專利名稱：一種阿折地平新晶型及其制備方法和藥用組合物的制作方法
一種阿折地平新晶型及其制備方法和藥用組合物技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種阿折地平新晶型及其制備方法和藥用組合物。
背景技術(shù)：
高血壓病為常見(jiàn)、多發(fā)病，患者呈逐年上升趨勢(shì)，現(xiàn)在已成為人類健康的主要?dú)⑹种?。降壓藥物阿折地?azelindipine)是日本三共(SANKYO)株式會(huì)社和日本宇部興產(chǎn)株式會(huì)社共同開(kāi)發(fā)的一種長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，于2003年5月在日本首次上市。
阿折地平的藥理學(xué)作用機(jī)制是具有強(qiáng)效L-型鈣通道拮抗作用，可降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的游離鈣濃度，使血管擴(kuò)張，血壓下降。藥效學(xué)研究顯示，阿折地平降壓作用起效緩和而且功效持久。此外，阿折地平與血管組織具有高親和性，能減慢心率，具有良好的抗動(dòng)脈粥樣硬化與保護(hù)心臟的作用，可用于動(dòng)脈粥樣硬化的治療。另一方面，阿折地平副作用較少，除了抗高血壓作用外，幾乎不引起水和鈉滯留，因而在高血壓治療中對(duì)腎功能具有有益作用。另外，阿折地平和氨氯地平不同，它幾乎不刺激交感神經(jīng)活性，從而引起的心悸亢進(jìn)發(fā)生程度低。
目前有關(guān)阿折地平多晶研究的文獻(xiàn)并不多，除無(wú)定形阿折地平存在外，已報(bào)道其具有兩個(gè)穩(wěn)定晶型α晶型(mpl22 123°C，AUC0^24173. 4士51. 6)禾Π β晶型(mpl96 198°C，AUC。_2466.7+20.3)。由于β晶型生物利用度低，目前用于制劑的主要是α晶型。α 晶型具有理想的溶出，但靜電較大，不利于生產(chǎn)操作。發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中阿折地平α晶型靜電大和不利于生產(chǎn)操作的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種阿折地平新晶型及其制備方法和藥用組合物。本發(fā)明提供的阿折地平新晶型具有與已知阿折地平化合物本身相同的用途，也是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可用于制造治療高血壓的藥物。并且，本發(fā)明的阿折地平新晶型其熔點(diǎn)在α晶型與β晶型中間，不僅穩(wěn)定性高，而且靜電作用小，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)
—種阿折地平新晶型，該晶型的X-射線粉末衍射特征吸收峰2 θ值為5. 68、 11. 33,12. 34,13. 18,13. 55,15. 00,16. 26,18. 16,20. 60,21. 50,23. 09,23. 66,24. 62、 27. 19。
本發(fā)明所述阿折地平新晶型的熔點(diǎn)在160 165°C。
本發(fā)明還提供了阿折地平新晶型的制備方法，將無(wú)定形的阿折地平與甲苯以 1 4 1 6 (w/v)用量比混合，加熱至30 60°C，再加入活性炭，攪拌過(guò)濾，濾液中加入環(huán)己燒，所述環(huán)己烷與甲苯的用量比為1 2 2 1 (ν/ν)，再經(jīng)析晶、過(guò)濾、干燥制得阿折地平新晶型。
對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)所述環(huán)己烷與甲苯的用量比優(yōu)選為等體積比。
本發(fā)明還提供了含有所述阿折地平新晶型的藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的阿折地平新晶型。對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)所述組合物含有藥物上可接受的輔料或載體。對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)所述組合物含有2% 15%所述阿折地平新晶型，余量為其藥物上可接受的輔料或載體。對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)所述組合物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是本發(fā)明制備的阿折地平新晶型其熔點(diǎn)在α晶型與β晶型中間，具有良好的穩(wěn)定性，便于儲(chǔ)存、運(yùn)輸和藥劑制造；而且，所述阿折地平新晶型靜電小，在產(chǎn)品和制劑生產(chǎn)過(guò)程中，粘附在包裝材料及生產(chǎn)設(shè)備上的明顯少于α晶型，利于操作，不會(huì)造成浪費(fèi)和環(huán)境污染。還有，該晶型生產(chǎn)操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。結(jié)合附圖閱讀本發(fā)明的具體實(shí)施方式
后，本發(fā)明的其他特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將變得更加清林疋。
圖1為本發(fā)明中阿折地平新晶型的X-射線衍射圖譜。圖2為本發(fā)明中阿折地平新晶型的DSC圖譜。圖3為本發(fā)明中阿折地平α晶型的DSC圖譜。圖4為本發(fā)明中阿折地平β晶型的DSC圖譜。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。實(shí)施例1將無(wú)定形阿折地平IOg與40ml甲苯充分混合，加熱至30 40°C。然后加入活性炭2 3g，攪拌過(guò)濾，濾液攪拌下加入40ml環(huán)己烷，繼續(xù)攪拌析晶，經(jīng)過(guò)濾、干燥，得阿折地平的新晶型9. 5g，收率95%，熔點(diǎn)163. 4°C。加熱至40 50°C，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 4g，收率94%，熔點(diǎn) 162. 1°C。加熱至50 60°C，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 4g，收率94%，熔點(diǎn) 162. 7°C。經(jīng)上述試驗(yàn)證明，加熱溶解溫度范圍在30 60°C。加熱溫度越高，所需析晶時(shí)間越長(zhǎng)，所以優(yōu)選溫度30 40°C。實(shí)施例2將無(wú)定形阿折地平IOg與40ml甲苯充分混合，加熱至30 40°C。然后加入活性炭2 3g，攪拌過(guò)濾，濾液攪拌下加入40ml環(huán)己烷，繼續(xù)攪拌析晶，經(jīng)過(guò)濾、干燥，得阿折地平的新晶型9. 5g，收率95%，熔點(diǎn)163. 8°C 0用甲苯和環(huán)己烷各50ml，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 4g，收率94%， 熔點(diǎn) 163. 7°C。用甲苯和環(huán)己烷各60ml，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 3g，收率93%，熔點(diǎn) 162. 2°C。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明IOg無(wú)定形阿折地平，優(yōu)選甲苯用量為40 60ml。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)IOg阿折地平與40 60ml甲苯混合時(shí)，形成的溶液濃度適合生成新晶型。實(shí)施例3將無(wú)定形阿折地平IOg與40ml甲苯充分混合，加熱至30 40°C。然后加入活性炭2 3g，攪拌過(guò)濾，濾液攪拌下加入20ml環(huán)己烷，繼續(xù)攪拌析晶，經(jīng)過(guò)濾、干燥，得阿折地平的新晶型8. 9g，收率89%，熔點(diǎn)164. I0C0加入40ml環(huán)己烷，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 5g，收率95%，熔點(diǎn) 163. 1°C。加入80ml環(huán)己烷，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 6g，收率96%，熔點(diǎn) 162. 9°C。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明環(huán)己烷與甲苯的體積用量比為1 2 2 1，優(yōu)選等體積比。 環(huán)己烷過(guò)少會(huì)造成產(chǎn)率降低，當(dāng)達(dá)到1 1時(shí)，阿折地平新晶型幾乎完全析出。實(shí)施例4阿折地平的新晶型，差示掃描量熱分析如圖2所示，顯示在160 165°C處有單一吸收峰。該晶型的χ-射線粉末衍射如圖1所示，測(cè)試條件χ光管為銅靶，波長(zhǎng)1.5406 A; 步長(zhǎng)0.019° ；掃描范圍3.000° -29.992°。特征以2 θ衍射角、晶面間距D和相對(duì)強(qiáng)度表示見(jiàn)表1。表1、阿折地平新晶型的2 θ衍射角、晶面間距D和相對(duì)強(qiáng)度
權(quán)利要求
1.一種阿折地平新晶型，其特征在于該晶型的X-射線粉末衍射特征吸收峰2 θ值為 5. 68,11. 33,12. 34,13. 18,13. 55,15. 00,16. 26,18. 16,20. 60,21. 50,23. 09,23. 66,24. 62、 27. 19。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿折地平新晶型，其特征在于差示掃描熱分析測(cè)得阿折地平新晶型熔點(diǎn)在16(T165°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿折地平新晶型的制備方法，其特征在于將無(wú)定形的阿折地平與甲苯以1:4 1:6 (w/v)用量比混合，加熱至3(T60°C，再加入活性炭，攪拌過(guò)濾，濾液中加入環(huán)己烷，所述環(huán)己烷與甲苯的用量比為1:2 2:1 (v/v)，再經(jīng)析晶、過(guò)濾、干燥制得阿折地平新晶型。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿折地平新晶型的制備方法，其特征在于所述環(huán)己烷與甲苯的用量比優(yōu)選為等體積比。
5.含有權(quán)利要求1所述阿折地平新晶型的藥用組合物，其特征在于所述組合物含有治療有效量的阿折地平新晶型。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述阿折地平新晶型的藥用組合物，其特征在于所述組合物含有藥物上可接受的輔料或載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述阿折地平新晶型的藥用組合物，其特征在于所述組合物含有 29Γ15%所述阿折地平新晶型，余量為其藥物上可接受的輔料或載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述阿折地平新晶型的藥用組合物，其特征在于所述組合物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿折地平新晶型及其制備方法和藥用組合物，阿折地平新晶型的X-射線粉末衍射特征吸收峰2θ值為5.68、11.33、12.34、13.18、13.55、15.00、16.26、18.16、20.60、21.50、23.09、23.66、24.62、27.19。所述阿折地平新晶型的制備方法為將無(wú)定形的阿折地平與甲苯以1:4~1:6(w/v)用量比混合，加熱，再加入活性炭攪拌過(guò)濾，濾液中加入環(huán)己烷，環(huán)己烷與甲苯的用量比為1:2~2:1(v/v)，再經(jīng)析晶、過(guò)濾、干燥制得阿折地平新晶型。本發(fā)明所述阿折地平新結(jié)晶藥性持久，靜電較小，具有更高的穩(wěn)定性，產(chǎn)品收率高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102503935SQ20111039023
公開(kāi)日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月30日
發(fā)明者宋厚芳, 李延順, 李永剛, 畢文慧, 紀(jì)存朋, 趙明媚, 魯大東, 黃清華 申請(qǐng)人:青島黃海制藥有限責(zé)任公司