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一種頭孢甲肟e異構(gòu)體的制備方法

文檔序號:3500312閱讀:322來源:國知局
一種頭孢甲肟e異構(gòu)體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法,適于制藥企業(yè)需要,它公開了步驟(1):把3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-頭孢烷酸鹽酸鹽(7-ATCA.HCl)和反式AE活性酯混懸于水和有機(jī)溶劑的混合體系中,加堿,攪拌反應(yīng)生成頭孢甲肟E異構(gòu)體,所述3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-頭孢烷酸鹽酸鹽與反式AE活性酯、堿的摩爾比為1∶1.1~1.3∶2.5~2.8,所述反應(yīng)時間為1~3小時;步驟(2):反應(yīng)結(jié)束后,純化,調(diào)節(jié)pH2.0~3.0析晶,過濾,真空干燥即得。制得的頭孢甲肟E異構(gòu)體純度高,不低于97%,可作為對照品用于鹽酸頭孢甲肟原料藥及其制劑的質(zhì)量控制。
【專利說明】-種頭抱甲脂E異構(gòu)體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】,涉及一種頭抱甲巧E異構(gòu)體的制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 藥物雜質(zhì)研究具有兩方面的重要意義,首先,雜質(zhì)的研究是保證產(chǎn)品安全性的需 要。其次,雜質(zhì)研究涉及藥學(xué)研究的全過程。藥物的雜質(zhì)來源、檢測方法、限度及可能存在 潛在的安全性隱患,該些由雜質(zhì)帶來的因素,對于劑型選擇、處方組成、工藝確定、分析方法 的研究W及產(chǎn)品的儲存等均產(chǎn)生較大的影響。所W雜質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究、質(zhì)量控制和 安全性研究的重點(diǎn)。
[0003] 雜質(zhì)對照品是藥物雜質(zhì)研究的重要關(guān)鍵,但大多數(shù)藥物的雜質(zhì)并沒有對照品提 供,即雜質(zhì)對照品的獲得已經(jīng)成為大多數(shù)藥物雜質(zhì)研究的瓶頸。
[0004] 鹽酸頭抱甲巧為第H代半合成的頭抱菌素類廣譜抗生素,由日本武田藥品工業(yè)株 式會社首先研制而成,于1983年在日本上市,2000年在我國上市。頭抱甲巧E異構(gòu)體是鹽 酸頭抱甲巧的其中一種雜質(zhì),由光照降解產(chǎn)生。有文獻(xiàn)報(bào)道鹽酸頭抱甲巧經(jīng)UV照射可產(chǎn)生 頭抱甲巧E異構(gòu)體,經(jīng)試驗(yàn),此法獲得的頭抱甲巧E異構(gòu)體含量極低,不超過5%。
[0005] 另外,也文獻(xiàn)報(bào)道通過LC-MS方法,分析推斷出頭抱甲巧E異構(gòu)體的結(jié)構(gòu),但沒有 制得該雜質(zhì),也無法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。為了更好地控制鹽酸頭抱甲巧的質(zhì)量,需要獲得頭抱甲 巧E異構(gòu)體,并確證其結(jié)構(gòu)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供了一種頭抱甲巧E異構(gòu)體化學(xué)合成的制備方法,提供純度 高,結(jié)構(gòu)確證的頭抱甲巧E異構(gòu)體。
[0007] 本發(fā)明所述的頭抱甲巧E異構(gòu)體的制備方法包括W下兩個步驟:
[000引步驟(1);把3-[[(1-甲基-1H-四哇-5-基)硫]甲基]-7-氨基-頭抱焼酸鹽 酸鹽(7-ATCA. HC1)和反式AE活性醋混息于水和有機(jī)溶劑的混合體系中,加堿攬拌反應(yīng)生 成頭抱甲巧E異構(gòu)體,所述3-[[ (1-甲基-1H-四哇-5-基)硫]甲基]-7-氨基-頭抱焼 酸鹽酸鹽與反式AE活性醋、堿的摩爾比為1:1. 1?1.3:2. 5?2.8,所述反應(yīng)時間為1?3 小時;
[0009] 步驟(2);反應(yīng)結(jié)束后,純化,調(diào)節(jié)抑2.0?3.0析晶,過濾,真空干燥即得頭抱甲 巧E異構(gòu)體。
[0010] 合成線路如下:
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法,該方法包括: 步驟(1):把3-[[(1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-頭孢烷酸鹽酸鹽 (7-ATCA.HC1)和反式AE活性酯混懸于水和有機(jī)溶劑的混合體系中,加堿,攪拌反應(yīng)生成頭 孢甲肟E異構(gòu)體,所述3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-頭孢烷酸鹽 酸鹽與反式AE活性酯、堿的摩爾比為1:1. 1?1. 3:2. 5?2. 8,所述反應(yīng)時間為1?3小 時; 步驟⑵:反應(yīng)結(jié)束后,純化,調(diào)節(jié)pH2.O?3.O析晶,過濾,真空干燥即得頭孢甲肟E異 構(gòu)體固體; 合成路線如下:
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法,其特征在于所述步驟 (1)的有機(jī)溶劑中為N,N-二甲基甲酰胺與四氫呋喃的混合溶劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法,其特征在于所述步驟 (1)的水與有機(jī)溶劑的比例為1:8?10。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法,其特征在于所述步驟 (1) 的堿為三乙胺、二乙胺、氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 鉀、碳酸氫鉀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法,其特征在于所述步驟 (2) 的純化包括二氯甲烷萃取和活性炭除雜兩個步驟。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法,其特征在于所述步驟 (2)的析晶要控制溫度15°C以下。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢甲肟E異構(gòu)體的制備方法,其特征在于所述步驟 (2)的析晶pH是用鹽酸、或硝酸、或硫酸、或氫溴酸來調(diào)節(jié)的。
【文檔編號】C07D501/04GK104447799SQ201410829182
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月25日
【發(fā)明者】譚勝連, 司徒小燕, 文青, 閔翠娥, 江少儀, 郭澤彬, 賈永兵 申請人:廣州白云山天心制藥股份有限公司
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