一種頭孢甲肟e異構(gòu)體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法，適于制藥企業(yè)需要，它公開了步驟(1)：把3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-頭孢烷酸鹽酸鹽(7-ATCA.HCl)和反式AE活性酯混懸于水和有機(jī)溶劑的混合體系中，加堿，攪拌反應(yīng)生成頭孢甲肟E異構(gòu)體，所述3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-頭孢烷酸鹽酸鹽與反式AE活性酯、堿的摩爾比為1∶1.1～1.3∶2.5～2.8，所述反應(yīng)時間為1～3小時；步驟(2)：反應(yīng)結(jié)束后，純化，調(diào)節(jié)pH2.0～3.0析晶，過濾，真空干燥即得。制得的頭孢甲肟E異構(gòu)體純度高，不低于97％，可作為對照品用于鹽酸頭孢甲肟原料藥及其制劑的質(zhì)量控制。
【專利說明】-種頭抱甲脂E異構(gòu)體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種頭抱甲巧E異構(gòu)體的制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 藥物雜質(zhì)研究具有兩方面的重要意義，首先，雜質(zhì)的研究是保證產(chǎn)品安全性的需 要。其次，雜質(zhì)研究涉及藥學(xué)研究的全過程。藥物的雜質(zhì)來源、檢測方法、限度及可能存在 潛在的安全性隱患，該些由雜質(zhì)帶來的因素，對于劑型選擇、處方組成、工藝確定、分析方法 的研究W及產(chǎn)品的儲存等均產(chǎn)生較大的影響。所W雜質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究、質(zhì)量控制和 安全性研究的重點(diǎn)。
[0003] 雜質(zhì)對照品是藥物雜質(zhì)研究的重要關(guān)鍵，但大多數(shù)藥物的雜質(zhì)并沒有對照品提 供，即雜質(zhì)對照品的獲得已經(jīng)成為大多數(shù)藥物雜質(zhì)研究的瓶頸。
[0004] 鹽酸頭抱甲巧為第H代半合成的頭抱菌素類廣譜抗生素，由日本武田藥品工業(yè)株 式會社首先研制而成，于1983年在日本上市，2000年在我國上市。頭抱甲巧E異構(gòu)體是鹽 酸頭抱甲巧的其中一種雜質(zhì)，由光照降解產(chǎn)生。有文獻(xiàn)報(bào)道鹽酸頭抱甲巧經(jīng)UV照射可產(chǎn)生 頭抱甲巧E異構(gòu)體，經(jīng)試驗(yàn)，此法獲得的頭抱甲巧E異構(gòu)體含量極低，不超過5%。
[0005] 另外，也文獻(xiàn)報(bào)道通過LC-MS方法，分析推斷出頭抱甲巧E異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)，但沒有 制得該雜質(zhì)，也無法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。為了更好地控制鹽酸頭抱甲巧的質(zhì)量，需要獲得頭抱甲 巧E異構(gòu)體，并確證其結(jié)構(gòu)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明的目的在于提供了一種頭抱甲巧E異構(gòu)體化學(xué)合成的制備方法，提供純度 高，結(jié)構(gòu)確證的頭抱甲巧E異構(gòu)體。
[0007] 本發(fā)明所述的頭抱甲巧E異構(gòu)體的制備方法包括W下兩個步驟：
[000引步驟（1);把3-[[(1-甲基-1H-四哇-5-基）硫]甲基]-7-氨基-頭抱焼酸鹽 酸鹽（7-ATCA. HC1)和反式AE活性醋混息于水和有機(jī)溶劑的混合體系中，加堿攬拌反應(yīng)生 成頭抱甲巧E異構(gòu)體，所述3-[[ (1-甲基-1H-四哇-5-基）硫]甲基]-7-氨基-頭抱焼 酸鹽酸鹽與反式AE活性醋、堿的摩爾比為1:1. 1?1.3:2. 5?2.8,所述反應(yīng)時間為1?3 小時；
[0009] 步驟（2);反應(yīng)結(jié)束后，純化，調(diào)節(jié)抑2.0?3.0析晶，過濾，真空干燥即得頭抱甲 巧E異構(gòu)體。
[0010] 合成線路如下：
[0011]
【權(quán)利要求】
1. 一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法，該方法包括： 步驟（1):把3-[[(1-甲基-IH-四唑-5-基）硫]甲基]-7-氨基-頭孢烷酸鹽酸鹽 (7-ATCA.HC1)和反式AE活性酯混懸于水和有機(jī)溶劑的混合體系中，加堿，攪拌反應(yīng)生成頭 孢甲肟E異構(gòu)體，所述3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基）硫]甲基]-7-氨基-頭孢烷酸鹽 酸鹽與反式AE活性酯、堿的摩爾比為1:1. 1?1. 3:2. 5?2. 8,所述反應(yīng)時間為1?3小 時； 步驟⑵：反應(yīng)結(jié)束后，純化，調(diào)節(jié)pH2.O?3.O析晶，過濾，真空干燥即得頭孢甲肟E異 構(gòu)體固體； 合成路線如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所述步驟 (1)的有機(jī)溶劑中為N，N-二甲基甲酰胺與四氫呋喃的混合溶劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所述步驟 (1)的水與有機(jī)溶劑的比例為1:8?10。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所述步驟 (1) 的堿為三乙胺、二乙胺、氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 鉀、碳酸氫鉀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所述步驟 (2) 的純化包括二氯甲烷萃取和活性炭除雜兩個步驟。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所述步驟 (2)的析晶要控制溫度15°C以下。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所述步驟 (2)的析晶pH是用鹽酸、或硝酸、或硫酸、或氫溴酸來調(diào)節(jié)的。
【文檔編號】C07D501/04GK104447799SQ201410829182
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月25日
【發(fā)明者】譚勝連, 司徒小燕, 文青, 閔翠娥, 江少儀, 郭澤彬, 賈永兵 申請人:廣州白云山天心制藥股份有限公司