一類芳基雜環(huán)小分子化合物、其衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種通式I所示的多取代芳基雜環(huán)類小分子化合物、其衍生物或者藥學(xué)可接受鹽、前藥分子，以及其制備方法及用途。本發(fā)明的化合物具有較好理化性質(zhì)，該類化合物具有抗腫瘤活性，作用機(jī)理研究表明該類化合物作用于微管蛋白，是一類新型微管蛋白抑制劑。通式I
【專利說明】-類芳基雜環(huán)小分子化合物、其衍生物及其制備方法和用 途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種多取代芳基雜環(huán)類小分子化合物、其衍生物 或者藥學(xué)可接受鹽、前藥分子，W及其制備方法及用途。更具體而言，本發(fā)明涉及一類多取 代芳基雜環(huán)化合物，通過基本母核躍遷，設(shè)計(jì)不同的取代基而合成的新型雜環(huán)化合物，該類 化合物具有抗腫瘤活性，作用機(jī)理研究表明該類化合物作用于微管蛋白，是一類新型微管 蛋白抑制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是影響人類健康的重大疾病之一，近年來受生存環(huán)境、生活習(xí)慣等多種因素 的影響，腫瘤的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)。美國(guó)國(guó)立癌癥研究院（NCI)根據(jù)歷年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，估 計(jì)2013年全美新增癌癥患者160多萬，全年因癌癥而死亡的人數(shù)超過58萬人。隨著各種 抗癌祀標(biāo)的發(fā)現(xiàn)與抗癌藥物的研發(fā)，癌癥在藥物治療方面取得很大進(jìn)展，從1991到2009 年間，癌癥死亡率降低了 20%左右，但存在的問題和面臨的挑戰(zhàn)也是巨大的。分子祀向藥物 的臨床使用經(jīng)驗(yàn)表明開發(fā)不易耐藥的多祀點(diǎn)激酶抑制劑和高效低毒的細(xì)胞毒類藥物仍是 抗腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)的主體。
[0003] 細(xì)胞毒性藥物主要缺陷是對(duì)實(shí)體瘤療效差，不良反應(yīng)大，易產(chǎn)生耐藥性。因此提高 選擇性，克服耐藥性并研發(fā)出針對(duì)實(shí)體瘤有效的細(xì)胞毒性藥物是該類抗腫瘤藥物的發(fā)展目 標(biāo)。該類藥物關(guān)鍵祀點(diǎn)主要有拓?fù)洚悩?gòu)酶、微管系統(tǒng)、胸腺嚼巧脫氧核巧酸合成酶、DNA聚合 酶W及DNA引物酶等等，作用于微管系統(tǒng)的活性抑制劑是最有效的抗腫瘤藥物之一。近年 來發(fā)現(xiàn)了諸多天然產(chǎn)物和合成化合物能干擾微管蛋白功能。它們主要是與微管作用，抑制 微管聚合或解聚，使紡鍵體無法形成，從而使細(xì)胞分裂停止。自90年代表型化合物紫杉醇 應(yīng)用于臨床，隨之腫瘤細(xì)胞突變產(chǎn)生的抗藥耐藥作用嚴(yán)峻，且紫杉醇等天然產(chǎn)物溶解度差 和治療窗口窄等問題阻礙著它們的發(fā)展，迫切要求尋找新的分子實(shí)體[Miao ze-Hong，Ding Jian, Research advances on Circumventing Tumor Multidrug Resistance;Chin J Cancer, 2003, 22(8) :886-892.]。
[0004] 基于前期對(duì)新型的抗腫瘤嚼巧類小分子化合物深入的構(gòu)效關(guān)系研究，而開發(fā)出一 類新的多取代芳基雜環(huán)類抗腫瘤藥物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了具有W下通式I所示結(jié)構(gòu)的一類多取代芳基雜環(huán) 類小分子化合物、其衍生物或者藥學(xué)上可接受的鹽、前藥分子，
[0006]
【權(quán)利要求】
1. 一類通式I所示結(jié)構(gòu)的多取代芳基雜環(huán)類小分子化合物、其衍生物或者藥學(xué)上可接 受的鹽、前藥分子，
通式I 其中，X、Y同時(shí)為碳原子，或者X為氮原子時(shí)Y為碳原子或氮原子； Rtl和R各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基； R1為羥基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基取代的氨基；
中當(dāng)W為氮時(shí)，R5不存在； C環(huán)為取代或未取代的苯環(huán)、取代或未取代的五元或六元芳香雜環(huán)、或者取代或未取代 的吲哚環(huán)，所述五元或六元芳香雜環(huán)含有1?4個(gè)選自N、S或O的雜原子；其中C環(huán)取代 基R2表示一個(gè)或多個(gè)取代基，其選自氫、Cl-ClO烷基、Cl-ClO烷氧基、鹵素、羥基、芐氧基、 氰基、羧基、磷酸酯基、磷酸基、氨基和三氟甲基； R3為氫、C1-C5烷基、羧基Cl-ClO烷基、氨羰基Cl-ClO烷基、磺酸基Cl-ClO烷基、 (L) _ a -甘氨酸?；ⅲ↙) - a -天冬氨酸?；ⅲ↙) - a -天冬酰胺?；?、（L) - a -谷氨酸?；?、 (L) _ a _賴氨酸酰基或（L) - a -精氨酸?；?br>
2. 如權(quán)利要求1所述的多取代芳基雜環(huán)類小分子化合物、其衍生物或者藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥分子，其中， 所述X、Y同時(shí)為碳原子或者X為氮原子時(shí)Y為碳原子或氮原子； 所述Rtl和R各自獨(dú)立地為氫、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R1為羥基、C1-C2烷氧基或C1-C2烷基取代的氨基；
當(dāng)W為氮時(shí)，R5不存在； C環(huán)為取代或未取代的苯環(huán)、取代或未取代的五元或六元芳香雜環(huán)、或者取代或未取代 的吲哚環(huán)，其中C環(huán)取代基R2表示一個(gè)或多個(gè)取代基，其選自氫、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、 氟、溴、羥基、芐氧基、氰基、羧基、氨基和三氟甲基； 所述五元或六元芳香雜環(huán)為以下結(jié)構(gòu)之一：
3.如權(quán)利要求1所述的多取代芳基雜環(huán)類小分子化合物、其衍生物或者藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥分子，其中， 所述X、Y同時(shí)為碳原子或者X為氮原子時(shí)Y為碳原子或氮原子； 所述Rtl和R各自獨(dú)立地為氫、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R1為羥基、甲氧基或C1-C2烷基取代的氨基，或者R1和R與B環(huán)形成含1?2個(gè)氮原子
C環(huán)為取代或未取代的苯環(huán)、取代或未取代的五元或六元芳香雜環(huán)、或者取代或未取代 的吲哚環(huán)，其中C環(huán)取代基R2表示一個(gè)或多個(gè)取代基，其選自氫、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、 氟、溴、羥基、芐氧基和三氟甲基；
4.如權(quán)利要求1所述的多取代芳基雜環(huán)類小分子化合物、其衍生物或者藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥分子，其中，所述多取代芳基雜環(huán)小分子化合物、其衍生物或其藥學(xué)上可接受的 鹽、前藥分子選自下列所示化合物：
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的多取代芳基雜環(huán)類小分子化合物、其衍生物或者 藥學(xué)上可接受的鹽、前藥分子，其中， 所述藥學(xué)上可接受的鹽為通式I所示的化合物與磷酸、硫酸、鹽酸、醋酸、酒石酸、檸檬 酸、蘋果酸、富馬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成的鹽。
6. 如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的多取代芳基雜環(huán)類小分子化合物、其衍生物或者 藥學(xué)上可接受的鹽、前藥分子，其中， 所述前藥分子為通式I所示的化合物氨基與（L)-a-甘氨酸、（L)-a-天冬氨酸、 (L)-a-天冬酰胺、（L)-a-谷氨酸、（L)-a-賴氨酸或（L)-a-精氨酸的羧基縮合形成的 氨基酸前藥或者二肽前藥。
7. -種制備權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的通式I所示的多取代芳基雜環(huán)小分子化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥分子的方法，包括如下方法一、方法二、方法三或方法四： 方法一： [反應(yīng)式1]
包括如下步驟： (a) 將化合物1在氮溴代丁二酰亞胺（NBS) /N，N-二甲基甲酰胺（DMF)體系中反應(yīng)，獲 得化合物2 ; (b) 將化合物2在鈀催化下溴選擇性地與IUVR1取代的苯基硼酸或硼酸酯反應(yīng)，得到 化合物3 ; (c) 將化合物3在鈀催化下氯選擇性地與R2取代的芳基硼酸或硼酸酯反應(yīng)，得到化合 物4 ;) (d) 將化合物4在鈀炭加氫條件下脫芐基，得到化合物5 ; (e) 將化合物4溶于溶劑中，在堿的作用下，與烷基鹵代物反應(yīng)，得到化合物6,化合物 6經(jīng)歷步驟（d)得到化合物7; 其中，R，Rtl, R1, R2, R3和C環(huán)的定義同權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)所述； 方法二： [反應(yīng)式2]
包括如下步驟： (a) 將化合物8在氮碘代丁二酰亞胺（NIS) /DMF體系反應(yīng)得化合物9 ; (b) 將化合物9在鈀催化下溴選擇性地與IUVR1取代的苯基硼酸或硼酸酯反應(yīng)，得到 化合物10 ; (c) 將化合物10在鈀催化下氯選擇性地與R2取代的芳基硼酸或硼酸酯反應(yīng)，得到化合 物11 ; (d) 將化合物11在鈀炭加氫脫芐基，得到化合物12 ; (e) 將化合物12與烷基鹵代物反應(yīng)，得到化合物13,經(jīng)歷步驟（d)得到化合物14 ; 其中，R，Rtl, R1, R2, R3和C環(huán)的定義同權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)所述； 方法三： [反應(yīng)式3]
包括如下步驟： (a) 將化合物15經(jīng)芐溴保護(hù)得化合物16 ; (b) 將化合物16在溴化劑作用下得化合物17 ; (c) 將化合物17與嗎啡啉反應(yīng)得化合物18 ; (d) 將化合物18與氨基胍反應(yīng)關(guān)環(huán)得化合物19 ; (e) 將化合物19在NIS/DMF體系反應(yīng)得化合物20 ; (f) 將化合物20在鈀催化下溴選擇性與R、&、R1取代的苯基硼酸或硼酸酯反應(yīng)，得到 化合物21 ; (g) 將化合物21經(jīng)溴化氫的醋酸溶液作用得化合物22 ; 其中，R，Rtl, R1的定義同權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)所述； 方法四： [反應(yīng)式4]
(a) 將化合物23與氨基保護(hù)的L-賴氨酸在三氯氧磷/吡啶體系中反應(yīng)得化合物24 ; (b) 將化合物24脫保護(hù)基得化合物25 ; 其中，X，Y，R，Rtl, R1, R2以及C環(huán)的定義同權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述。
8. -種藥物組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的通式I所示 的多取代芳基雜環(huán)類小分子化合物、其衍生物或者藥學(xué)上可接受的鹽、前藥分子和藥學(xué)上 可接受的載體及輔料。
9. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的通式I所示多取代芳基雜環(huán)類小分子化合物、其衍 生物或者藥學(xué)上可接受的鹽、前藥分子在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的通式I所示多取代芳基雜環(huán)類小分子化合物、其衍 生物或者藥學(xué)上可接受的鹽、前藥分子在制備作為微管蛋白抑制劑的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D413/04GK104341386SQ201310312579
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2013年7月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月23日
【發(fā)明者】胡有洪, 樓麗廣, 陳紅, 全海天, 李德文, 謝成英 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所