糖基化前藥

本發(fā)明涉及包含單糖或二糖和治療部分(如抗炎部分或化療部分)的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酸或溶劑化物。所述化合物可以是葡糖神經(jīng)酰胺酶β2(gba2)的底物，因此所述化合物是前藥，其在由gba2切割單糖或二糖后提供活性化合物。還提供了包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和組合物的各種醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)用途。

背景技術(shù)：

1、皮質(zhì)類固醇(如糖皮質(zhì)激素)是臨床上常用的一類化合物，因?yàn)樗鼈兙哂忻庖咭种谱饔?，如潑尼松龍和地塞米?burns,2016,the?history?of?cortisone?discovery?anddevelopment.rheum?dis?clin?north?am?42,1-14,vii)。它們用于治療各種炎癥和免疫病癥(如哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病和銀屑病)、血液惡性腫瘤(如白血病)，以及緩解傳染病(如結(jié)核病和covid-19)的炎癥并發(fā)癥(barnes,2017,glucocorticosteroids.handbexp?pharmacol?237,93-115；buttgereit,2020,views?on?glucocorticoid?therapy?inrheumatology:the?age?of?convergence.nat?rev?rheumatol?16,239-246；rhen和cidlowski,2005,antiinflammatory?action?of?glucocorticoids--new?mechanisms?forold?drugs.n?engl?jmed?353,1711-1723)。盡管它們?cè)跍p弱炎癥和其他免疫反應(yīng)方面非常有效，但它們的臨床使用受到其副作用嚴(yán)重性的限制，該副作用包括糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、骨質(zhì)疏松癥、傷口愈合延遲和中斷以及生長和生育能力抑制(hoes等人,2009,adverse?events?of?low-to?medium-dose?oral?glucocorticoids?in?inflammatorydiseases:a?meta-analysis.ann?rheum?dis?68,1833-1838；mcdonough等人,2008,theepidemiology?of?glucocorticoid-associated?adverse?events.curr?opin?rheumatol20,131-137；schacke等人,2002,dissociation?of?transactivation?fromtransrepression?by?a?selective?glucocorticoid?receptor?agonist?leads?toseparation?of?therapeutic?effects?from?side?effects.proc?natl?acad?sci?u?s?a101,227-232)。

2、糖皮質(zhì)激素的所有作用都是由細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的，即糖皮質(zhì)激素受體(gr)，它幾乎在我們身體的所有細(xì)胞中表達(dá)(nicolaides等人,2010)。當(dāng)被配體激活時(shí)，胞質(zhì)gr被激活并易位到細(xì)胞核，在細(xì)胞核中作為轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)多種靶基因的轉(zhuǎn)錄。gr以多種方式調(diào)節(jié)基因表達(dá)(在(meijsing,2015,mechanisms?of?glucocorticoid-regulated?genetranscription.adv?exp?med?biol?872,59-81；miranda等人,2013,complex?genomicinteractions?in?the?dynamic?regulation?of?transcription?by?the?glucocorticoidreceptor.mol?cell?endocrinol?380,16-24；ramamoorthy和cidlowski,2016,corticosteroids:mechanisms?of?action?in?health?and?disease.rheum?dis?clinnorth?am?42,15-31,vii；ratman等人,2013,beck,i.m.和de?bosscher,k.(2013).howglucocorticoid?receptors?modulate?the?activity?of?other?transcriptionfactors:a?scope?beyond?tethering.mol?cell?endocrinol?380,41-54)中綜述)。它可以作為二聚體(盡管最近也描述了作為四聚體的結(jié)合)與基因組中的特定序列(所謂的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(gre))結(jié)合，并通過募集特定的轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)蛋白來增強(qiáng)或抑制基因的轉(zhuǎn)錄，這些轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)局部染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和隨后的轉(zhuǎn)錄機(jī)制的募集和激活。這一過程通常被稱為轉(zhuǎn)錄激活(transactivation)，盡管與特定的一類gre(所謂的負(fù)性gre)結(jié)合可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制?；蛘?，gr可以在不發(fā)生二聚化的情況下，通過與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用來調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。例如，它可以與nf-κb轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的p65亞單位物理相互作用，從而抑制該轉(zhuǎn)錄因子的活性。通常，這一過程被稱為轉(zhuǎn)錄抑制(transrepression)，即使gr和其他轉(zhuǎn)錄因子之間的一些相互作用可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)。

3、最初，gr的轉(zhuǎn)錄抑制活性被認(rèn)為是發(fā)揮糖皮質(zhì)激素抗炎作用的主要機(jī)制，而糖皮質(zhì)激素的大多數(shù)副作用被認(rèn)為是由gr的轉(zhuǎn)錄激活活性引起的(schacke等人,2002,mechanisms?involved?in?the?side?effects?of?glucocorticoids.pharmacol?ther?96,23-43；schacke等人,2004,dissociation?of?transactivation?from?transrepressionby?a?selective?glucocorticoid?receptor?agonist?leads?to?separation?oftherapeutic?effects?from?side?effects.proc?natl?acad?sci?u?s?a?101,227-232)。因此，為了提高糖皮質(zhì)激素藥物的治療率，在開發(fā)新的gr激動(dòng)劑方面投入了大量的努力，該激動(dòng)劑誘導(dǎo)gr的轉(zhuǎn)錄抑制活性而不是其轉(zhuǎn)錄激活活性(sundahl等人,2015,selectiveglucocorticoid?receptor?modulation:new?directions?with?non-steroidalscaffolds.pharmacol?ther?152,28-41)。然而，盡管已經(jīng)開發(fā)了多種有前景的化合物(參見例如,baiula等人,2014,mapracorat,a?selective?glucocorticoid?receptoragonist,causes?apoptosis?of?eosinophils?infiltrating?the?conjunctiva?in?late-phase?experimental?ocular?allergy.drug?des?devel?ther?8,745-757；biggadike等人,2007,nonsteroidal?glucocorticoid?agonists:tetrahydronaphthalenes?withalternative?steroidal?a-ring?mimetics?possessing?dissociated(transrepression/transactivation)efficacy?selectivity.j?med?chem?50,6519-6534；dewint等人,2008,a?plant-derived?ligand?favoring?monomeric?glucocorticoid?receptorconformation?with?impaired?transactivation?potential?attenuates?collagen-induced?arthritis.j?immunol?180,2608-2615；stock等人,2017,improved?diseaseactivity?with?fosdagrocorat(pf-04171327),a?partial?agonist?of?theglucocorticoid?receptor,in?patients?with?rheumatoid?arthritis:a?phase2randomized?study.int?j?rheum?dis?20,960-970；zhang等人,2020,natural?andsynthetic?compounds?as?dissociated?agonists?of?glucocorticoidreceptor.pharmacol?res?156,104802)，但成功是有限的，很可能是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素的免疫抑制也可能依賴于抗炎基因的轉(zhuǎn)錄激活，并且因?yàn)檗D(zhuǎn)錄抑制活性也產(chǎn)生一些副作用(clark,2007,anti-inflammatory?functions?of?glucocorticoid-induced?genes.molcell?endocrinol275,79-97；smoak和cidlowski,2004,mechanisms?of?glucocorticoidreceptor?signaling?during?inflammation.mech?ageing?dev?125,697-706；vandewalle等人,2018,therapeutic?mechanisms?of?glucocorticoids.trends?endocrinol?metab29,42-54)。因此，嘗試開發(fā)具有降低副作用的糖皮質(zhì)激素藥物的新方法將是令人感興趣的，如修飾現(xiàn)有g(shù)c的結(jié)構(gòu)。例如，被設(shè)計(jì)用于靶向活化巨噬細(xì)胞的抗cd?163-地塞米松綴合物在大鼠中顯示出改善的治療率(thomsen等人,2016,anti-cd163-dexamethasoneconjugate?inhibits?the?acute?phase?response?to?lipopolysaccharide?inrats.world?j?hepatol?8,726-730)，并且可水解聚乙二醇(peg)與潑尼松龍的綴合增加了在大鼠肺中的保留時(shí)間，從而不會(huì)引起任何全身副作用(bayard等人,2013,polyethyleneglycol-drug?ester?conjugates?for?prolonged?retention?of?small?inhaled?drugsin?the?lung.j?control?release?171,234-240)。此外，添加γ-內(nèi)酯和環(huán)狀碳酸酯可以使糖皮質(zhì)激素一旦進(jìn)入血流中更容易被特定的酶失活(biggadike等人,2000,selectiveplasma?hydrolysis?of?glucocorticoid?gamma-lactones?and?cyclic?carbonates?bythe?enzyme?paraoxonase:an?ideal?plasma?inactivation?mechanism.j?med?chem?43,19-21)。

4、因此，需要改進(jìn)的皮質(zhì)類固醇類型化合物。特別地，提供有用的前藥將是有益的，所述前藥在轉(zhuǎn)化為活性形式之前具有有限的活性(例如作為抗炎劑或抗癌劑)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了包含單糖或二糖和抗炎部分或化療部分的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酸或溶劑化物。所述化合物可以是葡糖神經(jīng)酰胺酶β2(gba2)的底物，因此所述化合物是前藥，其在由gba2切割單糖或二糖后提供活性化合物。

2、我們已經(jīng)注意到，這種糖基化化合物在它們的糖基團(tuán)被例如gba2去除之前可能相對(duì)無活性。酶gba2優(yōu)先在發(fā)炎組織中表達(dá)(許多癌組織也表現(xiàn)出炎癥)。這意味著抗炎化合物和化療化合物可以通過添加單糖或二糖部分而轉(zhuǎn)化為前藥，該單糖或二糖部分可以在炎癥部位或其附近被gba2切割，在發(fā)炎組織中提供活性抗炎化合物或化療化合物。這提供了一種將治療活性靶向靶組織附近的新方法，從而減少脫靶效應(yīng)。

3、本發(fā)明在第一方面提供了式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酸或溶劑化物：

4、a-b(i)

5、a選自單糖和二糖。b是治療部分，并且可以合適地選自抗炎部分或化療部分。

6、本發(fā)明的第二方面提供了包含第一方面的化合物的藥物組合物。組合物可以被配制成用于非口服施用。例如，組合物可以配制成用于腸胃外施用，例如組合物可以配制成用于注射。

7、第三方面提供了用作藥物的第一方面的化合物或第二方面的組合物。藥物可用于治療與炎癥相關(guān)的病況。藥物可用于通過前藥在炎癥部位的局部轉(zhuǎn)化來治療與炎癥相關(guān)的病況。

8、第四方面提供了用于治療炎癥的第一方面的化合物或第二方面的組合物。

9、第五方面提供了用于治療炎癥性病況或以免疫系統(tǒng)過度活躍為特征的其他病況的第一方面的化合物或第二方面的組合物。

10、第六方面提供了用于治療以屬于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞的過度增殖為特征的病況的第一方面的化合物或第二方面的組合物。

11、第七方面提供了用于治療癌癥的第一方面的化合物或第二方面的組合物。

12、第八方面提供了第一方面的化合物作為抗炎劑的用途，包括將該化合物與表達(dá)葡糖神經(jīng)酰胺酶β2(gba2)的細(xì)胞接觸。接觸可以在體外進(jìn)行。接觸可以在體內(nèi)進(jìn)行。