培南類藥物中間體4aa的合成方法

專利名稱：培南類藥物中間體4aa的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的中間體的合成方法，具體涉及一種用于制備培南類藥物中間體4AA的合成方法。
技術(shù)背景4AA，艮卩(3R,4R)-3-[(rR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮，是合成培 南類藥物的關(guān)鍵中間體。培南類藥物是一組新型的p-內(nèi)酰胺類抗生素，在中國已上市品種有 亞胺培南、美羅培南和法羅培南，還有很多正在進行臨床試驗的品種。因此，研究培南類藥 物中間體的合成具有重要的意義。4AA結(jié)構(gòu)中有3個手性中心和一個內(nèi)酰胺環(huán)，這是4AA合 成的重點和難點。目前所用的合成路線之一為文獻J.Am.Chem.Soc, 1987,109(4): 1129-1135中報道的經(jīng)兩歩 反應合成4AA:<formula>formula see original document page 4</formula>該反應從(3S，4S)-3-[(l'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(式I)經(jīng)兩步氧化合成4AA。采用Pb304為氧化劑，以冰醋酸為溶劑，反應溫度為65'C， 脫羧氧化生成(3R,4R)-3-[(l，R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán) 丁酮(式II)，收率為84%;再經(jīng)過硝酸鈰銨(CAN)氧化脫保護，得到4AA，收率為83%。 研究表明，第一步氧化反應機理如下Pb304+AcOH-^Pb(AcO)4 (1)R. + PbIV02CR- Rox + Pbm02CR (2)Pbm02CR- Pb11 + C02 + R', etc. (3)Rox=烯烴，酉旨從以上機理中可以看出該反應是一個脫羧氧化過程，由于Pb(AcO)4在其中兼具催化與氧化雙重作用，而氧化后變成低價態(tài)的鉛化合物，不可以恢復使用，因此該方法中Pb304用量大，重金屬污染嚴重；反應中實際起作用的是Pb(OAc)4，而Pb(OAc)4遇水易分解，因此該反 應需在無水條件下操作，不易控制；氧化脫保護反應用到CAN做氧化劑，同樣存在著用量大 和重金屬污染等缺點，不利于環(huán)境保護。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是解決上述的現(xiàn)有方法中存在的問題，提供在溫和條件下，收率高并且環(huán) 境友好的培南類藥物中間體4AA的新的合成方法。4AA的合成方法，采用如下路線在本合成路線中，以(38，43)-3-[(1'11)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(式1)為原料，在催化劑存在的條件下，用氧化劑1脫羧氧化，得到(311,411)-3-[(1'11)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(式II);再經(jīng)過氧化劑II 的氧化脫保護得到4AA。其中所述的(3R,4R)-3-[(l'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基小對甲氧基苯基-2-氮雜 環(huán)丁酮(式II)可以是如下制備的將(3S,4S)-3-[(rR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(式I) 溶于冰醋酸，加入氧化劑I，攪拌升溫至一定溫度，分批加入催化劑。然后保溫8h，反應完 畢后過濾，濾餅依次水洗、醇洗，烘干，回收催化劑套用，濾液減壓蒸餾回收溶劑，固體用 二氯甲烷溶解，依次用水、飽和NaHC03和飽和食鹽水洗滌，油層干燥后蒸干溶劑，再重結(jié) 晶得(3R，4R)-3-[(l，R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(式 II)純品。所述的(3S，4S)-3-[(rR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮 (式I)可以購買得到或者由L-蘇氨酸為原料自行制得。所述的催化劑為卟啉錳絡合化合物。所述的氧化劑I為KHS05， 02， Na2S208， (NH4)2S2Os， &28208中的一種，優(yōu)選為KHS05 或02，更優(yōu)選為02。其中所述的(3R，4R)-3-[(rR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(4AA)可 以是如下制備的-將(3R,4R)-3-[(rR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮 (式II)溶于甲醇，加入氧化劑II，反應完成后，依次加入Na2S203和硫脲，室溫下攪拌30min， 濃縮反應液。冷卻，析出白色晶體，過濾、干燥，重結(jié)晶得到白色晶體4AA。所述的氧化劑11為03。在本發(fā)明中，錳化合物只是作為催化劑促進脫羧反應進行，而氧化劑則是KHS05、 02等。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(1)反應條件溫和，收率較高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。(2)催化劑用 量少，且可循環(huán)使用，氧化劑使用過程中不會產(chǎn)生重金屬污染。
具體實施方式
實施例1: (3R，4R)-3-[(l'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜 環(huán)丁酮(式II)的合成在三口燒瓶中加入250mL冰醋酸和少量醋酐，投入(3S,4S)-3-[(l'R)-叔丁基二甲基硅氧乙 '基]-4-羧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(式I) 10g和KHSO580g，攪拌升溫至4CTC左右， 30min內(nèi)分批投入卟啉錳催化劑0.5g。然后在45 50'C保溫8h，反應完畢后過濾，濾餅依次 水洗、醇洗，烘干，回收催化劑套用，濾液減壓蒸餾回收溶劑，固體用二氯甲烷溶解，分別 用水、飽和NaHC03、飽和食鹽水洗滌，油層干燥后蒸干溶劑，重結(jié)晶后得產(chǎn)品，經(jīng)檢測為 (3R,4R)-3-[(l，R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(式11)。收率為93 % 。 ( mp: 72-73 。C , : —56.7(c0.66，C//C/3); 文獻mp:70-72 °C ， [《-66.8(cl.2,C//C73))實施例2: (3R,4R)-3-[(l，R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜 環(huán)丁酮(式II)的合成在三口燒瓶中加入250mL冰醋酸和少量醋酐，投入(3S,4S)-3-[(l'R)-叔丁基二甲基硅氧乙 基]-4-羧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(式I) 10g，攪拌升溫至4(TC左右，通入02， lh 內(nèi)分批投入卟啉錳催化劑0.5g。然后在45 50。C保溫8h，反應完畢后過濾，濾餅依次水洗、 醇洗，烘下，回收催化劑套用，濾液減壓蒸餾回收溶劑，固體用二氯甲垸溶解，分別用水、飽和NaHC03、飽和食鹽水洗滌，油層干燥后蒸干溶劑，重結(jié)晶得到產(chǎn)品，經(jīng)檢測為 (3R,4R)-3-[(l，R)-叔丁基二甲基硅氧乙基H-乙酰氧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(式11)， 收率為86 % 。
( mp: 72-73 。C ， ["￡3 : -56.7(c0.66，C7/C73);文獻mp:70_72 °c , [《3 :-66.8(cl .2, C//C73))實施例3: (3R,4R)-3-[(rR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(4AA)的合成將(3R,4R)-3-[(1，R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮 (式II) 13g，溶于250mL甲醇中，降溫至Ot，通入03反應3h，反應完成后，依次加入 Na2S203和硫脲，室溫下攪拌30min。把反應液濃縮至1/3。濃縮液冷卻至一10 0。C，析出白 色晶體，過濾、干燥，在正己烷中重結(jié)晶得到白色晶體，經(jīng)檢測為4AA，收率為90%。 (mp: 107-108°C， [c^0 :49.08(cl.0,C7/C73);文獻mp:106-108。C， ["￡3 : 48.75(cl.05，
權(quán)利要求
1. 一種4AA的合成方法，其特征在于，包括以下兩步反應(1)在氧化劑I和催化劑存在下，由式I所示的(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮制備式II所示的(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮id="icf0001" file="S2008100887113C00011.gif" wi="137" he="44" top= "74" left = "34" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中所述的氧化劑I選自KHSO5、O2、Na2S2O8、(NH4)2S2O8或K2S2O8，所述的催化劑為卟啉錳絡合化合物；(2)在氧化劑II的存在下，由式II所示的(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮合成4AAid="icf0002" file="S2008100887113C00012.gif" wi="118" he="43" top= "173" left = "33" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中所述的氧化劑II為O3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4AA的合成方法，其特征在于，在步驟(1)中進行如下操作 將(3S,4S)-3-[(l'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(式I)溶于 冰醋酸，加入氧化劑I，分批加入催化劑，反應完成后過濾，濾餅依次水洗、醇洗，烘干，回 收催化劑套用，濾液減壓蒸餾回收溶劑，固體用二氯甲烷溶解，依次用水、飽和NaHC03、飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，再重結(jié)晶得(3R，4R)-3-[(l，R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰 氧基-l-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(式II);并且，在步驟(2)中進行如下操作將 (3R,4R)-3-[(l，R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1 -對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(式II)溶 于甲醇，加入氧化劑II，反應完成后，依次加入Na2S203和硫脲，室溫下攪拌30min，濃縮反 應液，冷卻，析出白色晶體，過濾、干燥，重結(jié)晶得到4AA。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4AA的合成方法，其特征在于，所述的氧化劑I為KHS05 或02。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4AA的合成方法，其特征在于，所述的式I化合物由L-蘇氨酸為原料制得。
全文摘要
一種醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的培南類藥物中間體4AA的合成方法，以化合物(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮為原料，以錳-卟啉絡合化合物為催化劑，經(jīng)氧化劑脫羧氧化，再由O₃氧化脫保護基制得4AA。
文檔編號C07F7/18GK101265271SQ20081008871
公開日2008年9月17日 申請日期2008年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月30日
發(fā)明者宋偉國, 磊 楊, 楊春程, 甲宗青, 董良軍, 袁晉亭 申請人:壽光富康制藥有限公司