專(zhuān)利名稱(chēng)：阿托伐他汀鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀鈣的制備方法。
背景技術(shù)：
他汀類(lèi)藥物(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，此類(lèi)藥物 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途 徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋 白(low density lipoprotein，LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降 低。他汀類(lèi)藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合 成和分泌。在醫(yī)學(xué)界他汀類(lèi)被譽(yù)為“神奇的藥物”。醫(yī)學(xué)專(zhuān)家們一致認(rèn)為，他汀類(lèi)在冠心病 防治上所起的作用，絲毫不亞于70年前青霉素對(duì)感染性疾病治療所引發(fā)的一場(chǎng)醫(yī)學(xué)大革 命；可以毫不夸張地說(shuō)，他汀類(lèi)藥物的問(wèn)世和應(yīng)用是現(xiàn)代冠心病治療史上的一個(gè)里程碑，它 開(kāi)創(chuàng)了冠心病防治的新紀(jì)元。阿托伐他汀鈣作為他汀類(lèi)藥物中的佼佼者，具有高活性和低毒低副作用等優(yōu)點(diǎn)， 自上市起就在國(guó)際上引起了眾多制藥公司的關(guān)注，其分子是由高度密集取代的吡咯環(huán)以及 具有處于1，3-位的兩個(gè)手性羥基的側(cè)鏈組成，吡咯環(huán)的2，3，4_位均為含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)的取 代基，結(jié)構(gòu)見(jiàn)式19:
<image>image see original document page 3</image>美國(guó)專(zhuān)利US 5273995公開(kāi)的阿托伐他汀鈣的合成路線是通過(guò)原料引入第一個(gè)手 性中心，第二個(gè)手性中心又通過(guò)底物誘導(dǎo)獲得，參見(jiàn)化學(xué)方程1，但該專(zhuān)利引入手性的原料
并非天然產(chǎn)物，因其原料價(jià)格十分昂貴而造成合成成本較高。<image>image see original document page 4</image>
化學(xué)方程1美國(guó)專(zhuān)利US 5298627公開(kāi)的阿托伐他汀鈣的合成路線簡(jiǎn)化了目標(biāo)產(chǎn)物側(cè)鏈的合 成步驟。該路線步驟與前一條路線相比步驟明顯減少，參見(jiàn)化學(xué)方程2，但它需要通過(guò)拆分 已獲得光學(xué)純的化合物。
<image>image see original document page 4</image>化學(xué)方程
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供了一種阿托伐他汀鈣的制備方法，本發(fā)明原料價(jià)廉易得， 而且合成產(chǎn)率較高，可以克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是一種阿托伐他汀鈣(式19化合物)的制備方法，先合成阿托法它汀鈣的主環(huán)片段 式5化合物，同時(shí)合成側(cè)鏈片段式16化合物，將主環(huán)片段式5化合物與側(cè)鏈片段式16化合 物進(jìn)行連片反應(yīng)，最終得到阿托伐他汀鈣。其中主環(huán)片段的合成方法如下以異丙基甲基酮式1化合物為起始原料，在氫化鈉存在下與碳酸二甲酯進(jìn)行縮合 生成3-羰基-4-甲基戊酸甲酯式2化合物，將式2化合物再發(fā)生酯的胺解反應(yīng)生成酰胺 式3化合物，式3化合物在β-丙氨酸和乙酸的存在下與苯甲醛縮合生成酰胺式4化合物， 式4化合物在催化劑N-乙基-4-甲基-5-羥乙基溴化噻唑的存在下，與對(duì)氟苯甲醛發(fā)生 Stetter反應(yīng)生成了主環(huán)片段式5化合物，參見(jiàn)化學(xué)方程3 ；
<formula>formula see original document page 5</formula>化學(xué)方程3所述的側(cè)鏈片段式16化合物的合成方法為以(S)-蘋(píng)果酸式6化合物為起始原 料，經(jīng)過(guò)雙酯化反應(yīng)得到蘋(píng)果酸二甲酯式7化合物，選擇性還原蘋(píng)果酸二甲酯式7化合物的 1-位酯基得到1，2- 二醇式8化合物，式8化合物的一級(jí)羥基再被選擇性的保護(hù)得到2-羥 基硅醚式9化合物，式9化合物與乙酸叔丁酯發(fā)生Claisen酯縮合反應(yīng)生成1，3- 二羰基式 10化合物，利用式10化合物分子中5-位的手性羥基進(jìn)行底物誘導(dǎo)下的立體選擇性還原， 將3-位羰基還原為手性的羥基得到式11化合物，對(duì)式11化合物的1，3-位手性羥基進(jìn)行 縮丙酮保護(hù)得到式12化合物，脫去式12化合物中一級(jí)羥基上的保護(hù)基，得到伯醇式13化 合物，對(duì)式13化合物的羥基進(jìn)行磺酸酯化或者鹵代后得到式14化合物，式14化合物與氰 鹽發(fā)生SN2反應(yīng)得到腈基式15化合物，最后，式15化合物的腈基被還原為氨基得到側(cè)鏈片 段式16化合物。參見(jiàn)化學(xué)方程4 ；<formula>formula see original document page 6</formula>化學(xué)方程4所述的側(cè)鏈片段式16化合物的合成過(guò)程中，式7、8、9化合物中的R為非氫的烷基 基團(tuán)；式14化合物中的X為鹵素或磺酸酯；式12、13、14、15、16化合物中的R1和R2為硅基 類(lèi)保護(hù)基、芐基類(lèi)保護(hù)基或R1和R2共同形成縮酮的烴基類(lèi)保護(hù)基中的一種；式9、10、11、12 化合物中的R3為硅基類(lèi)保護(hù)基、烷基類(lèi)保護(hù)基、芐基類(lèi)保護(hù)基或烷氧基類(lèi)保護(hù)基中的一種， 且R3必須和R^R2不同。所述的式7、8、9化合物中優(yōu)選R為甲基(Me)，式9、10、11、12化合物中優(yōu)選R3為 叔丁基二苯基硅基(TBDPS)，式12、13、14、15、16化合物中優(yōu)選R1和R2共同為1_甲基亞乙 基基(C(CH3)2)，形成縮酮化合物，式14化合物中的X為對(duì)氯苯磺酸酯基。所述的側(cè)鏈片段式16化合物的合成過(guò)程中，式7化合物還原為式8環(huán)合物的過(guò)程 中，采用硼的負(fù)氫金屬試劑和硼烷化合物組合作為還原劑。所述的還原劑優(yōu)選采用NaBH4/BH3。所述的側(cè)鏈片段式16化合物的合成過(guò)程中，式9化合物與乙酸叔丁酯發(fā)生 Claison縮合時(shí)，采用二異丙基胺基鋰或六甲基二硅胺鋰中的一種作為反應(yīng)的金屬試劑。所述的側(cè)鏈片段式16化合物的合成過(guò)程中，式10化合物還原為式11化合物的過(guò) 程中，采用硼的負(fù)氫金屬試劑和硼的烷氧基化合物組合作為還原劑。所述的還原劑優(yōu)選采用NaBH4/B (OMe) Et2。連片步驟然后將主環(huán)片段式5化合物與鍘鏈片段式16化合物進(jìn)行吡咯環(huán)化反應(yīng)，得到連片 的關(guān)鍵中間體式17化合物，然后脫去式17化合物中的保護(hù)基、對(duì)式17化合物中的酯基進(jìn) 行皂化反應(yīng)得到阿托伐他汀的鈉鹽式18化合物，然后向式18化合物的水溶液中加入氯化 鈣水溶液，使得目標(biāo)分子阿托伐他汀鈣析出，得到阿托伐他汀鈣(式19化合物)，參見(jiàn)化學(xué) 方程5。<formula>formula see original document page 7</formula>化學(xué)方程5本發(fā)明的有益效果為本發(fā)明采用天然蘋(píng)果酸為側(cè)鏈片段合成的原料，用異丙基 甲基酮為主環(huán)片段合成的原料，其原料價(jià)廉易得，而且合成產(chǎn)率較高，可以克服現(xiàn)有技術(shù)的 不足。
具體實(shí)施例方式本實(shí)施例為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，采用廉價(jià)易得的天然產(chǎn)物作為原料合成阿托伐 他汀鈣。阿托伐他汀鈣制備方法為分別合成主環(huán)片段和側(cè)鏈片段，再將其連片形成目的產(chǎn) 物，其中側(cè)鏈片段的合成為全新的方法，主環(huán)片段采用文獻(xiàn)的方法合成，由于側(cè)鏈片段的不 同，使得側(cè)鏈和主環(huán)的連片進(jìn)而合成阿托伐他汀鈣的過(guò)程也與現(xiàn)有方法不同。其具體的做 法是A主環(huán)片段的合成1)異丁?；宜峒柞?式2化合物)的合成(參見(jiàn)化學(xué)方程6)，<formula>formula see original document page 7</formula>化學(xué)方程6在干燥的250mL圓底燒瓶中，加入0. 20mol氫化鈉，力卩入150mL苯， 16. 6mL(0. 12mol)碳酸二甲酯，加熱至反應(yīng)液回流。在恒壓滴液漏斗中加入含有 5. 727g(75mmol)甲基異丙基酮式1化合物的苯溶液50mL，緩慢滴加完后保持回流繼續(xù)反應(yīng)約 小時(shí)，降至室溫，緩慢滴加15mL冰醋酸和50mL冰水淬滅反應(yīng)，攪拌，分層， 水層用100mLX3的苯萃取，合并有機(jī)層，依次用蒸餾水，飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機(jī) 層用無(wú)水硫酸鈉干燥。常壓蒸去苯，殘余物減壓蒸餾，得淡黃色油狀液體式2化合物 9. 942g (88 °C /37mmHg) (產(chǎn)率92 % )。產(chǎn)物檢測(cè)數(shù)據(jù)如下=1H NMR (CDCl3, 300MHz， δ ppm) 1. 13(d,6H, J = 6. 6Hz)，2· 72 (dt，1H，J = 6. 6Hz)，3. 52 (s，2H)，3. 74 (s，3H) ； 13C 匪R(CDC13，75MHz，δ ppm) 19. 6,41. 1,46. 6,52. 1，167. 8,206. 4 ；EIMS, m/z ( % ) 84(100)， 101 (85)，144(M-14,67)
2)異丁酰基乙酰苯胺(式3化合物)的合成(參見(jiàn)化學(xué)方程7)<formula>formula see original document page 8</formula>
化學(xué)方程7將7. 532g(52. 3mmol)異丁?；宜峒柞ナ?化合物，150mL甲苯放入250mL三 頸瓶中，滴入0. 325g(5. 41mmol)的乙二胺，磁力攪拌下，加熱，用恒壓漏斗緩慢滴入含 有5. 200g(55. Ommol)苯胺的甲苯溶液50mL，滴完后，保持回流反應(yīng)約18小時(shí)后，常壓 蒸去溶劑，減壓蒸出未反應(yīng)的苯胺，殘余物用150mL乙酸乙酯溶解，用飽和食鹽水洗滌， 有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，殘余物用硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙 酯=4 1)，得黃色油狀物式3化合物9. 203g。(產(chǎn)率85%)。產(chǎn)物檢測(cè)數(shù)據(jù)如下=1H NMR(CDCl3, 300MHz, δ ppm) 1. ll(d，6H，J = 6. 6Hz)，2. 67 (dt, 1H, J = 6. 6Hz)，3. 55(s，2H)， 7. 10 (dd, 1H), 7. 28 (dd, 2Η), 7. 55 (d, 2Η), 9. 16 (br, 1Η) ；13C WR(CDC13，75MHz，δ ppm) 17. 5, 41. 7,47. 2，119. 9，124. 3，128. 7，137. 2，164. 2,210. 6 ；EIMS, m/z ( % ) 43 (45), 93 (100)， 205(Μ-1，40)3)式4化合物的合成(參見(jiàn)化學(xué)方程8)<formula>formula see original document page 8</formula>在500ml圓底燒瓶中，加入7. 643g(37. 3mmol)異丁?；阴１桨肥?化合物，攪 拌下，用50mL甲苯溶解后加入200mL正己烷，然后依次加入300mg β -alanine, 4. 20g苯甲 醛及ImL(1. 05g，17. 5mmol)的冰醋酸。將體系加熱至回流，使用分水器分水。反應(yīng)3小時(shí) 后出現(xiàn)產(chǎn)物晶體，40小時(shí)后，蒸去溶劑和未反應(yīng)的苯甲醛。殘余物降至室溫后用500mL乙 酸乙酯溶解，依次使用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。減 壓蒸去溶劑后，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得式4化合物7. 785g，產(chǎn)率76%。產(chǎn) 物檢測(cè)數(shù)據(jù)如下=1H 匪R (CDCl3, 300MHz，δ ppm) 1. 21(d,6H, J = 6. 6Hz)，3. 34 (dt，1H，J =6. 6Ηζ)，7· 12-7. 62 (m, 10H)，7· 71 (br, 1Η) ；13CWR (CDCl3, 75ΜΗζ，δ ppm) 19. 1,36. 6，120. 2， 124. 9，128. 9，129. 1，129. 9，130. 7，132. 8，136. 0，137. 3，140. 7，164. 7，165. 5，202. 6 ；EIMS, m/z(% ) 43 (100)，71 (69)，131 (65)，201 (50)，292 (M-1，55)4)式5化合物的合成(參見(jiàn)化學(xué)方程9) 力一4
45化學(xué)方程9將300mg(1.2mmOl)的3-乙基-5_(2_羥乙基)_4_甲基噻唑溴鹽溶于IOml的 無(wú)水乙醇中。Ar氣氛下，加入5. 932g(20mmol)式4化合物，2. 020g(20mmol)三乙胺， 3. 720g(30mmol)的對(duì)氟苯甲醛。攪拌下，將體系加熱到75°C，保持48小時(shí)后，減壓蒸去溶 劑及未反應(yīng)的對(duì)氟苯甲醛，殘余物用乙酸乙酯溶解，用蒸餾水洗滌，將水層用乙酸乙酯萃 取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，殘余物抽干，用異丙醇/石油醚結(jié)晶得白色晶體 式 5 化合物 4. 48g，產(chǎn)率 80%。產(chǎn)物檢測(cè)數(shù)據(jù)如下=1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ ppm) 1. 12 (d, 3H, J = 6· 6)，1. 20(d，3H，J = 6. 6), 2. 69 (dt, 1Η, J = 6· 6)，4· 63 (d，1Η)，5· 42 (d，1Η)， 6· 97-7. 37 (m，12Η)，7· 61 (br，lH)，7.69-8. 01 (m，2H) ； 13C NMR (CDCl3, 75MHz, δ ppm) 18. 0, 18. 6,40. 9,54. 1,64. 1，115. 5,115. 8，120. 1,124. 9，128. 0，128. 5，128. 8，129. 4，131. 6， 131. 7，135. 2，136. 7，165. 5，196.3,209.5 ；EIMS, m/z( % ) 43(25)，123(100)，131 (42)， 201 (76)，292 (50)，346 (90)，417 (M+, 13)B側(cè)鏈合成本發(fā)明側(cè)鏈合成的實(shí)際反應(yīng)中，化合物7、8或9中的R可以是非氫的烷基基團(tuán)，在 實(shí)際的反應(yīng)中可根據(jù)反應(yīng)成本、操作的情況選定相應(yīng)的基團(tuán)。在本發(fā)明的實(shí)施例中優(yōu)選采 用甲基(Me)，式9、10、11、12化合物中優(yōu)選R3采用叔丁基二苯基硅基(TBDPS)，式12、13、 14、15、16化合物中優(yōu)選R1和R2共同為1-甲基亞乙基基(C (CH3) 2)，形成縮酮化合物，化合 物14中X可以是鹵素或磺酸酯；本實(shí)施例X采用對(duì)氯苯磺酸酯基。化合物9與乙酸叔丁酯 發(fā)生Claison縮合時(shí)，采用二異丙基胺基鋰或六甲基二硅胺鋰中的一種作為反應(yīng)的金屬試 劑；化合物10還原為化合物11的過(guò)程中，可以采用硼的負(fù)氫金屬試劑和硼的烷氧基化合物 組合作為還原劑。以下是本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例1)(S)_蘋(píng)果酸二甲酯(式7化合)的合成(參見(jiàn)化學(xué)方程10)<formula>formula see original document page 9</formula>
化學(xué)方程10將13. 4g (IOOmmol)蘋(píng)果酸式6化合物溶于20 500mL的甲醇中，滴入三氟化硼乙 醚，加熱反應(yīng)完全后，傾入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，依次使用飽和氯化鈉溶液， 飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，殘余 物使用硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=4 1)。得無(wú)色油狀液體式7化合物。當(dāng)甲 醇用量IOOmL,三氟化硼乙醚的用量為蘋(píng)果酸的15% mol時(shí)，反應(yīng)收率90% .2) (S)-3,4- 二羥基丁酸甲酯(式8化合物)的合成(參見(jiàn)化學(xué)方程11)
<formula>formula see original document page 10</formula>
化學(xué)方程11將2. 259g(13.9mm0l)的蘋(píng)果酸二甲酯式7化合物溶于無(wú)水THF(四氫呋喃)中，攪 拌下，滴入硼烷二甲基硫醚，然后加入硼氫化鈉，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全。向體系中加入絕對(duì) 無(wú)水甲醇，攪拌30分鐘。將反應(yīng)體系中的溶劑減壓蒸干，得無(wú)色油裝液體，使用硅膠柱層析 分離(石油醚乙酸乙酯=1 1)，得無(wú)色油狀液體式8化合物。當(dāng)硼烷二甲基硫醚為蘋(píng)果 酸二甲酯的1. 3倍摩爾量，硼氫化鈉為蘋(píng)果酸二甲酯的0. 7倍摩爾量時(shí)，收率為88%。產(chǎn)物 檢測(cè)數(shù)據(jù)如下[a ]d2° =-22(c = 1. 6，CHC13) ；1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ ppm) 2. 53 (dd, 2H), 3. 53(dd，2H)，3. 76(s，3H)，4. 13(m，1Η) ； 13C NMR (CDCl3, 75ΜΗζ，δ ppm) 37. 5,51. 7,65. 6, 68. 5，172. 8 ；EIMS, m/z(% ) 43 (100)，71 (55)，103 (97)，116 (78)，135 (M+1,46)3)3-羥基-4-叔丁基二苯基硅氧基丁酸甲酯(式9化合物)的合成(參見(jiàn)化學(xué)方 程12)
<formula>formula see original document page 10</formula>化學(xué)方程12在一干燥的IOOmL圓底燒瓶中，加入5. 963g(44. 5mmol)的3，4-二羥基丁酸甲酯， 攪拌下加入二氯甲烷和三乙胺，緩慢滴入叔丁基二苯基氯，室溫下繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)后，淬滅 反應(yīng)，用150mLX3的乙酸乙酯萃取無(wú)機(jī)層，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌3次，無(wú)水硫酸 鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物使用硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=4 1)，得淡 黃色油狀液體式9化合物。當(dāng)三乙胺為3，4_ 二羥基丁酸甲酯的1. 5倍摩爾量，叔丁基二 苯基氯為3，4_ 二羥基丁酸甲酯的1倍摩爾量時(shí)，產(chǎn)率85%。產(chǎn)物檢測(cè)數(shù)據(jù)如下[a]D2° =-10 (c = 0.6，CHCl3) ；1H NMR (CDCl3, 300MHz，δ ppm) 1. 13 (s，9H)，2· 61 (dd，2H)，3· 13 (dd, 2Η)，3. 71 (s，3Η)，4. 23 (m, 1H)，7. 36-7. 49 (m, 6H)，7. 71-7. 79 (m, 4H) ； 13C NMR (CDCl3, 75MHz, δ ppm) 19. 1,26. 7,37. 8,51. 5,66. 8,68. 4，127. 6，129. 7，132. 8，135. 4，172. 3 ；EIMS, m/ z(% ) 195 (61)，237 (100)，283 (76)，315 (46)，341 (m-31,32)4) 3-羰基-5-羥基-6-叔丁基二苯基硅氧基己酸叔丁酯(式10化合物)的合成(參見(jiàn)化學(xué)方程13)
<formula>formula see original document page 11</formula>化學(xué)方程13在一干燥的25mL圓底燒瓶中，加入二異丙基胺基鋰或六甲基二硅胺鋰中的一種， 液氮_丙酮降溫至-60°C，緩慢滴入乙酸叔丁酯，滴完后升溫至_30°C并保持此溫度反應(yīng)30 分鐘。降溫至_78°C，向體系中緩慢滴入含有式9化合物的THF溶液，滴加完畢后于-30°C 以下反應(yīng)至式9化合物消失。淬滅反應(yīng)，水層用30mLX3的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用 飽和食鹽水洗滌1次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物使用硅膠柱層析分離(石油 醚乙酸乙酯=8 1)的黃色油狀式10化合物。當(dāng)二異丙基胺基鋰、乙酸叔丁酯和式9化 合物的摩爾量之比為2 1.6 1時(shí)，產(chǎn)率90%。產(chǎn)物檢測(cè)數(shù)據(jù)如下[a]D2° = -13.8(c = 3.1，CHCl3) ；1H NMR(CDCl3, 300MHz，δ ppm) 1. 07 (s, 9H), 1. 48 (s, 9Η), 2. 72 (d, 2Η), 2. 87 (br, 1Η)，3. 39 (s，3Η)，3. 66 (dd, 2Η)，4. 21 (m, 1H)，7. 35-7. 46 (m, 6H)，7. 63-7. 67 (m, 4H) ；13C NMR(CDCl3, 75MHz，δ ppm) 19. 2,26. 8,27. 9,45. 9,51. 2,66. 9,68. 0,82. 0，127. 8，129. 8， 132. 9，135. 5，166. 2，202. 8 ；EIMS, m/z(% ) 57 (76)，265 (85)，309 (56)，325 (57)5)3,5- 二羥基-6-叔丁基二苯基己酸叔丁酯(式11化合物)的合成(參見(jiàn)化學(xué) 方程14)
<formula>formula see original document page 11</formula>化學(xué)方程14取一干燥的50mL圓底燒瓶，將1. 183g(2. 6mmol)式10化合物溶于THF和甲醇。 將體系冷卻至-60°C以下，緩慢滴入二乙基甲氧基硼烷的THF溶液。滴畢后將體系降溫 至-80°C以下，于20分鐘內(nèi)分批加入硼氫化鈉，保持-80°C以下反應(yīng)10小時(shí)后，將體系緩慢 升至室溫，氬氣氣氛下繼續(xù)反應(yīng)至完全。小心滴入ImL冰醋酸淬滅反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，殘 余油狀物使用硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=4 1)淡黃色油狀液體式11化合 物。當(dāng)式10化合物、二乙基甲氧基硼烷和硼氫化鈉的摩爾量之比為1 1.0 1.3時(shí)，產(chǎn) 率 91%。產(chǎn)物檢測(cè)數(shù)據(jù)如下[a ]D2° =-8 (c = 2. 62，CHCl3)；1H NMR (CDCl3, 300MHz，δ ppm) 1. 06(s,9H), 1. 45(s,9H), 1. 62(dd,2H) ,2. 40 (dd, 2H)，3. 29 (br, 1H)，3. 59 (d, 2H)，3. 84 (br, 1H)，3. 97 (m, 1H)，4. 22 (m, 1H)，7. 35-7. 45 (m, 6H)， 7. 64-7. 67(m，4H) ； 13C NMR(CDCl3, 75ΜΗζ, δ ppm) 19. 2,26. 8,28. 0,38. 6,42. 6,67. 6,68. 1, 71. 8,81. 1，127. 7，129. 8，133. 0，135. 5，171. 8 ；EIMS, m/z(% ) 57 (33), 84 (100)，199(81)， 207(76)，345 (23)6)式12化合物的合成(參見(jiàn)化學(xué)方程15)<formula>formula see original document page 12</formula>
化學(xué)方程15稱(chēng)取580mg(l. 27mmol)的式11化合物置于25mL圓底燒瓶中，攪拌下加入2，2-二 甲氧基丙烷，樟腦磺酸，室溫反應(yīng)完全后，減壓蒸去溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解，有機(jī)層分 別用飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，得淡黃色油狀液體式12 化合物。當(dāng)式11化合物、2，2_ 二甲氧基丙烷和樟腦磺酸的摩爾量之比為1 1.5 0.1 時(shí)，產(chǎn)率 98 % .產(chǎn)物檢測(cè)數(shù)據(jù)如下[a]D2° = -2. 2(c = 4.25，CHCl3) ；1H NMR(CDCl3, 300MHz, δ ppm) 1. 05(s，9H)，1. 37(s，3H)，1. 43(s，3H)，1. 45(s，9H)，2· 43(dd，2H)，3· 53 (dd, 1H)，3. 72 (dd, 1H)，3. 92-3. 06 (m, 1H)，3. 21-3. 33 (m, 1H)，7. 33-7. 41 (m, 6H)，7. 66-7. 69 (m, 4H) ； 13C NMR(CDCl3, 75MHz，δ ppm) 19. 3,19. 6,26. 8,28. 1,29. 9,33. 3,42. 9,66. 1,67. 3, 69. 6,80. 5,98. 6，127. 6，129. 6，133.6，135.6，170.2 ；EIMS, m/z( % ) 57 (100),309 (21)， 327 (28)，385(78)，483(Μ-15，15)7)式13化合物的合成(參見(jiàn)化學(xué)方程16)
<formula>formula see original document page 12</formula>化學(xué)方程16將535mg(1.05mmOl)的式12化合物溶于THF中，攪拌下加入四丁基氟化銨，室 溫反應(yīng)完全后，加入飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，水層用50mLX3的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層， 用飽和食鹽水洗滌1次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得淡黃色油狀液體式13化合物。 當(dāng)THF為20mL，四丁基氟化銨為1. Ommol時(shí)，產(chǎn)物259mg，產(chǎn)率95%。產(chǎn)物檢測(cè)數(shù)據(jù)如下 [a ]D20 = +13 (c = 2. 51, CHCl3) ；1H WR(CDC13，300MHz，δ ppm) 1· 39 (s，3H)，1· 45 (s，9H)， 1. 48(s，3H)，2· 41 (dd，2H)，3. 55(m，2H)，4· 01 (m, 1Η)，4· 30 (m, 1Η) ；13C NMR (CDCl3, 75MHz， δ ppm) 19. 7,27. 9,29. 8,31. 8,42. 6,65. 7,65. 8,69. 5,80. 6,98. 8,170. 1 ；EIMS, m/z ( % ) 43(66)，57(100)，129(35)，245 (13)8)式14化合物的合成(參見(jiàn)化學(xué)方程17)
<formula>formula see original document page 12</formula>化學(xué)方程17
稱(chēng)取923mg(3. 55mmol)的式13化合物于一干燥的25mL圓底燒瓶中，磁力攪拌 下加入二氯甲烷溶解，滴入三乙胺，冰水浴冷卻下，分批加入對(duì)氯苯磺酰氯，保持溫度反應(yīng) 2. 5小時(shí)后，升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)完全，將體系傾入冰水中，水層用50mLX3的乙酸乙酯萃 取，合并有機(jī)層，依次用飽和氯化氨，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減 壓蒸去溶劑，抽干，得淡黃色固體，重結(jié)晶得白色針狀晶體式對(duì)氯苯磺酸酯化合物14。當(dāng)二 氯甲烷為10mL，對(duì)氯苯磺酰氯為4. Ommol時(shí)，產(chǎn)物1. 478g，產(chǎn)率96%。產(chǎn)物檢測(cè)數(shù)據(jù)如下 [a ]D20 = +12 (c = 3. 23, CHCl3) ；1H WR(CDC13，300MHz，δ ppm) 1· 27 (s，3H)，1· 38 (s，3H)， 1. 44 (s，9H)，2. 39 (dd, 2H)，4. 00 (d, 2H)，4. 13 (m, 1H)，4. 24 (m, 1H)，7. 54 (d, 2H)，7. 87 (d, 2H) ； 13C NMR(CDCl3, 75MHz，δ ppm) 19. 4,28. 0,29. 6,31. 9,42. 3,65. 4,66. 7,72. 6,80. 7, 98. 9,129. 3,134.4,140.3,169.8 ；EIMS, m/z( % ) :43(67)，57(100)，111 (72)，303 (90)， 419(M-15，34)9)式15化合物的合成(參見(jiàn)化學(xué)方程18)
<formula>formula see original document page 13</formula>化學(xué)方程18將1.070g(2.47mmOl)式14化合物溶于7mL 二甲基亞砜中，磁力攪拌下加入氰化 鈉，室溫反應(yīng)完全后淬滅，水層用50mLX3的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗 滌3次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，抽干，得黃色油狀液體式15化合物。當(dāng)氰化鈉為 化合物14的1. 5倍摩爾量時(shí)，得產(chǎn)物61 lmg，產(chǎn)率92%。產(chǎn)物檢測(cè)數(shù)據(jù)如下[α ]D2° = -3 (c =1.6，CHCl3) ；1H NMR (CDCl3, 300MHz，δ ppm) 1· 39 (s，3H)，1· 45 (s，9H)，1· 47 (s，3H)， 1. 74(d，2H)，2· 37(dd，2H)，2· 51 (dd，2H)，4· 15 (m, 1Η)，4· 27 (m, 1Η) ；13C NMR (CDCl3, 75MHz， δ ppm) 19. 5,24. 9,28. 0,29. 7,35. 3,42. 2,65. 0,65. 6,80. 8,99. 4，116. 7，169. 8 ；EIMS, m/ ζ(% ) 43 (78)，57 (100)，198 (55)，254 (Μ-15，73)10)式16化合物的合成(參見(jiàn)化學(xué)方程19)
<formula>formula see original document page 13</formula>化學(xué)方程19將100mg(0. 37mmol)的式15化合物溶于20mL氨氣的甲醇溶液中，攪拌下加入 2藥匙新制取的Raney Ni, H2氣氛下，室溫反應(yīng)18小時(shí)后，濾去催化劑，減壓蒸干溶劑，抽 干，得黃色油狀物式16化合物102mg，產(chǎn)率90%。產(chǎn)物檢測(cè)數(shù)據(jù)如下[α ]D2° = +15 (c = 2.26，CHCl3) ；1H NMR(CDCl3, 300MHz，δ ppm) 1. 38 (s, 3H), 1. 44 (s, 9Η), 1. 47 (s, 3Η), 1. 59 (m, 2Η)，1. 92 (m, 2Η)，2. 38 (dd, 2Η)，3. 16 (t,2H)，3. 44 (br, 1H)，4. 08 (m, 1H)，4. 26 (m, 1H) ； 13CNMR(CDCl3, 75ΜΗζ, δ ppm) 19. 6,27. 9,29. 8,33. 0,35. 8,37. 2,42. 3,65. 7,67. 6,80. 5,98. 9， 169. 9 ；EIMS, m/z(% ) 43 (72)，57 (100)，173 (76)，258 (18)，273 (M+, 5)C連片反應(yīng)1)式17化合物的制備(參見(jiàn)化學(xué)方程20)
<formula>formula see original document page 14</formula>
化學(xué)方程20稱(chēng)取100mg(0. 24mmol)式5化合物，68mg(0. 25mmol)的式16化合物于一干燥 的25mL圓底燒瓶中，加入15mL混合溶劑(甲苯正庚烷四氫呋喃=1 3 1)，攪 拌下加入10mg(0. lmmol)三甲基乙酸，將體系加熱至回流至反應(yīng)完全后減壓蒸去溶劑， 殘余物使用硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=16 1)，得白色固體式17化合物 122mg，產(chǎn)率 78%。產(chǎn)物檢測(cè)數(shù)據(jù)如下[α ]D2° =+7 (c = 1. 3，CHCl3)。1H NMR(CDC13， 300MHz, δ ppm) 1. 30(s，3H)，1. 36(s，3H)，1. 43(s，9H)，1，52(d，6H)，1. 70(m，2H)，2· 37 (dd, 2H)，2· 58 (dt, 1Η)，3· 69 (m, 1Η)，3· 85 (m, 1Η)，4· 40-4. 17(m，2H)，6· 84-7. 21 (m, 15Η) ；13C NMR(CDCl3, 75ΜΗζ, δ ppm) 19. 6,21. 5,21. 7,26. 0,28. 0,29. 9,35. 9,38. 0,40. 8,42. 4,65. 9， 66. 4,80. 6,98. 6,115. 2,115. 3,115. 4,119. 5，121. 7，123. 4，126. 5，128. 3，128. 6，128. 7， 130. 5，133. 1，133. 2，134. 6，138. 4，141. 5，160. 6，163. 9，164. 8，170. 2。MS(FAB) :654· 22)阿托伐他汀鈉(式18化合物)的制備(參見(jiàn)化學(xué)方程21)<formula>formula see original document page 14</formula>化學(xué)方程21稱(chēng)取IOOmg (0. 15mmol)的式17化合物于25mL圓底燒瓶中，攪拌下加入15mL甲醇， 2mL lmol/L的鹽酸溶液，室溫反應(yīng)12小時(shí)后，減壓抽濾出沉淀，濾餅用蒸餾水洗滌3遍。將 濾餅轉(zhuǎn)移到另一25mL的圓底燒瓶中，攪拌下加入6mL 2mol/L氫氧化鈉溶液，5mL甲醇，將體 系加熱反應(yīng)4小時(shí)后減壓抽濾出沉淀，濾出物用甲基叔丁基醚洗滌，將水層用2mol/L的鹽 酸溶液調(diào)至PH = 2并用甲基叔丁基醚萃取，有機(jī)層分出，蒸去大部分溶劑后加入5mL蒸餾 水及ImL甲醇，用2mol/L的氫氧化鈉溶液將體系PH調(diào)至12，蒸干溶劑，得淡黃色固體鈉鹽 式18化合物76mg，產(chǎn)率83 %，
3)阿托伐他汀鈣(式19化合物)的制備(參見(jiàn)化學(xué)方程22)
<formula>formula see original document page 15</formula>化學(xué)方程22將制好的式18化合物(78mg，ο. 15mmol)溶于3mL蒸餾水，將溶液加熱至60°C， 稱(chēng)取1. 1摩爾當(dāng)量的無(wú)水氯化鈣溶于ImL蒸餾水中，加熱后，滴入鈉鹽的水溶液中，出現(xiàn)淡 黃的沉淀，繼續(xù)反應(yīng)5分鐘，陳化，過(guò)濾，濾餅用ImL蒸餾水洗滌，烘干，得淡黃色固體鈣鹽 式19化合物65mg，產(chǎn)率81%。產(chǎn)物檢測(cè)數(shù)據(jù)如下([α ]D2° =-7. 5，(c = 1. 00, DMS0)； 1H NMR(DMS0, 300ΜΗζ, δ ppm) 1，54 (d, 6Η)，1. 71 (m, 2Η)，2. 38 (dd, 2H)，2. 59 (dt, 1H)，3. 72 (m, 1H)，3. 87(m，1H)，4. 41-4. 18 (m，2H)，6. 84-7. 21 (m，15H) ； 13C NMR (DMS0,75MHz, δ ppm) 19. 5, 21. 4,21. 7,28. 2,35. 7,38. 1,40. 9,42. 5,65. 8,66. 5,115. 2,115. 3,115. 4,119. 5，121. 7， 123. 4，126. 5，128. 3，128. 6，128. 7，130. 5，133. 1, 133. 2，134. 6，138. 4，141. 5，160. 7， 163. 8，164. 9，169. 2HRMS (ESI)calcd. for C37H70Oi0 (C37H70010+H) 558. 6324，found558. 6320。
權(quán)利要求
一種阿托伐他汀鈣(式19化合物)的制備方法，先合成阿托法它汀鈣的主環(huán)片段式5化合物，其特征在于同時(shí)合成側(cè)鏈片段式16化合物，將主環(huán)片段式5化合物與側(cè)鏈片段式16化合物進(jìn)行連片反應(yīng)，最終得到阿托伐他汀鈣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的連片反應(yīng)是 指將主環(huán)片段式5化合物與鍘鏈片段式16化合物進(jìn)行吡咯環(huán)化反應(yīng)，得到連片的中間體式 17化合物，然后脫去式17化合物中的保護(hù)基、對(duì)式17化合物中的酯基進(jìn)行皂化反應(yīng)得到阿 托伐他汀的鈉鹽式18化合物，然后向式18化合物的水溶液中加入氯化鈣水溶液過(guò)濾得到 阿托伐他汀鈣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的側(cè)鏈片段式16 化合物的合成方法為以(S)-蘋(píng)果酸式6化合物為起始原料，經(jīng)過(guò)雙酯化反應(yīng)得到蘋(píng)果酸 二甲酯式7化合物，選擇性還原蘋(píng)果酸二甲酯式7化合物的1-位酯基得到1，2_ 二醇式8 化合物，式8化合物的一級(jí)羥基再被選擇性的保護(hù)得到2-羥基硅醚式9化合物，式9化合 物與乙酸叔丁酯發(fā)生Claisen酯縮合反應(yīng)生成1，3_ 二羰基式10化合物，利用式10化合物 分子中5-位的手性羥基進(jìn)行底物誘導(dǎo)下的立體選擇性還原，將3-位羰基還原為手性的羥 基得到式11化合物，對(duì)式11化合物的1，3-位手性羥基進(jìn)行縮丙酮保護(hù)得到式12化合物， 脫去式12化合物中一級(jí)羥基上的保護(hù)基，得到伯醇式13化合物，對(duì)式13化合物的羥基進(jìn) 行磺酸酯化或者鹵代后得到式14化合物，式14化合物與氰鹽發(fā)生SN2反應(yīng)得到腈基式15 化合物，最后，式15化合物的腈基被還原為氨基得到側(cè)鏈片段式16化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的側(cè)鏈片段式16 化合物的合成過(guò)程中，式7、8、9化合物中的R為非氫的任何基烷基團(tuán)；式14化合物中的X 為鹵素或磺酸酯；式12、13、14、15、16化合物中的RJPR2為硅基類(lèi)保護(hù)基、芐基類(lèi)保護(hù)基或 R1和R2共同形成縮酮的烴基類(lèi)保護(hù)基中的一種；式9、10、11、12化合物中的R3為硅基類(lèi)保 護(hù)基、烷基類(lèi)保護(hù)基、芐基類(lèi)保護(hù)基或烷氧基類(lèi)保護(hù)基中的一種，且R3必須和禮、R2不同。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的式7、8、9化合 物中優(yōu)選R為甲基，式9、10、11、12化合物中優(yōu)選R3為叔丁基二苯基硅基，式12、13、14、15、 16化合物中優(yōu)選R1和R2為1-甲基亞乙基基，式14化合物中的X為叔對(duì)氯苯磺酸酯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的側(cè)鏈片段式 16化合物的合成過(guò)程中，式7化合物還原為式8環(huán)合物的過(guò)程中，采用硼的負(fù)氫金屬試劑和 硼烷化合物組合作為還原劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的還原劑采用 NaBH4/BH3。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的側(cè)鏈片段式 16化合物的合成過(guò)程中，式9化合物與乙酸叔丁酯發(fā)生Claison縮合時(shí)，采用二異丙基胺基 鋰或六甲基二硅胺鋰中的一種作為反應(yīng)的金屬試劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的側(cè)鏈片段式 16化合物的合成過(guò)程中，式10化合物還原為式11化合物的過(guò)程中，采用硼的負(fù)氫金屬試劑 和硼的烷氧基化合物組合作為還原劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的還原劑采用 NaBH4/B (OMe) Et2。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種阿托伐他汀鈣的制備方法，先合成阿托法它汀鈣的主環(huán)片段式5化合物，同時(shí)合成側(cè)鏈片段式16化合物，然后將主環(huán)片段式5化合物與鍘鏈片段式16化合物進(jìn)行吡咯環(huán)化反應(yīng)，得到連片的中間體式17化合物，然后脫去式17化合物中的保護(hù)基、對(duì)式17化合物中的酯基進(jìn)行皂化反應(yīng)得到阿托伐他汀的鈉鹽式18化合物，然后向式18化合物的水溶液中加入氯化鈣水溶液過(guò)濾得到阿托伐他汀鈣。本發(fā)明原料價(jià)廉易得，而且合成產(chǎn)率較高，可以克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。
文檔編號(hào)C07D207/34GK101805279SQ20101010093
公開(kāi)日2010年8月18日 申請(qǐng)日期2010年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月22日
發(fā)明者張憲恕, 張濤, 李瀛, 程文, 薛吉軍 申請(qǐng)人:紹興民生醫(yī)藥有限公司;甘肅皓天化學(xué)科技有限公司