血性，控制藥物釋放速率，掩蓋不良?xì)馕兜鹊?。?環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)特征決定了其的結(jié)構(gòu)修飾主要針對其分子中的6，3，和4位。就其6位來說，它是修飾成疏水性及決定“內(nèi)洞”深度的重要位子，可通過醚化、酯化、氧化、交聯(lián)等化學(xué)反應(yīng)制備6-醚、硫醚、胺類等具有不同機(jī)能的衍生物。β-環(huán)糊精衍生物與客體化合物形成包合物的性質(zhì)及機(jī)能包括在水中的溶解度取決于β-環(huán)糊精6及3，4位的取代基團(tuán)。β-環(huán)糊精衍生物與離子型目標(biāo)化合物形成的包合物在水中的溶解度還取決于目標(biāo)化合物及β_環(huán)糊精衍生物的離子類型。需用強(qiáng)調(diào)的是，環(huán)糊精與客體化合物并非是由分子中原子間的共價鍵形成包合物，而是分子間的空間作用形成的。因此包合物具有客體化合物原有的一切功能。本發(fā)明的目的是依據(jù)β_環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)特征，發(fā)明一種即能形成陽離子即-N+H2-的6-胺基取代基的β -環(huán)糊精衍生物，使其可與帶陽離子的客體化合物包括藥物在水中很容易形成溶解度很好的包合物。下述就以β-環(huán)糊精為始料，通過6位碘(溴)代、胺基取代反應(yīng)等三個步驟，制備6-全-間甲基芐基-胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精即Per-6-(3-methylbenzeyl) -amino-6-deoxy- β -cyclodextrin,以及其鹽酸鹽進(jìn)行闡述。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是依據(jù)β_環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)特征，旨在提供一種能形成陽離子的6-胺基取代基的b-環(huán)糊精衍生物，使其即可與帶陽離子的客體化合物又可以與陰離子型的客體化合物包括藥物在水中形成溶解度很好的包合物。這種β-環(huán)糊精衍生物是6-全-間甲基芐基-胺基-6-去氧-b-環(huán)糊精SP Per-6-(3-methylbenzeyl )-amino-6-deoxy- β -cyclodextrin。下述是其產(chǎn)率可達(dá)65 85%以及其鹽酸鹽的制備方法。β -環(huán)糊精(I)按 Baer, H H, Berenguel, A V ^iCarbohydr.Res. 1992，228, 307)的方法通過PPh3進(jìn)行6位全碘代得到6-碘(溴)-6-去氧-β -環(huán)糊精
(2)?；衔?再經(jīng)過胺基取代反應(yīng)生成6-全-間甲基芐基-胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精
(3)?；衔?用HCl制成其易溶水的化合物3的鹽酸鹽，見圖I。本方法最終產(chǎn)物的產(chǎn)率可達(dá)65 85%。
圖I :化合物3的制備路線。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例描述本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)方案。實(shí)施例I :
6~鵬~6~去氧-β -環(huán)糊精(2)的制備
以 β-環(huán)糊精(I)為始料，依據(jù) Baer HH等(Carbohydr. Res. 228: 307-314)的方法合成化合物2。實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率為92%。6_全-間甲基節(jié)基~6~去氧-β -環(huán)糊精(3)的制備
化合物2(0. 45毫摩爾)中加入3-甲氧基苯甲胺(155毫摩爾)，攪拌并加熱至75 0C,反應(yīng)48小時。之后反應(yīng)液冷卻至室溫，加入5毫升甲基叔丁基醚，過濾沉淀物并用IOX 10毫升的丙酮洗滌，真空干燥即得淡黃色固體化合物3，得率92%。[R]d +12° (c = 1.0 inDMF at 25。C) ; LC-ESIMS m/z [Μ + 2]2+/2，[Μ + 3/3]3+/3 NMR δ ppm (400 MHz,CD3SOCD3) 7.20 7.04 (m, 35Η)，6. 68 (bd, J = I. 5Hz), 4. 86 (bd, 7Η, Η_1), 3. 73(m, 7Η, Η-5), 3. 71 (m，7Η, Η_3)，3.69 (m, 7Η, Η_2)，2.63 (d, J = 12. 5Hz, 7Η,Η-α ), 2. 56 (d, J= 12. 5Ηζ, 7Η , H- β ), 2. 03 (s, 21Η, CH3)。6-全-間甲基芐基-6-去氧~β -環(huán)糊精(3)鹽酸鹽的制備
化合物3 (450毫克)溶于水(4毫升)中，攪拌，加入I N NaOH (2. I毫升，2. I毫摩爾)，過濾，沉淀物分別用水(3X5毫升)和丙酮(3X5毫升)各洗滌三次后真空干燥。干燥物加入水(I毫升)，攪拌，緩緩加入I NHCl (2. 2毫升，2. 2毫摩爾)直到混合液變成澄清液，再加入剩余的N HCl溶液，室溫下攪拌十八小時，濾出沉淀物并用丙酮(3X 5毫升)洗滌三次，真空干燥后即得化合物3鹽酸鹽。濾液經(jīng)真空干燥后的殘留物用乙醇(4毫升)溶解，過濾，濾液在室溫下放置三天，濾出沉淀物并用丙酮洗滌后經(jīng)真空干燥得到額外的化合物3鹽酸鹽。該化合物再用水重結(jié)晶，其純度可達(dá)98 99%。
權(quán)利要求
1.一種能形成陽離子的間甲基芐基取代的6-胺基-β -環(huán)糊精衍生物及其鹽酸鹽的制備方法。
2.本方法是以β_環(huán)糊精為始料，通過6位碘(溴)代、胺基取代反應(yīng)等三個步驟，制備6_ 全-間甲基節(jié)基-胺基 _6_ 去氧-β -環(huán)糊精即 Per-6-(3_methyIbenzeyI )-amino-6_deoxy- β -cyclodextrin,最終產(chǎn)物的產(chǎn)率為65 85%。
全文摘要
本發(fā)明提供一種能形成陽離子的間甲基芐基取代的6-胺基-β-環(huán)糊精衍生物及其鹽酸鹽的制備方法。本方法是以β-環(huán)糊精為始料，通過6位碘(溴)代、胺基取代反應(yīng)等三個步驟，制備6-全-間甲基芐基-胺基-6-去氧-β-環(huán)糊精即Per-6-(3-methylbenzeyl)-amino-6-deoxy-β-cyclodextrin，最終產(chǎn)物的產(chǎn)率為65～85%。
文檔編號C08B37/16GK102816260SQ20121029377
公開日2012年12月12日 申請日期2012年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月17日
發(fā)明者鄧京振 申請人:上海瑞創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司