本發(fā)明涉及難溶藥物活性化合物的貯藏穩(wěn)定的固體分散體，其包含聚乙烯醇作載體基質(zhì)。本發(fā)明也涉及這些組合物及其用途。為了增加溶出速率熟知的是，制備固體分散體形式的難溶(poorlysoluble)化合物的配制劑。這些固體分散體能夠通過許多方法產(chǎn)生，包括但不限于噴霧-干燥、熔化擠出和熱動(dòng)力學(xué)混合。固體分散體定義為一種或多種活性成分在惰性固體基質(zhì)中的分散體并且能夠?qū)挿旱貧w類為含有結(jié)晶狀態(tài)或無定形狀態(tài)的藥物物質(zhì)的那些[chiouw.l.,riegelmans.pharmaceuticalapplicationsofsoliddispersionsystems；j.pharmsci.1971,60(9),1281-1301]。含有結(jié)晶狀態(tài)藥物活性成分的固體分散體僅通過降低表面張力，減少聚結(jié)和改善活性物質(zhì)的可潤濕性提供溶解增強(qiáng)[sinswatp.,etal.；stabilizerchoiceforrapiddissolvinghighpotencyitraconazoleparticlesformedbyavaporativeprecipitationintoaqueoussolution；int.j.ofpharmaceutics,(2005)302；113-124]。雖然結(jié)晶系統(tǒng)比其無定形對(duì)應(yīng)物在熱力學(xué)上更穩(wěn)定，在溶解過程期間必須破壞晶體結(jié)構(gòu)，這需要能量。含有在分子水平溶解的活性成分(意指藥物)的固體分散體(稱為無定形固體溶液)能夠引起溶出速率和過飽和程度的顯著增加[dinunzioj.c.etal.iiiamorphouscompositionsusingconcentrationenhancingpolymersforimprovedbioavailabilityofitraconazole；molecularpharmaceutics(2008)；5(6):968-980]。雖然這些系統(tǒng)有數(shù)種優(yōu)勢(shì)，但是由于分子遷移和藥物重結(jié)晶的傾向，其物理不穩(wěn)定性可能是有問題的。通過限制分子遷移具有高玻璃轉(zhuǎn)變溫度的聚合物載體顯得良好地適于使這些系統(tǒng)穩(wěn)定化?？梢允褂酶鞣N過程來產(chǎn)生固體分散體。通常，這些系統(tǒng)能夠通過利用溶劑或需要熔化所加物質(zhì)中的一種或多種的過程來產(chǎn)生。運(yùn)用溶劑形成無定形固體溶液的技術(shù)包括溶劑蒸發(fā)[chowdaryk.p.r.,sureshbabuk.v.v.；dissolution,bioavailabilityandulcerogenicstudiesonsoliddispersionsofindomethacininwater-solublecellulosepolymers.drugdev.ind.pharm.(1994)；20(5):799-813.]，共沉淀[martínez-ohárrizm.c.etal.；soliddispersionsofdiflunisal-pvp:polymorphicandamorphousstatesofthedrug.；drugdevindpharm.(2002)；28(6):717-725]，凍干[sekikawah.etal.；dissolutionbehaviorandgastrointestinalabsorptionofdicumarolfromsoliddispersionsystemsofdicumarol-polyvinylpyrrolidineanddicumarol-beta-cyclodextrin.chempharmbull(tokyo).(1983),31(4):1350-1356]，超臨界流體技術(shù)(rogerst.l.；johnstonk.p.,williamsr.o.；iiisolution-basedparticleformationofpharmaceuticalpowdersbysupercriticalorcompressedfluidco2andcryogenicspray-freezingtechnologies.drugdevindpharm.(2001),27(10):1003-1015)，和噴霧干燥[friesendt,shankerr,crewm,smitheydt,curatolowj,nightingaleja.hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate-basedspray-drieddispersions:anoverview.molecularpharmaceutics.(2008),5(6),1003-1019]。為了通過噴霧干燥實(shí)現(xiàn)無定形分散體，例如，使用的溶劑或共溶劑系統(tǒng)必須適于溶解聚合物載體媒介物和有關(guān)的化合物兩者?？傮w來說，這些方法需要使用常常是有機(jī)特性的溶劑系統(tǒng)來溶解惰性載體和活性藥物物質(zhì)(serajuddina.t.m.；soliddispersionofpoorlywater-solubledrugs:earlypromises,subsequentproblems,andrecentbreakthroughs.jpharmsci.(1999),88(10),1058-1066)。一旦形成溶液，隨后通過取決于所選制備技術(shù)的質(zhì)量轉(zhuǎn)移機(jī)理來除去溶劑。盡管基于溶劑的技術(shù)比如噴霧干燥是相對(duì)常見的，但是它們具有數(shù)種缺點(diǎn)。選擇與活性物質(zhì)和載體聚合物相容的溶劑系統(tǒng)可以實(shí)際上是困難的或需要很大量的有機(jī)溶劑。這帶來制備設(shè)施的安全危險(xiǎn)，原因是必須適當(dāng)?shù)厥占吞幚碛袡C(jī)溶劑以限制其環(huán)境影響(lakshmanj.p.,caoy.,kowalskij.,serajuddina.t.m.；applicationofmeltextrusioninthedevelopmentofaphysicallyandchemicallystablehigh-energyamorphoussoliddispersionofapoorlywater-solubledrug.molecularpharmaceutics.(2008),5(6),994-1002)。另外，有機(jī)溶劑可能難以從處理的材料完全除去。該溶劑除去步驟可能需要高溫持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間，給生產(chǎn)商帶來額外成本。出于這些原因，熔融處理相對(duì)基于溶劑的技術(shù)的接受得到增加并且成為無定形固體溶液的大規(guī)模制備的選擇的方法(leunerc.；dressmanj.；improvingdrugsolubilityfororaldeliveryusingsoliddispersions；eurjpharmbiopharm.(2000),50,47-60)。盡管熱熔化擠出(一種熔融處理技術(shù))已在食品和塑料工業(yè)中使用了一個(gè)多世紀(jì)，其最近才在藥物工業(yè)中獲得接受用于這些系統(tǒng)的制備。在這種方法中，將熱塑性載體與藥物活性物質(zhì)和任選的惰性賦形劑和額外添加劑相組合。對(duì)于經(jīng)由熔化擠出的無定形分散體，聚合物載體媒介物必須首先具有熱塑性以允許聚合物通過擠出機(jī)并且必須在聚合物玻璃轉(zhuǎn)變溫度或熔點(diǎn)以上的桶溫(barreltemperatures)是熱穩(wěn)定的。將混合物引入旋轉(zhuǎn)螺桿，其將粉末傳送入加熱區(qū)，在那里剪切力被賦予混合物，混合材料直至獲得熔化物。雖然該制備方法相對(duì)基于溶劑的方法具有許多優(yōu)勢(shì)，但其確實(shí)具有顯著的局限。在處理期間，藥物物質(zhì)長(zhǎng)時(shí)間暴露于升高的溫度。盡管各種因素能夠影響擠出物質(zhì)的停留時(shí)間分布，這些時(shí)間一般為1至2分鐘范圍，但也有報(bào)告為10分鐘長(zhǎng)(breitenbachj.,meltextrusion:fromprocesstodrugdeliverytechnology.eurjpharmbiopharm.(2002),54,107-117)。這種在升高的溫度的延長(zhǎng)暴露能夠誘導(dǎo)熱不穩(wěn)定化合物的分解或加速化學(xué)不穩(wěn)定化合物的分解。在遭遇這些處理問題的情況下，加入處理助劑比如增塑劑可以允許處理在較低溫度進(jìn)行(schillings.u.etal.；citricacidasasolid-stateplasticizerforeudragitrspo；jpharmpharmacol.(2007),59(11),1493-1500)。然而，加入增塑劑能夠影響形成后的固體分散體的固態(tài)物理穩(wěn)定性。也就是說，在所得無定形固體溶液的玻璃轉(zhuǎn)變溫度比貯藏溫度高至少50℃的情況下，增加的分子遷移可以允許藥物物質(zhì)過渡至熱力學(xué)上更穩(wěn)定的狀態(tài)(hancockb.c.,shamblins.l.,zografig.；:molecularmobilityofamorphouspharmaceuticalsolidsbelowtheirglasstransitiontemperatures；pharm.res.(1995)12(6),799-806)。在該情況下，聚乙烯醇(pva)顯得是優(yōu)異的化合物。聚乙烯醇(pva)是合成的水可溶聚合物，其具有優(yōu)異成膜、粘合和乳化特性。其制備自聚乙酸乙烯酯，其中官能乙酸酯基團(tuán)部分或完全水解為醇官能團(tuán)。隨水解度增加，聚合物在含水介質(zhì)中的溶解度增加，但是聚合物的結(jié)晶度和熔化溫度也增加。除此之外，玻璃轉(zhuǎn)變溫度還取決于水解度變化。例如，38％水解的物質(zhì)不具備熔點(diǎn)，但玻璃轉(zhuǎn)變溫度為大約48℃，而75％水解的物質(zhì)具有大約178℃的熔化溫度，88％水解的物質(zhì)具有大約196℃的熔點(diǎn)，并且99％物質(zhì)具有大約220℃的熔點(diǎn)，但是所述聚合物傾向于在200℃以上的溫度快速降解。聚乙烯醇可溶于水，但是幾乎不溶于幾乎所有有機(jī)溶劑(在某些情況下不包括乙醇)。在藥物在含水介質(zhì)中具有有限溶解度的情況下，所述聚合物的這一方面使得其很難通過噴霧干燥形成無定形和固體分散體。類似地，該聚合物不可能經(jīng)由熔化擠出而擠出，原因是所需的溫度過高從而無法防止降解或者聚合物在熔化擠出機(jī)桶中并不良好流動(dòng)。但是us8,236,328描述了包含分散體的藥物組合物，其包含低溶解度藥物和與濃度增強(qiáng)聚合物相組合的基質(zhì)。在分散體中，至少藥物的主要部分是無定形的。所述組合物改善藥物在分散體中的穩(wěn)定性和/或藥物在使用環(huán)境中的濃度。pva據(jù)稱是基質(zhì)材料和濃度增強(qiáng)聚合物，而藥物是基本上無定形的。在該情況下，將pva和api溶于4/1甲醇/水共溶劑系統(tǒng)，然后噴霧干燥。與對(duì)照(未分散的無定形)藥物相比，該配制劑系統(tǒng)并未顯示由溶出auc表示的任何益處。us5,456,923a提供產(chǎn)生固體分散體的方法，其克服固體分散體的常規(guī)生產(chǎn)技術(shù)的缺點(diǎn)。該發(fā)明包括在固體分散體的制備中采用雙螺桿擠出機(jī)。按照該發(fā)明，能夠方便制備固體分散體而不加熱藥物和聚合物直至或超出其熔點(diǎn)，并且不用有機(jī)溶劑來溶解兩種組分，并且所得固體分散體具有優(yōu)異的效能特征。該方法要求天然或合成的并且能夠用作原料的聚合物，其所述中聚合物的功能不受通過雙螺桿擠出機(jī)的不利影響。盡管pva據(jù)稱是可行的聚合物，但在與api的二元混合物中的藥學(xué)上可接受的pva的擠出不可能不超過聚合物的熔點(diǎn)，而這會(huì)損害聚合物的功能。ep2105130a1描述包含固體分散體的藥物配制劑，其具有以無定形形式包埋在聚合物中的活性物質(zhì)，和獨(dú)立于固體分散體的作為重結(jié)晶抑制劑的外部聚合物。外部聚合物據(jù)稱是溶液穩(wěn)定劑?；钚晕镔|(zhì)應(yīng)是在水中微溶的或幾乎不溶的。pva據(jù)稱是用以形成固體分散體的聚合物。固體分散體據(jù)稱通過熔化擠出獲得。該方法包含將聚合物和活性成分熔化和混合，冷卻，研磨，與外部聚合物混合，和產(chǎn)生藥物配制劑。熔化據(jù)稱在藥物熔點(diǎn)以下的溫度進(jìn)行。熔化據(jù)稱在聚合物tg或熔點(diǎn)以上但在api熔點(diǎn)之下0.1-5℃的溫度進(jìn)行。藥物級(jí)pva的熔點(diǎn)通常高于178℃，盡管玻璃轉(zhuǎn)變溫度的范圍是40-45℃。但技術(shù)人員清楚的是，僅在數(shù)種例外情況下這一發(fā)明能夠根據(jù)該發(fā)明實(shí)施，原因是適宜條件僅能夠有數(shù)種特別活性成分實(shí)現(xiàn)，并且根據(jù)其公開內(nèi)容會(huì)難以處理pva和難溶api的二元混合物。wo2010/032958a公開無定形固體分散體，包含阿德福韋二匹伏酯，水可溶聚合物和糖醇。pva據(jù)稱是聚合物物質(zhì)之一，其是純的或在混合物中。描述了一種方法，其中將水可溶的聚合物物質(zhì)和api溶于有機(jī)溶劑，并且讓溶液吸附至糖醇或分散于其中。在該發(fā)明的一種實(shí)施方式中進(jìn)行噴霧干燥。wo2013/012959a討論固體基質(zhì)聚合物中的確定結(jié)構(gòu)的化合物。所述聚合物可溶于水溶液，水或ph5.0或更高的水溶液。聚乙烯醇(pva)是所用的聚合物之一。公開的固體分散體能夠包含一種或多種賦形劑。還能夠?qū)⒅亟Y(jié)晶抑制劑優(yōu)選泊洛沙姆188加至所述系統(tǒng)?；钚曰衔飸?yīng)是無定形的。在公開的方法中，固體分散體通過形成活性化合物、固體基質(zhì)和溶劑的溶液然后除去溶劑來制備。溶劑能夠是純的或可以包含水的共溶劑系統(tǒng)。在混合之后，溶劑能夠如下除去：快速冷凍隨后冷凍，快速冷凍隨后在離心濃縮器中干燥，或噴霧干燥。kr2013-0028824a討論他克莫司的固體分散體和制備其的方法。該方法包括將他克莫司、聚合物熔體基和表面活性劑熔化以制備熔體混合物，冷卻固化熔體，然后粉化混合物。pva公開為聚合物熔體基。處理?xiàng)l件是80-150℃的范圍。處理通過在玻璃燒杯中攪拌熔化組分進(jìn)行。hpmc(羥丙基甲基纖維素)和(聚乙二醇的甘油酯和酯的混合物)被教導(dǎo)為該專利實(shí)例中的聚合物熔體基。盡管pva被列為可接受的聚合物，80-150℃的處理?xiàng)l件對(duì)用該專利中教導(dǎo)的方法熔化藥物級(jí)pva是不可接受的。pva4-75具有約180℃的tm而pva4-88具有約200℃的tm。cn103040725a討論用親水非聚合物賦形劑或水可溶的賦形劑磨碎或研磨屈螺酮以產(chǎn)生固體分散體的方法。然后將研磨的/磨碎的物質(zhì)過篩(按大小)。pva被記載為水可溶賦形劑的實(shí)例。通過研缽和研棒或球磨機(jī)研磨是制備的方法。但發(fā)現(xiàn)的是，該方法不適于在聚合物基質(zhì)中均勻地分散api。待解決的問題因?yàn)榫垡蚁┐?pva)的上述物理和化學(xué)特性，極難制備固體分散體，在待包括的有關(guān)化合物在含水介質(zhì)中具有差的溶解度的情況下尤其如此，其中固體分散體可經(jīng)由噴霧-干燥制備。另外，因?yàn)榫酆衔镌诓患语@著量添加劑的情況下無法熔化擠出，僅能以極大困難制備熔化擠出的固體分散體。因此，本發(fā)明的目的是提供在無定形形式pva中均勻分散的活性成分。本發(fā)明的目的還在于以貯藏穩(wěn)定形式提供這些組合物。發(fā)明概要本發(fā)明目的是包含作為功能賦形劑的聚乙烯醇(pva)和與之組合的至少一種難溶藥物活性成分(api)的藥物組合物，所述藥物組合物通過下述方法制備，其中將所述提供的物質(zhì)在熱動(dòng)力學(xué)攪拌器(thermokinetic)中徹底混合(compounded)小于300秒，優(yōu)選5至180秒，更優(yōu)選7至60秒，但最優(yōu)選10至30秒的持續(xù)時(shí)間以使得所混合的物質(zhì)的熱暴露最小化，在此通過旋轉(zhuǎn)的剪切和摩擦能量將所述熱動(dòng)力學(xué)攪拌器腔室中的溫度提高至100至200℃，優(yōu)選至100-150℃范圍的溫度，尤其是至100-130℃范圍的溫度，和在此所述藥物活性成分、所述功能賦形劑和所述任選提供的處理劑形成熔化共混的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物包含藥學(xué)上可接受的pva，其具有根據(jù)歐洲藥典要求的大于72.2％但小于90％或根據(jù)美國藥典的85-89％的范圍的水解度，以及14000g/mol至250000g/mol范圍的分子量。這些組合物的難溶藥物活性成分是弱堿、弱酸或中性分子形式的生物學(xué)活性劑。所述包含的藥學(xué)上可接受的pva由不同分子量和不同水解等級(jí)的一種或多種等級(jí)的pva構(gòu)成。在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，所述包含的藥學(xué)上可接受的pva可以與另一賦形劑相組合。在特別的情況下，作為功能賦形劑的pva可以與另一藥學(xué)上可接受的聚合物相組合。通常根據(jù)本發(fā)明的組合物包含作為生物學(xué)活性劑的弱堿與pva，其比率是按重量計(jì)1：99至1：1的范圍，優(yōu)選活性劑與pva的比率是1：70至1：2范圍。在本發(fā)明的特別實(shí)施方式中，所述組合物用至少一種活性劑制備，將其在處理之前磨碎或預(yù)研磨至1至1000μm范圍的平均顆粒尺寸，優(yōu)選1μm至100μm范圍的平均顆粒尺寸，最優(yōu)選10μm至100μm的范圍。本文公開的組合物包含呈無定形納米結(jié)晶或微米結(jié)晶形式的一種或多種藥物活性成分。令人驚訝地，在本發(fā)明組合物中所述藥物活性成分一旦溶解，與所述成分單獨(dú)在所述聚合物基質(zhì)中的熱力學(xué)溶解度相比，溶解高至少1.2倍。此外，所述包含的pva在處理之后是結(jié)晶、半結(jié)晶或無定形的。本文公開的方法特別適于在pva中溶解作為生物學(xué)活性劑的弱堿、弱酸或中性分子形式的難溶藥物活性成分。作為活性成分的這些難溶藥物可以選自伊曲康唑(itraconazole)、布洛芬(ibuprofen)和硝苯地平(nifedipine)?？赡軕?yīng)用藥學(xué)上可接受的pva，其由不同分子量和不同水解等級(jí)的一種或多種等級(jí)的pva構(gòu)成。另外，該賦形劑可以與另一賦形劑相組合。這意味著所述方法可以用pva進(jìn)行，所述pva與作為進(jìn)一步的賦形劑或載體的另一藥學(xué)上可接受的聚合物相組合。為了實(shí)施根據(jù)本發(fā)明的方法，將作為生物學(xué)活性劑的弱堿和pva以正確的量提供于熱動(dòng)力學(xué)攪拌器中并且其比率是1：99至1：1重量的范圍，優(yōu)選活性劑與pva的比率是1：70至1：2的范圍。然后，通過旋轉(zhuǎn)的剪切和摩擦能量將熱動(dòng)力學(xué)攪拌器腔室中的溫度提高至100至200℃。優(yōu)選地，所述混合在較低溫度進(jìn)行并且溫度保持在至100-150°的范圍，優(yōu)選100-130℃的溫度范圍。如下可獲得特別良好的混合結(jié)果，即，將所用的難溶活性成分的顆粒尺寸事先設(shè)置為1至1000μm范圍的平均直徑，優(yōu)選1μm至100μm范圍的平均顆粒尺寸，最優(yōu)選10μm至100μm范圍。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)，將活性劑磨碎或研磨至所希望的平均顆粒尺寸。所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示根據(jù)本發(fā)明的熱動(dòng)力學(xué)處理可以進(jìn)行5至120秒，優(yōu)選7至180秒，更優(yōu)選7至60秒，但最優(yōu)選10至30秒的持續(xù)時(shí)間，以將混合材料的熱暴露最小化。因此，組合物通過熱動(dòng)力學(xué)混合包含的一種或多種藥物活性成分來制備，所述藥物活性成分均勻地分散于聚乙烯醇基質(zhì)中。該組合物包含無定形納米結(jié)晶或微米結(jié)晶形式的藥物活性成分。如上文所提及，令人驚訝地制得這樣的組合物，其中藥物活性成分一旦溶解，與所述成分單獨(dú)在所述聚合物基質(zhì)中的熱力學(xué)溶解度相比，溶解高至少1.2倍。根據(jù)本發(fā)明的組合物包含pva作為賦形劑，其在處理之后為結(jié)晶、半結(jié)晶或無定形形式。除了組合物本身之外，包含這些組合物的口服劑型也是本發(fā)明主題。所述劑型可以制備為片、珠、顆粒、丸、膠囊、懸浮液、乳液、凝膠和膜的形式。發(fā)明詳述雖然下文詳細(xì)討論了本發(fā)明各種實(shí)施方式的制造和使用，應(yīng)認(rèn)識(shí)到的是本發(fā)明提供了比本文詳細(xì)描述更多的可行發(fā)明構(gòu)思。本文討論的特定實(shí)施方式僅是制造和使用本發(fā)明的示例性特定方式，而并不限定本發(fā)明的范圍。為了使得便于理解本發(fā)明，許多術(shù)語定義如下。本文定義的術(shù)語具有本發(fā)明有關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員一般理解的含義。術(shù)語比如"一(“a”,“an”)"、"一個(gè)"和"一種"并不期望僅指單數(shù)個(gè)體，而是包括可以用于舉例說明的特定實(shí)例的一般類別。本文的術(shù)語用來描述本發(fā)明的特定實(shí)施方式，但是其使用并不限定本發(fā)明，除非如權(quán)利要求中所述。如本文所用，術(shù)語"熱動(dòng)力學(xué)混合"或"tkc"是指熱動(dòng)力學(xué)混合直至熔化共混的方法。tkc還可以描述為熱動(dòng)力學(xué)混合過程，其中在聚結(jié)之前的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)終止處理。該過程的詳述可以參見us8,486,423b2。如本文所用，短語"均質(zhì)(homogenous)、多相(heterogenous)或多相均質(zhì)(heterogeneouslyhomogenous)的復(fù)合物或無定形復(fù)合物"是指用tkc方法能夠制備的各種組合物。如本文所用，術(shù)語"多相均質(zhì)復(fù)合物"是指物質(zhì)組合物，其具有在整個(gè)體積內(nèi)均勻且一致分布的至少兩種不同的材料。如本文所用，術(shù)語"熱動(dòng)力學(xué)腔室"是指封閉的容器或腔室，其中用tkc方法來制備本發(fā)明的新組合物。在tkc室中，在腔室內(nèi)的平均溫度在處理的持續(xù)時(shí)間內(nèi)漸增至預(yù)先定義的最終溫度，以實(shí)現(xiàn)將一種或多種apis和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑熱動(dòng)力學(xué)混合為復(fù)合物。如本文所用，"生物利用度"是這樣一種術(shù)語，其意指藥物在給至身體之后可被靶標(biāo)組織利用的程度。差的生物利用度是藥物組合物開發(fā)中遭遇的顯著問題，特別是含有并非高度可溶的活性成分的那些。如本文所用，短語"藥學(xué)上可接受的"是指分子個(gè)體、組合物、材料、賦形劑、載體等，其在給予人類時(shí)通常不產(chǎn)生變應(yīng)性反應(yīng)或類似的的有害反應(yīng)。如本文所用，"藥學(xué)上可接受的載體"或"藥學(xué)上可接受的材料"包括任意和所有的溶劑，分散體介質(zhì)，包衣，抗細(xì)菌和抗真菌劑，等滲劑和吸收延緩劑等。所述介質(zhì)和試劑用于藥物活性物質(zhì)是本領(lǐng)域熟知的。api(活性藥物成分)可以以其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽，酯，衍生物，類似物，前藥和溶劑化物形式存在。如本文所用，"藥學(xué)上可接受的鹽"理解為意指酸和堿相互作用形成的化合物，酸氫原子被堿正離子替換。如本文所用，"難溶(poorlysoluble)"是指其溶解度使得待給予的劑量不能溶于250ml的ph1至7.5的含水介質(zhì)，藥物具有緩慢溶出速率，和藥物具有低平衡溶解度，例如引起遞送治療劑的降低的生物利用度或減少的藥理學(xué)效果。為了表征顆粒尺寸，使用"均值"或"平均顆粒尺寸"(d50)。這些值通過用線網(wǎng)板過篩分析來評(píng)價(jià)。過篩板按最大至最小孔隙排列，基于在各水平捕獲的物質(zhì)比例來評(píng)價(jià)顆粒尺寸。全部過篩板具有孔隙，其具有方形截面。然后從過篩結(jié)果計(jì)算平均顆粒尺寸(d50)。d50定義為等效直徑，其中50％質(zhì)量(顆粒)的采樣粉末具有更小直徑，并且由此50％的物質(zhì)仍更粗糙。d50能夠因此描述為平均顆粒尺寸。如本文所用，"衍生物"是指化學(xué)修飾的抑制劑或刺激物，其仍保留最初api的希望效果或特性。所述衍生物可以通過加入、除去或取代母體分子上的一種或多種化學(xué)部分衍生。所述部分可以包括但不限于元素比如氫或鹵原子，或者分子基團(tuán)比如甲基。上述衍生物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法制備。所述衍生物的特性可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何手段來測(cè)試它們的希望特性。如本文所用，"類似物"包括結(jié)構(gòu)的等效物或模擬物。各種施用途徑可用于將apis遞送至需要的患者。所選的具體途徑取決于所選的具體藥物，患者的體重和年齡，和治療效果所需要的劑量。藥物組合物可以方便地以單元?jiǎng)┬痛嬖?。適于按照本公開使用的apis及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、類似物、前藥和溶劑化物，能夠單獨(dú)給予，但一般與下述混合給予：按照期望給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐選擇的適宜藥物賦形劑、稀釋劑或載體。apis可以以各種施用模式使用，包括作為片劑，膠囊或懸浮液口服遞送；肺和鼻遞送；作為乳液，軟膏劑或霜?jiǎng)┚植窟f送；透皮遞送；和作為懸浮液，微乳劑或貯庫制劑腸胃外遞送。如本文所用，術(shù)語"腸胃外"包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸注給藥途徑。溶液中使用的溶劑可以是含水溶劑比如水，一種或多種有機(jī)溶劑，或其組合。在使用時(shí)，所述有機(jī)溶劑能夠是水可混合的或水不可混合的。適宜的有機(jī)溶劑包括但不限于乙醇，甲醇，四氫呋喃，乙腈，丙酮，叔丁醇，二甲亞砜，n,n-二甲基甲酰胺，乙醚，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯，乙酸丙酯，甲苯，己烷，庚烷，戊烷，及其組合。本發(fā)明公開的組合物和復(fù)合物可以使用但是自身潛在具有某些活性的賦形劑和助劑，例如抗氧化劑，對(duì)該應(yīng)用一般定義為增強(qiáng)有效成分效率和/或功效的化合物。在給定溶液中也可能具有多于一種的有效成分，從而所述形成的顆粒含有多于一種有效成分。如所述的，賦形劑和助劑可以用來增強(qiáng)apis的效率和功效。熱粘合劑也可以用于本發(fā)明公開的組合物和復(fù)合物中。取決于所希望的給藥形式，配制劑能夠設(shè)計(jì)用來適應(yīng)技術(shù)人員熟知的不同釋放模型，它們是：立即、快速或延長(zhǎng)釋放，延緩的釋放或受控釋放，緩慢釋放劑型或混合釋放，包括一種或多種活性藥物成分的兩種或更多種釋放特征，定時(shí)釋放劑型，靶標(biāo)釋放劑型，脈沖釋放劑型，或其它釋放形式。本文公開的所得復(fù)合物或組合物還可以配制以展示經(jīng)配制的水難溶藥物的增加的溶出速率。美國藥典-國家處方集要求用于藥物劑型中可接受的聚乙烯醇必須具有85至89％的水解百分比，以及500至5000的聚合度。聚合度(dm)通過下式計(jì)算：dm＝(摩爾質(zhì)量)/((86)-(0.42(水解度)))歐洲藥典要求用于藥物劑型中的可接受的聚乙烯醇必須具有不大于280的酯值以及20,000和150,000的平均相對(duì)分子質(zhì)量。水解百分比(h)能夠從下式計(jì)算：h＝((100-(0.1535)(ev))/(100-(0.0749)(ev)))x100其中ev是聚合物的酯值。因此，根據(jù)歐洲藥典專題僅水解百分比大于72.2％的聚合物是可接受的。由于聚乙烯醇是非熱塑性聚合物，其不適于經(jīng)由傳統(tǒng)熔化方法(熱熔化擠出)處理來配制固體分散體，盡管該混合程序存在數(shù)種變化。最近已開發(fā)了新的混合方法，其中將熱和動(dòng)力學(xué)能量的影響組合并且同時(shí)通過剪切壓力進(jìn)行所述混合。us8,486,423a描述該熱動(dòng)力學(xué)混合方法(混合方法)增強(qiáng)難溶活性藥物成分的溶解度。該文獻(xiàn)公開，在難溶活性藥物成分與藥學(xué)上可接受的聚合物比如纖維素衍生物、丙烯酸衍生物和聚乙烯基衍生物的共混物中使用化合物的熱動(dòng)力學(xué)處理。該專利也公開，藥學(xué)上可接受的等級(jí)的聚乙烯醇(pva)可以是適宜的基質(zhì)聚合物。這種熱動(dòng)力學(xué)混合(專家也已知為方法)已顯示產(chǎn)生可與熔化擠出比擬的結(jié)果。熱動(dòng)力學(xué)混合方法的優(yōu)勢(shì)是，對(duì)于高玻璃轉(zhuǎn)變溫度聚合物，不需要額外增塑劑來處理所述聚合物。熱動(dòng)力學(xué)混合如us8,486,423a的描述提供許多優(yōu)勢(shì)，比如短暫的處理時(shí)間，低處理溫度，高剪切速率和將熱不相容材料復(fù)合為更均質(zhì)復(fù)合物的能力。該方法不需要有機(jī)或含水溶劑來溶解藥物載體和api，并且不需要增塑劑來增強(qiáng)聚合物載體的熔化流動(dòng)特性。熱動(dòng)力學(xué)混合裝置的一個(gè)實(shí)例如us8,486,423的描述具有驅(qū)動(dòng)水平桿旋轉(zhuǎn)的高馬力馬達(dá)，所述水平桿具有齒狀突出部，所述突出部與桿的旋轉(zhuǎn)軸正交向外擴(kuò)展。含有突出部的桿部分包括在發(fā)生混合操作的第二封閉容器即熱動(dòng)力學(xué)腔室中。桿的高旋轉(zhuǎn)的速度與桿突出部的設(shè)計(jì)結(jié)合將動(dòng)力學(xué)能量賦予處理的材料?；旌涎b置通過數(shù)控系統(tǒng)操作，這使得可以在混合操作之前設(shè)定操作參數(shù)，即轉(zhuǎn)/分鐘和排出(ejection)溫度。溫度分析儀測(cè)定在混合裝置內(nèi)的平均溫度。所述機(jī)器能夠以自動(dòng)模式運(yùn)行，其中容器內(nèi)一旦達(dá)到設(shè)定溫度數(shù)控系統(tǒng)則噴出物質(zhì)。盡管聚乙烯醇不能在已知的熱熔化擠出過程中處理，但發(fā)現(xiàn)的是新熱動(dòng)力學(xué)混合過程(tkc過程)適于制備藥物活性成分在聚乙烯醇中的均勻分散的固體溶液。尤其是，難溶藥物活性成分能夠均勻地與pva混合以構(gòu)造固體分散體。另外通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的是，不同的水解度的pva能夠通過tkc過程與難溶活性成分均勻地混合，特別是按照歐洲藥典專題的pva并且其是水解等級(jí)72.2％至90％的藥學(xué)上可接受的pva，以及特別是其包括根據(jù)usp(水解85-89％)或ph.eur.(水解大于72.2％但小于90％)藥學(xué)上可接受的pva等級(jí)。這些pva品質(zhì)具有14,000g/mol至250,000g/mol范圍的分子量。根據(jù)本發(fā)明，可能處理生物學(xué)活性成分的組合物，其包含14,000g/mol至250,000g/mol范圍的不同分子量的一種或多種等級(jí)的pva；或生物學(xué)活性成分的組合物，其包含不同水解度的一種或多種等級(jí)的pva。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含生物學(xué)活性成分和與之組合的藥學(xué)上可接受的pva，其與另一藥學(xué)上可接受的聚合物組合。所述藥學(xué)上可接受的聚合物還能夠選自親水聚合物并且能夠是可以包括在本文公開的組合物中的主要或次要聚合物載體，包括聚乙烯-聚丙二醇(例如泊洛沙姆tm)，卡波姆，聚卡波非或脫乙酰殼多糖。本發(fā)明所用的親水聚合物還可以包括下述的一種或多種：羥基丙基甲基纖維素，羧甲纖維素，羥基丙基纖維素，羥基乙基纖維素，甲基纖維素，天然膠比如瓜耳膠、阿拉伯膠、黃蓍膠或黃原膠，和聚維酮。親水聚合物也包括聚環(huán)氧乙烷，羧甲基纖維素鈉，羥基乙基甲基纖維素，羥基甲基纖維素，羧基聚亞甲基，聚乙二醇，藻酸，明膠，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酰胺，聚膦嗪，聚噁唑烷，聚(羥基烷基羧酸)，角叉菜藻酸鹽，卡波姆，藻酸銨，藻酸鈉，或其混合物。在本發(fā)明的又一實(shí)施方式中，生物學(xué)活性成分的組合物能夠與藥學(xué)上可接受的pva并且與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑相組合。所述賦形劑可以具有與生物學(xué)活性成分的受限的混溶性，并且可以是聚合物或非聚合物賦形劑。適宜的賦形劑可以選自由下述組成的賦形劑：乳糖，葡萄糖，淀粉，結(jié)晶纖維素，單糖漿，葡萄糖溶液，淀粉溶液，明膠溶液，羧基甲基纖維素，甲基纖維素，干淀粉，藻酸鈉，粉化瓊脂，羧甲纖維素鈣，淀粉和乳糖的混合物，蔗糖，甘油和淀粉，乳糖，蔗糖酯，環(huán)糊精，纖維素衍生物及其組合；和/或選自由下述組成的賦形劑：碳酸鈣，高嶺土，硅酸，斑脫土，膠體硅酸，滑石及其組合；和/或選自磷脂酰膽堿衍生物，油脂，氫化的油，季銨堿和月桂基硫酸鈉的混合物，二棕櫚?；字；憠A，去氧膽酸和鹽，夫西地酸鈉，硬脂酸鹽，脫水山梨糖醇酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，月桂基硫酸鈉，油酸，月桂酸，維生素etpgs，及其組合；和/或選自羥基乙酸，羥基乙酸的鹽，或其組合。這意味著一種或多種賦形劑選自藥學(xué)上可接受的聚合物，不耐熱的聚合物賦形劑，和非聚合物賦形劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，生物學(xué)活性成分的組合物能夠與藥學(xué)上可接受的pva和與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑相組合，其中所述一種或多種賦形劑選自淀粉，結(jié)晶纖維素，淀粉溶液，羧基甲基纖維素，蟲膠，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，干淀粉，羧甲纖維素鈣，聚乙二醇，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯烷基醚，泊洛沙姆(聚乙烯-聚丙二醇嵌段共聚物)，聚氧基乙基化的糖酵解的甘油酯，聚乙二醇，聚乙二醇化的甘油酯，聚丙烯酸類，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯基吡咯烷酮，纖維素衍生物，生物可相容的聚合物，選自聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(丙交酯-co-乙交酯)，聚(乳酸)，聚(羥基乙酸)，聚(乳酸-co-羥基乙酸)及其共混物、組合和共聚物。本發(fā)明也包括組合物，其中生物學(xué)活性成分以無定形、納米結(jié)晶或微米結(jié)晶形式存在于所述組合物中。由于在熱動(dòng)力學(xué)混合方法期間的特別條件，可能制備活性化合物的這樣配制劑，其含有比常規(guī)過程中能夠所獲得的更高的濃度。特別是，組合物是本發(fā)明主題，其中生物學(xué)活性成分以與生物學(xué)活性成分單獨(dú)的熱力學(xué)溶解度相比高至少1.2倍溶解。從根據(jù)本發(fā)明的組合物可以制備片，珠，顆粒劑，膠囊等形式的口服劑型。這些劑型在處理之后可以包含結(jié)晶、半結(jié)晶或無定形形式的所應(yīng)用的pva，取決于應(yīng)用的pva的水解度和取決于劑型。盡管通常有問題的是通過熱熔化擠出方法摻入不同的pvas而無論水解度，新熱動(dòng)力學(xué)混合過程(tkc過程)使得可能將pva用于包含api的固體分散體中，所述api是在含水介質(zhì)中難溶的生物學(xué)活性劑。在該上下文中，尤其是所謂的)過程已被發(fā)現(xiàn)適于允許使用該物理形式的不同pvas。生物學(xué)活性劑(api)能夠是弱堿，中性分子或弱酸。特別優(yōu)選的活性成分能夠是伊曲康唑，布洛芬或硝苯地平。所述tkc過程使得可以在組合物中以低但也可以相當(dāng)高的濃度摻入pva。從而，在包括弱堿作為生物學(xué)活性劑(api)的配制劑中，活性劑與pva的比率可以是1：99至1：1重量的范圍。優(yōu)選，活性劑與pva的比率范圍是1：70至1：2。相應(yīng)地，例如，1g難溶藥物和99gpva與33.3g相同活性成分和66.7gpva在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模一樣混合。但是不僅作為活性成分的弱堿能夠以此方式和比率與pva混合，而且中性分子或弱酸也能夠以相同方式處理并且可用pva以相同重量比例進(jìn)行。)過程提供基于商業(yè)塑料混合過程的制備口服藥物遞送配制劑的方案，其發(fā)展為cgmp-順從的藥物操作。該過程使得商業(yè)規(guī)模的藥物制備成為可能。為了進(jìn)行)過程，在室溫下將組合物載入所述分散機(jī)械的處理腔室，其中運(yùn)用計(jì)算機(jī)控制模塊來設(shè)定所希望的旋轉(zhuǎn)處理速度和排出設(shè)定點(diǎn)(dispersoltechnologiesllc(austin，tx，usa)。隨槳葉高速旋轉(zhuǎn)，通過剪切和摩擦在腔室內(nèi)產(chǎn)生熱。在處理腔室內(nèi)的旋轉(zhuǎn)速度和溫度通過計(jì)算機(jī)控制模塊實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和記錄，并且在后續(xù)部分詳述。本發(fā)明組合物在100至220℃范圍的溫度處理數(shù)秒，但是100-185℃范圍的溫度就足以進(jìn)行劇烈混合。在100-150°范圍的處理溫度就已經(jīng)實(shí)現(xiàn)很均質(zhì)的分散體，并且實(shí)驗(yàn)顯示在100-130°范圍的溫度api在pva基質(zhì)中的分散令人滿意，從而可能在低溫復(fù)合活性成分并避免降解。在達(dá)到預(yù)先確定的處理溫度之后，混合裝置將熔化物質(zhì)直接噴入液氮中以將所述物料快速猝滅。混合的物質(zhì)置于真空約30分鐘以預(yù)防吸附水分。隨后，可以研磨所得混合物。在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，例如實(shí)驗(yàn)室l1afitzmill(fitzpatrickinc.，elmhurst)可以用于該研磨步驟。該研磨機(jī)配有0.0020英寸篩網(wǎng)，為刀具向前構(gòu)型，于9,000rpm運(yùn)行。所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)已顯示適宜水解度的pva能夠通過描述的)過程完美地與難溶藥物混合。由于活性成分的低水溶解度通常伴隨其在藥物制劑中給藥之后的低生物利用度，本發(fā)明的制備系統(tǒng)也有助于改善水難溶成分(無論其是弱堿性、弱酸性或中性)的生物利用度。所述作為弱堿的藥物活性成分的實(shí)例包括acetriptan(pka4.9)阿昔洛韋，阿米替林，氨氯地平，阿替洛爾，阿托品，環(huán)丙沙星，地西泮，地爾硫苯海拉明，鹽酸苯海拉明，腎上腺素，麻黃堿，氨基葡萄糖，硫酸氨基葡萄糖，氫氯噻嗪，伊馬替尼，氯雷他定，美托洛爾，奈非那韋，奈韋拉平(pka2.8)，去甲替林，苯妥英，右丙氧芬，普萘洛爾[普萘洛爾hcl((±)-1-異丙基氨基-3-(1-萘氧基)丙-2-醇鹽酸鹽)]，潑尼松龍，利舍平，特非那定，四環(huán)素，茶堿，培高利特，偽麻黃堿，伐地那非鹽酸鹽或維拉帕米鹽酸鹽及其混合物。作為弱酸的藥物活性成分的實(shí)例包括卡托普利，雙氯芬酸，依那普利，呋塞米，酮洛芬，苯巴比妥，萘普生，布洛芬，洛伐他汀，青霉素，吡羅昔康和雷尼替丁。弱酸和弱堿及其特性詳細(xì)討論于physicalpharmacy.4thedition,ed.alfredmartin,lippincottwilliams&wilkins,1993,chapter7。中性藥物活性成分的實(shí)例包括四環(huán)素類，青霉素類或磺酰胺。有利地，活性成分和作為載體的pva能夠通過tkc過程混合而無需加入技術(shù)人員已知的任何溶劑或添加劑，其在活性成分熔點(diǎn)之下的溫度進(jìn)行而且還必須不超過載體熔點(diǎn)。所用的tkc過程靈活的并且能夠在發(fā)生或不發(fā)生聚結(jié)的情況下共混所述材料(使得聚合物熔化)，帶來不同程度的效果。該靈活性在出于特殊原因需要添加劑的情況下特別有用。術(shù)語熱動(dòng)力學(xué)混合是指用于熔化共混的熱動(dòng)力學(xué)混合。該過程與hme過程相比的主要優(yōu)勢(shì)是，物質(zhì)暴露于熱的持續(xù)時(shí)間很短，但是完全不同的物質(zhì)能夠在混合物中相互聯(lián)接。雖然這些物質(zhì)之一可以是非熔化的，其它物質(zhì)能夠變?yōu)樗苄缘摹＝Y(jié)果是，不同化合物并非簡(jiǎn)單混合，而是兩種物質(zhì)結(jié)合而不降解更熱敏的物質(zhì)。這意味著處理時(shí)間短且物質(zhì)的熱暴露最小化。根據(jù)本發(fā)明的組合物，包含不同水解度的pva可以處理僅數(shù)秒。為了實(shí)現(xiàn)難溶藥物在pva基質(zhì)中很快速和良好的分布，可以有用的是在進(jìn)行熱動(dòng)力學(xué)混合之前還研磨結(jié)晶物質(zhì)。取決于加入的組合物成分，混合時(shí)間能夠變化。對(duì)于所有規(guī)模的組合物，混合都持續(xù)僅數(shù)秒。所述熱動(dòng)力學(xué)處理持續(xù)時(shí)間縮短的優(yōu)勢(shì)是顯著降低可能發(fā)生的活性成分(apis)分解以及賦形劑或載體(此處為pva)分解。對(duì)在熱處理期間一般發(fā)生顯著降解的熱不穩(wěn)定apis以及受氧化影響的apis，該優(yōu)勢(shì)是重要的。取決于活性成分的性質(zhì)，其在熱動(dòng)力學(xué)混合之后顯示無定形、結(jié)晶或中間形態(tài)。為了實(shí)現(xiàn)活性物質(zhì)在賦形劑或載體中短過程時(shí)間的均質(zhì)分布，如上文所述，可以有幫助的是，將活性物質(zhì)磨碎或研磨至1至1000μm范圍的平均顆粒尺寸。如果api是結(jié)晶的，這特別適用。從而api散裝(bulk)物質(zhì)的平均顆粒尺寸能夠通過干磨設(shè)定在1μm至100μm的范圍，優(yōu)選10μm至100μm的范圍。減小或設(shè)定活性物質(zhì)顆粒尺寸的適宜方法是：-干磨結(jié)晶的api以減小散裝物質(zhì)的顆粒尺寸。-用藥學(xué)上可接受的溶劑來濕磨結(jié)晶的api以減小散裝物質(zhì)的顆粒尺寸。-用一種或多種具有與結(jié)晶api的受限可混合性的熔化藥物賦形劑來熔化研磨結(jié)晶的api以減小散裝物質(zhì)的顆粒尺寸。-在聚合物或非聚合物賦形劑存在下研磨結(jié)晶的api以產(chǎn)生有序的混合物，其中細(xì)藥物顆粒附著至賦形劑顆粒表面和/或賦形劑顆粒附著至細(xì)藥物顆粒表面。如上文已提及的，熱動(dòng)力學(xué)處理可以進(jìn)行小于5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，75，100，120，150，180，240和300秒。一般地，熱動(dòng)力學(xué)處理可以進(jìn)行5至120秒，優(yōu)選7至180秒，更優(yōu)選7至60秒，但是最優(yōu)選10至30秒，以最小化混合物質(zhì)的熱暴露。在熱動(dòng)力學(xué)混合的情況下，通過機(jī)械產(chǎn)生的動(dòng)力學(xué)能量而非外部加熱使得聚合物物質(zhì)(此處為pva)熔化，和因此熔化處理能夠在聚合物物質(zhì)tg之下實(shí)現(xiàn)。從而，該過程提供熱熔化擠出的相同優(yōu)勢(shì)，類似非溶劑處理，提供熔化態(tài)物質(zhì)的密切混合和高度有效、可放大的制備。通過下文描述的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的是，pva和難溶apis的無定形固體分散體系統(tǒng)通過熱動(dòng)力學(xué)混合制得而不用處理劑比如增塑劑或熱潤滑劑。穩(wěn)定的固體分散體配制劑仍然得以制備并且配制劑的藥物釋放特征不受添加劑影響。因此，通過在兩者的熔點(diǎn)和玻璃轉(zhuǎn)變溫度之下的溫度通過tkc過程制備pva和難溶apis的無定形固體分散體系統(tǒng)，能夠制得改善的分散體系統(tǒng)，其適用于(任選在進(jìn)一步加工步驟之后)壓片，包囊和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它藥學(xué)上可接受的劑型的開發(fā)技術(shù)例如注塑，模壓，壓膜，丸化，熱熔化擠出，熔化造粒，壓片，膠囊填充和膜-包衣。實(shí)施例即使不加任何進(jìn)一步解釋，也假定本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠最寬泛地使用上文描述。優(yōu)選的實(shí)施方式和實(shí)施例因此僅視為是描述性的，而非限定本本發(fā)明。為了更佳的理解和示例，下文提供在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)的實(shí)施例。這些實(shí)施例也用于示例可能的變型。上下文提及的全部申請(qǐng)、專利和出版物的完整公開通過援引并入本申請(qǐng)并且在有疑問的情況下用于澄清。不言而喻的是，在提供的實(shí)施例中以及在說明書其余部分中，所引的組合物組分的百分比數(shù)據(jù)總是加合多至總共100％而非更高的總和。提供的溫度按℃測(cè)量。伊曲康唑(itz)組合物處理首先在粉末混合器中共混伊曲康唑、pva和pvpk25(使用時(shí))(表1)以實(shí)現(xiàn)共混均勻性。然后將所得混合物計(jì)量加入混合裝置并根據(jù)表1的條件處理。在達(dá)到預(yù)定的排出溫度后，從混合裝置排出物質(zhì)，擠壓為餅，和冷卻至室溫。猝滅之后，組合物用fitzpatrickl1afitzmill研磨。研磨機(jī)以錘前取向運(yùn)行，配有500μm篩，rpm5,000。選用通過250μm篩網(wǎng)的顆粒進(jìn)行測(cè)試。表征通過x射線衍射(xrd)分析itz-pva處理的樣品和相應(yīng)對(duì)照的結(jié)晶特征，使用equinox100臺(tái)式x射線衍射儀(inel，inc.，stratham，nh)。將樣品置于鋁坩堝和加載至旋轉(zhuǎn)的樣品架。分析樣品600秒，使用cuk輻射源于42kv和0.81ma在0-150°的2θ范圍操作。報(bào)告10-35°(2θ)的結(jié)果，原因是這是itz的x射線衍射的主要區(qū)域。溶解全部溶解測(cè)試在vankeltmvk-7000(varian，inc.)usp設(shè)備ii(槳葉)溶解測(cè)試儀中進(jìn)行。用循環(huán)加熱器將溶解介質(zhì)保持在37℃，槳葉速度75rpm在整個(gè)試驗(yàn)中恒定。測(cè)試用非槽式、胃轉(zhuǎn)移模型進(jìn)行。將750ml0.1nhcl加入容器，加熱至37℃。將187.5mg研磨粉末(相當(dāng)于37.5mg伊曲康唑)加入容器并于75rpm攪拌120分鐘。在該點(diǎn)，介質(zhì)的體積和ph通過加入250ml等分試樣的0.20mna3po4增加至1000ml和ph6.8。溶解實(shí)驗(yàn)再進(jìn)行180分鐘，到時(shí)終止實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)中于60，120，135，150，180，240和300分鐘收集樣品并經(jīng)由hplc分析溶解的伊曲康唑量。所得溶解特征與伊曲康唑從膠囊溶解的文獻(xiàn)值(dinunzio，等人molecularpharmaceutics，vol.5no.6，pp.968-980(2008))進(jìn)行比較并示于表2和表3。在ph6.8介質(zhì)中發(fā)生的溶解實(shí)驗(yàn)部分的溶解曲線下面積(audc)用梯形規(guī)則計(jì)算，各值也示于表2和表3。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究為了檢查體外數(shù)據(jù)是否會(huì)轉(zhuǎn)化為體內(nèi)生物利用度增加，決定在大鼠模型中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。對(duì)于藥代動(dòng)力學(xué)研究，采用組合物2并與膠囊和片劑比較。制劑如上文所述通過制備伊曲康唑配制劑(相當(dāng)于組合物2)。從膠囊殼提取丸粒和在研缽和研棒中磨碎產(chǎn)生粉末。將片劑在研缽和研棒中磨碎產(chǎn)生粉末。在全部三種情況下，使粉末通過60-目的篩網(wǎng)以獲得小于250μm的顆粒尺寸。制劑媒介物是羥基丙基纖維素(2％)和吐溫80(0.1％)，將其溶于水并滴定至ph2.0。在研究當(dāng)天，相應(yīng)地制備各給藥制劑(表4)：對(duì)于組1給藥制劑，將制劑媒介物(2％hpc/0.1％吐溫80水溶液，ph2.0，50.01g)稱量入玻璃容器中，在磁力攪拌板上快速攪拌。將ksd粉末(1.5003g)逐漸加入攪拌的媒介物溶液。將配制劑在攪拌板上混合60分鐘和在25-30℃水浴中超聲3分鐘產(chǎn)生黃色均質(zhì)懸浮液，對(duì)于口服給藥的靶標(biāo)濃度是6mgapi/ml。對(duì)于組2，將制劑媒介物(50.01g)稱量入玻璃容器中和在磁力攪拌板上快速攪拌。將sporanox粉末(1.3800g)逐漸加入攪拌的媒介物溶液。將配制劑在攪拌板上混合51分鐘和在25-30℃水浴中超聲3分鐘產(chǎn)生白色均質(zhì)懸浮液，對(duì)于口服給藥的靶標(biāo)濃度是6mgapi/ml。對(duì)于組3，將制劑媒介物(50.00g)稱量入玻璃容器中和在磁力攪拌板上快速攪拌。將粉末(1.3802g)逐漸加入攪拌的媒介物溶液。將配制劑在攪拌板上混合38分鐘和在25-30℃水浴中超聲3分鐘產(chǎn)生白色均質(zhì)懸浮液，對(duì)于口服給藥的靶標(biāo)濃度是6mgapi/ml。配制劑在磁力攪拌板上連續(xù)混合直至計(jì)量給予完成以確保均勻性。研究設(shè)計(jì)和給藥十二只雄性sprague-dawley大鼠接受自charlesriver實(shí)驗(yàn)室(kingston，ny)。每只動(dòng)物配有手術(shù)植入的頸靜脈導(dǎo)管以便于血液收集?；讷F醫(yī)工作人員確定的導(dǎo)管開通性和可接受的健康，將十二只動(dòng)物分配研究。將動(dòng)物分為三組，每組四只動(dòng)物。全部動(dòng)物在給藥之前禁食過夜和在給藥后4小時(shí)采血之后返回喂食。最終的研究設(shè)計(jì)可以參見表4。各動(dòng)物通過口服灌胃接受單次給藥適當(dāng)制備的測(cè)試品，靶標(biāo)劑量水平是30mgapi/kg并且劑量體積是5ml/kg。包括給藥前動(dòng)物體重的劑量給藥數(shù)據(jù)示于表5。血液樣品(0.25ml；肝素鈉抗凝劑)從頸靜脈導(dǎo)管收集或如果導(dǎo)管閉阻則通過尾靜脈靜脈穿刺收集。從各動(dòng)物于口服給藥后2，3，3.5，4，5，6，8，12和24小時(shí)收集血液樣品。在收集之后立即將全部全血樣品置于濕冰上和于2-8℃離心分離血漿。將所得血漿轉(zhuǎn)移至單獨(dú)的聚丙烯管并立即置于干冰上直至在標(biāo)稱-20℃貯藏，隨后進(jìn)行伊曲康唑濃度分析。用研究級(jí)lc-ms/ms測(cè)試分析血漿樣品的伊曲康唑濃度。從血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)用標(biāo)準(zhǔn)非房室模型方法和運(yùn)用適宜的分析軟件(watson7.2bioanalyticallims,thermoelectroncorp)估計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。低溫組成；x＝結(jié)晶；a＝無定形表1：組合物1-11的配制劑、處理參數(shù)和表征。全部溶解數(shù)據(jù)報(bào)告為溶液中的mg藥物*來自dinunzio等人molecularpharmaceutics,vol.5no.6,pp.968-980(2008)**時(shí)間按分鐘計(jì)，用來計(jì)算ph6.8磷酸緩沖液中的溶解曲線下面積表2：sporanox和itz組合物(1-5)的制表溶解數(shù)據(jù)。全部溶解數(shù)據(jù)報(bào)告為溶液中的mg藥物*來自dinunzio等人molecularpharmaceutics,vol.5no.6,pp.968-980(2008)**時(shí)間按分鐘計(jì)，用來計(jì)算ph6.8磷酸緩沖液中的溶解曲線下面積表3：sporanox和itz組合物(6-11)的制表溶解數(shù)據(jù)。hpc＝羥基丙基纖維素表4：最終的藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)表5：劑量給藥表6：藥代動(dòng)力學(xué)概述結(jié)果和討論處理組合物1-6的全部處理均無不良事件，其應(yīng)用120-180℃范圍的物質(zhì)排出溫度。從處理時(shí)間能夠發(fā)現(xiàn)，組合物1-3和6(分別包含pva4-88和pva4-98)具有比組合物4和5(分別包含pva4-38和4-75)更長(zhǎng)的處理時(shí)間。處理時(shí)間增加可能是由于88％和98％水解等級(jí)的較高結(jié)晶度導(dǎo)致。需要更多能量和剪切力來破壞聚合物的結(jié)晶度，其導(dǎo)致制備時(shí)間增加。不能用組合物7和8(pva26-88和40-88，分別)產(chǎn)生透明的/半透明的共混物。排出的團(tuán)塊是深褐色，表明在處理期間聚合物、itz或兩者發(fā)生了某種損害。變色原因可能是，聚合物鏈長(zhǎng)增加導(dǎo)致在處理期間較高度的聚合物鏈纏結(jié)，引起熱量增加，隨后導(dǎo)致熱降解。其貢獻(xiàn)因素還可以是與短鏈聚合物相比在長(zhǎng)鏈聚合物中存在更高量的結(jié)晶度。為了克服該問題，將長(zhǎng)鏈聚合物與短鏈pva4-88以1:1比率共混。加入短鏈聚合物克服變色問題，從而可實(shí)現(xiàn)透明的/半透明的組合物(組合物9和10)。最終，將pva4-88與pvpk25共混(組合物11)以研究加入pvpk25是否會(huì)導(dǎo)致itz在中性介質(zhì)中較高的過飽和狀態(tài)。表征對(duì)于全部組合物研究(圖1，圖2，圖3，圖5，圖6，圖7，圖8，圖8，圖9)，除了組合物4(圖4)，xrd衍射圖顯示19.5°(2θ)區(qū)域的寬衍射峰，顯示pva以半結(jié)晶狀態(tài)存在。未發(fā)現(xiàn)itz的相應(yīng)峰，表明api以無定形狀態(tài)存在。對(duì)于應(yīng)用pva4-38的組合物4，聚合物和itz均為無定形。聚合物中存在的大量乙酸酯基團(tuán)導(dǎo)致無定形特性。隨著乙酸酯官能團(tuán)數(shù)減少，聚合物結(jié)晶度增加并且能夠發(fā)現(xiàn)于19.5°(2θ)的最大峰開始隨pva百分比羥基化增加而收窄和升高。圖1：重疊xrd衍射圖：組合物1(ksd)產(chǎn)品(180℃排出溫度)，純pva4-88和純itz。圖2：重疊xrd衍射圖：組合物2(ksd)產(chǎn)品(150℃排出溫度)，相應(yīng)物理混合物，純pva4-88和純itz。圖3：重疊xrd衍射圖：組合物2(ksd)產(chǎn)品，相應(yīng)物理混合物，純pva4-98和純itz。圖4：重疊xrd衍射圖：組合物4(ksd)產(chǎn)品，相應(yīng)物理混合物，純pva4-38和純itz組合物。圖5：重疊xrd衍射圖：組合物5(ksd)產(chǎn)品，相應(yīng)物理混合物，純pva4-75和純itz組合物。圖6：重疊xrd衍射圖：組合物6(ksd)產(chǎn)品，相應(yīng)物理混合物，純pva4-98和純itz。圖7：重疊xrd衍射圖：組合物9(ksd)產(chǎn)品，純itz。組合物。組合物9。圖8：重疊xrd衍射圖：組合物10(ksd)產(chǎn)品，純itz組合物。圖9：重疊xrd衍射圖：組合物11(ksd)產(chǎn)品，相應(yīng)物理混合物，pva4-88/pvpk25混合物和純itz。溶解四種處理itz-pva組合物的比較溶出分析可以參見表2和表3。dinunzio(dinunzio等人molecularpharmaceutics,vol.5no.6,pp.968-980(2008))報(bào)告的sporanox丸劑的溶解結(jié)果顯示，37.5mgitz在120分鐘時(shí)間點(diǎn)溶于試驗(yàn)的酸性相，這相當(dāng)于100％藥物釋放。在介質(zhì)中和至ph6.8的情況下，溶解的itz級(jí)分減少至在ph變化之后的15分鐘時(shí)間點(diǎn)的約2mg，隨后在ph變化之后30分鐘的時(shí)間點(diǎn)基本上無伊曲康唑溶解。這是由于弱堿性藥物在酸性介質(zhì)中比在中性介質(zhì)中更可溶。在藥物更難溶的中性介質(zhì)中，溶解的級(jí)分減少能夠通過藥物由于不穩(wěn)定的過飽和狀態(tài)而成核和重結(jié)晶來解釋。盡管全部pva配制劑在溶解研究中顯示溶于中性相的藥物級(jí)分減少，該減少比例在組合物1，2，3，5，9和11的情況下顯著低于sporanox配制劑，原因是pva的濃度增強(qiáng)特性(另外，在這些配制劑酸測(cè)試終點(diǎn)回收100％理論藥物載量(37.5mgitz))。實(shí)際上，具有150℃排出溫度(低于聚合物和藥物兩者的熔點(diǎn))的組合物2在中性介質(zhì)中顯示比具有180℃排出溫度的組合物1顯著更窄的溶解曲線下面積(audc)標(biāo)準(zhǔn)偏差。組合物3(ita：pva的1:2混合物)在中性介質(zhì)中也具有很高的audc，表明在配制劑中增加藥物濃度在中性介質(zhì)中并無顯著負(fù)面效果。組合物4僅實(shí)現(xiàn)約15mg藥物溶于酸相，隨后在中性介質(zhì)中具有很差表現(xiàn)。在酸相中較差表現(xiàn)是由于粉末的差的可潤濕性和由38％羥基官能團(tuán)和62％疏水乙酸酯基團(tuán)組成的pva4-38的不溶特征。組合物6同樣展示酸性相中的差的溶解，隨后是在中性相中的差的表現(xiàn)；然而，這并不是由于pva4-98的差的可潤濕性，而是聚合物的緩慢溶解動(dòng)力學(xué)。熟知的是隨羥基數(shù)增加，聚合物結(jié)晶度也增加。然而，這種聚合物結(jié)晶度和親水性的增加伴隨高度結(jié)晶的聚合物的溶解動(dòng)力學(xué)降低。組合物10盡管達(dá)到理論上100％的itz溶于溶解研究的酸性相，但是展示itz級(jí)分溶于溶解研究的中性相的很快速的降低。在該情況下，較高分子量的pva40-88不具有較低分子量pva所展示的相同的濃度增強(qiáng)效果。比較組合物1-11與dinunzio(dinunzio等人molecularpharmaceutics,vol.5no.6,pp.968-980(2008))報(bào)告的sporanox膠囊的audc，組合物2具有sporanox的2.45倍高的audc并被選擇用于進(jìn)一步體內(nèi)研究。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究適于可獲得的血漿數(shù)據(jù)和給藥途徑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(auc0-24，auc0-inf，cmax，tmax，t1/2)能夠參見表6。sporanox膠囊含有100mgitz/劑量，并且期望每日服用兩次。配制劑通過將羥丙甲纖維素和itz溶于相同溶劑或共溶劑系統(tǒng)來制備。然后將溶解的藥物和聚合物鋪層至惰性丸粒上，產(chǎn)生itz在羥丙甲纖維素中的固體分散體。1次/日片劑含有200mgitz/劑，具有100mg2次/日sporanox膠囊的等價(jià)生物利用度，并且用羥丙甲纖維素作連續(xù)相和丙二醇作增塑劑，以及用來配制片劑劑型的其它賦形劑經(jīng)由熔化擠出方法制得。如上文提及的，選擇組合物2作為模型來進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，原因是在溶解實(shí)驗(yàn)的中性相中其audc是sporanox的2.45倍高。據(jù)信，在溶解研究的中性相中的較高audc應(yīng)相關(guān)于較高的體內(nèi)生物利用度。如表6中可見，組合物2的血漿vs.零至無窮大時(shí)間數(shù)據(jù)的曲線下面積(auc0-inf)是sporanox膠囊的3.9倍高并且以一定程度高于(盡管并非顯著更高于)片劑且應(yīng)視為等價(jià)。盡管組合物2中的變化量顯得相當(dāng)高，從表6還可見的是，其與兩種商業(yè)制備的劑型的數(shù)量級(jí)相同。硝苯地平(nif)組合物方法處理硝苯地平，pva，和pvpk25(在使用時(shí))(表7)首先在粉末混合器中共混以實(shí)現(xiàn)共混均勻性。然后將所得混合物給予至混合裝置中并根據(jù)表7中的條件處理。在達(dá)到預(yù)定的排出溫度后，從混合裝置排出物質(zhì)，擠壓為餅，冷卻至室溫。猝滅之后，組合物用fitzpatrickl1afitzmill研磨。研磨機(jī)以錘前取向操作，配有500μm篩網(wǎng)，在rpm5,000操作。選取通過250μm篩網(wǎng)的顆粒用于進(jìn)一步測(cè)試。表征通過x射線衍射(xrd)分析經(jīng)nif-pvakinetisol處理的樣品和相應(yīng)對(duì)照的結(jié)晶特征，采用equinox100臺(tái)式x射線衍射儀(inel，inc.，stratham，nh)。將樣品置于鋁坩堝并加載入旋轉(zhuǎn)的樣品架。用cuk輻射源分析樣品600秒，于42kv和0.81ma在0-150°的2θ范圍操作。報(bào)告5-30°(2θ)的結(jié)果，原因是其是nif的x射線衍射的主要區(qū)域。溶解全部溶解測(cè)試在vankelvk-7000(varian，inc.)usp設(shè)備ii(槳葉)溶解測(cè)試儀中進(jìn)行。溶解介質(zhì)用循環(huán)加熱器保持在37℃，槳葉速度50rpm在整個(gè)試驗(yàn)中恒定。將90mgnif的理論當(dāng)量(450mgksd產(chǎn)品)(等于10x熱力學(xué)溶解度的量)加入含有900ml溶解介質(zhì)的各容器(n＝3)。所用的溶解介質(zhì)是uspph6.8磷酸緩沖溶液。溶解介質(zhì)在熱/超聲方法測(cè)試之前脫氣。在180分鐘溶解試驗(yàn)期間nif在溶液中的濃度示于表8。在實(shí)驗(yàn)中于15，30，60，120和180分鐘收集樣品。樣品過濾通過200nmptfe注射器過濾器，用乙腈1:1稀釋，經(jīng)由hplc分析溶解的硝苯地平的量。所得溶解特征與預(yù)先公開報(bào)告的硝苯地平溶解文獻(xiàn)值(tanno等人drugdevelopmentandindustrialpharmacy,vol.30no.1,pp.9-17(2004))比較。x＝結(jié)晶；a＝無定形表7：組合物12-15的配制劑、處理參數(shù)和表征全部溶解數(shù)據(jù)報(bào)告為μg/ml*來自tanno等人drugdevelopmentandindustrialpharmacy,vol.30no.1,pp.9-17(2004)表8：nifkinetisol組合物的制表溶解數(shù)據(jù)。結(jié)果和討論處理發(fā)現(xiàn)110℃的排出溫度對(duì)于組合物12-14最佳。由于在組合物15中加入pvpk25，需要將排出溫度增加至130℃以使得nif無定形。表征組合物12產(chǎn)品的xrd分析結(jié)果示于圖10。在該圖中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品關(guān)于nif是xrd無定形的。在該分析中還可見，純pva4-88是適度結(jié)晶的，其描述為最大值19.5°的2-θ寬衍射峰。圖10：重疊xrd衍射圖：組合物12(ksd)產(chǎn)品，相應(yīng)物理混合物(pm)，純pva4-88，和純nif。組合物13產(chǎn)品的xrd分析結(jié)果示于圖11。在該圖中可見，產(chǎn)品是完全無定形的，并未展示nif的任何特征結(jié)晶峰。還可見，純pva4-38是完全xrd無定形的。圖11：重疊xrd衍射圖：組合物13(ksd)產(chǎn)品，相應(yīng)物理混合物(pm)，純pva4-38，和純nif。組合物14產(chǎn)品的xrd分析結(jié)果示于圖12。在該圖中可見，l產(chǎn)品關(guān)于nif是xrd無定形的。在該分析還可見，純pva4-75是適度結(jié)晶的，其描述為最大值約19.5°的2-θ寬衍射峰。圖12：重疊xrd衍射圖：組合物14(ksd)產(chǎn)品，相應(yīng)物理混合物(pm)，純pva4-75，和純nif。組合物15產(chǎn)品的xrd分析結(jié)果示于圖13。在該圖中可見，產(chǎn)品關(guān)于nif和pvpk25是xrd無定形的。在該分析還可見，純pva4-88是適度結(jié)晶的，其描述為最大值約19.5°的2-θ寬衍射峰。圖13：重疊xrd衍射圖：組合物15(ksd)產(chǎn)品，相應(yīng)物理混合物(pm)，純pva4-88/pvpk25產(chǎn)品，和純nif。溶解四種經(jīng)處理的nif-pva產(chǎn)品的比較溶解分析能夠參見表8。從預(yù)先公開的文獻(xiàn)(tanno等人drugdevelopmentandindustrialpharmacy,vol.30no.1,pp.9-17(2004))可知，nif在ph6.8緩沖劑中的最大溶解度是約9μg/ml。組合物12良好地潤濕和分散，并且在cmax(15.23μg/ml)實(shí)現(xiàn)1.52-倍過飽和。tmax是30分鐘，隨后溶解的藥物降至在180分鐘時(shí)間點(diǎn)約14μg/ml。組合物13不良地潤濕，并且在引入溶解容器后形成膠凝的團(tuán)塊。這最可能是由于用于組合物的38％水解級(jí)pva的不可溶性。nif緩慢地釋放，并且cmax是51％(5.14μg/ml)的nif熱力學(xué)溶解度和tmax是180分鐘時(shí)間點(diǎn)。組合物14緩慢地潤濕和分散。這反映在cmax(14.14μg/ml)和tmax(120分鐘)的緩慢實(shí)現(xiàn)。這可能是由于較低水解等級(jí)的聚乙烯醇一般不如較高水解等級(jí)的那些可溶。配制劑在cmax實(shí)現(xiàn)1.41-倍過飽和。最終，組合物15良好地潤濕和分散。這是由于加入了水可溶的聚合物聚乙烯吡咯烷酮。在cmax(15.83μg/ml)存在1.58-倍過飽和并且比所研究的全部其它組合物更快達(dá)到tmax(15分鐘)?？焖偾腋叨鹊倪^飽和是由于向配制劑加入了很可溶的pvpk25。布洛芬(ibu)組合物方法處理將布洛芬，pva和pvpva64(在使用時(shí))(表9)首先在粉末混合器中共混以實(shí)現(xiàn)共混均勻性。所得混合物然后給予混合裝置和根據(jù)表9的條件處理。在達(dá)到預(yù)定的排出溫度后，從混合裝置排出物質(zhì)，擠壓為餅，并冷卻至室溫。猝滅之后，組合物用fitzpatrickl1afitzmill研磨。研磨機(jī)以錘前取向操作，配有500μm篩網(wǎng)，在rpm5,000操作。選擇通過250μm篩網(wǎng)的顆粒用于進(jìn)一步測(cè)試。表征通過x射線衍射(xrd)分析經(jīng)ibu-pva處理的樣品和相應(yīng)對(duì)照的結(jié)晶特征，采用equinox100臺(tái)式x射線衍射儀(inel，inc.，stratham，nh)。將樣品置于鋁坩堝和載入旋轉(zhuǎn)的樣品架。用cuk輻射源分析樣品600秒，于42kv和0.81ma在0-150°的2θ范圍操作。報(bào)告5-45°(2θ)的結(jié)果，原因是其是ibu的x射線衍射的主要區(qū)域。溶解全部溶解測(cè)試在vankelvk-7000(varian，inc.)usp設(shè)備ii(槳葉)溶解測(cè)試儀中進(jìn)行。溶解介質(zhì)用循環(huán)加熱器保持在37℃并且槳葉速度75rpm在試驗(yàn)中恒定。將200mg理論當(dāng)量的ibu(1.0gksd產(chǎn)品)加入含有1l溶解介質(zhì)的各容器(n＝3)。將ksd產(chǎn)品通過850μm篩網(wǎng)，以在分散之前去除團(tuán)塊。溶解介質(zhì)配方(sgfsp)由在總共1l純水中的2.0gnacl和80ml0.1nhcl組成(ph＝1.2)。溶解介質(zhì)在熱/超聲方法測(cè)試之前脫氣。在120分鐘溶解試驗(yàn)期間ibu在溶液中的濃度(示于表10)用pionspectra原位光纖uv-diss系統(tǒng)(pion，inc.，billerica，ma)每分鐘測(cè)量1次，所述系統(tǒng)配有1mm路徑長(zhǎng)度的探針尖。濃度通過積分uv吸收曲線下面積確定，波長(zhǎng)范圍216至222nm，于450nm校正基線。線性在1.4至200μg/ml的范圍建立，相關(guān)系數(shù)0.9992。采用由7:3(v/v)sgfsp：乙腈(hplc級(jí)，無超過190nm的uv吸收)組成的稀釋劑來產(chǎn)生ibu標(biāo)準(zhǔn)曲線。x＝結(jié)晶；a＝無定形表9：組合物16-22的配制劑、處理參數(shù)和表征。全部溶解數(shù)據(jù)報(bào)告為μg/ml表10：ibu組合物的制表溶解數(shù)據(jù)結(jié)果和討論處理在處理ibu-pva二元系統(tǒng)期間發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生均勻無定形產(chǎn)品(關(guān)于ibu)的能力很大程度上取決于pva級(jí)的水解度(由于其涉及百分比結(jié)晶度)。經(jīng)發(fā)現(xiàn)主要無定形的pva4-38級(jí)與ibu良好地處理，單次處理即產(chǎn)生具有可接受純度的無定形組合物。在與pva4-75一起處理ibu時(shí)也發(fā)現(xiàn)相同的情況。然而，與ibu一起處理更結(jié)晶的4-88和4-98級(jí)則發(fā)現(xiàn)是有顯著的挑戰(zhàn)。盡管無數(shù)次嘗試變化rpm和排出溫度，用含有pva4-88和4-98的ibu組合物無法實(shí)現(xiàn)具有可接受純度的均勻無定形產(chǎn)品。處理問題可歸因于ibu(77℃)和聚合物(pva4-88(～190℃)和pva4-98(～220℃))的熔點(diǎn)差異。為了產(chǎn)生均勻無定形藥物-聚合物復(fù)合物，必須在藥物熔點(diǎn)以下或附近使聚合物熔化。因?yàn)閜va4-38和4-75主要是無定形的，這些聚合物能夠通過在ibu熔化轉(zhuǎn)變附近的過程軟化。因此，聚合物能夠吸收熔化狀態(tài)的ibu以產(chǎn)生無定形組合物。另選地，pva4-88和4-98等級(jí)主要是結(jié)晶的并且不能通過ibu熔化轉(zhuǎn)變附近的過程軟化。因而，ibu一旦熔化則充當(dāng)潤滑劑，其阻止產(chǎn)生使得聚合物在處理時(shí)間內(nèi)和/或在不會(huì)降解ibu的溫度熔化所需的必要剪切和摩擦能量。為了克服該問題，將pvpva64加入含10％(w/w)水平pva4-88和4-98的ibu組合物以提供增塑和結(jié)合效果，其使得可以在80℃低的排出溫度產(chǎn)生均勻無定形產(chǎn)品。盡管發(fā)現(xiàn)二元ibu：pva4-75組合物是可接受的，也將pvpva64包括在該配制劑中以便清楚地進(jìn)行所述重要pva等級(jí)之間的溶解比較。表征組合物16產(chǎn)品的xrd分析結(jié)果示于圖14。在該圖中可見，產(chǎn)品是完全無定形的，并不展示ibu的任何特征結(jié)晶峰。還可見的是，純pva4-38是完全xrd無定形的，這證實(shí)先前關(guān)于pva4-38和ibu與更結(jié)晶的pva等級(jí)相比優(yōu)異的可加工性的討論，這是由于使聚合物熔化所需的處理能量降低。圖14：重疊xrd衍射圖：組合物16(ksd)產(chǎn)品，相應(yīng)物理混合物(pm)，純pva4-38和純ibu。組合物20產(chǎn)品的xrd分析結(jié)果示于圖15。在該圖中可見，產(chǎn)品關(guān)于ibu的是xrd無定形并且含有一些與聚合物有關(guān)的結(jié)晶特征。還可見的是，純pva4-75僅是稍微結(jié)晶的，這證實(shí)先前關(guān)于pva4-75和ibu與更結(jié)晶的pva等級(jí)相比良好的可加工性的討論，這是由于使聚合物熔化所需的處理能量降低。圖15：重疊xrd衍射圖：組合物20(ksd)產(chǎn)品(在圖例簡(jiǎn)化顯示為ibu：pva4-75ksd)，相應(yīng)物理混合物(pm)，純pva4-75和純ibu。組合物21產(chǎn)品的xrd分析結(jié)果示于圖16。在該圖中可見，產(chǎn)品關(guān)于ibu是xrd無定形的并且含有與聚合物有關(guān)的結(jié)晶特征。在該分析也包括處理安慰劑以展示23°(2θ)處的結(jié)晶峰與在處理之后的pva4-88重結(jié)晶有關(guān)而不涉及ibu。在該分析還可見，純pva4-88是適度結(jié)晶的，其證實(shí)了先前關(guān)于pva4-88和ibu差的可加工性的討論，原因是需要顯著的處理能量來使聚合物熔化。圖16：重疊xrd衍射圖：組合物21(ksd)產(chǎn)品(在圖例中簡(jiǎn)化顯示為ibu：pva4-88ksd)，相應(yīng)物理混合物(pm)，處理安慰劑，純pva4-88和純ibu。組合物22產(chǎn)品的xrd分析結(jié)果示于圖17。在該圖中可見，產(chǎn)品關(guān)于ibu是xrd無定形的和含有與聚合物有關(guān)的實(shí)質(zhì)結(jié)晶特征。在該分析中也包括處理安慰劑以展示23°(2-θ)處的結(jié)晶峰與在處理之后的pva4-98重結(jié)晶有關(guān)而不涉及ibu。在該分析中還可見，純pva4-98是顯著結(jié)晶的，這證實(shí)先前關(guān)于pva4-98和ibu差的可加工性的討論，原因是需要顯著的處理能量來使聚合物熔化。圖17：重疊xrd衍射圖：組合物22(ksd)產(chǎn)品(在圖例中簡(jiǎn)化顯示為ibu：pva4-98ksd)，相應(yīng)物理混合物(pm)，處理安慰劑，純pva4-98和純ibu?？傮w來說xrd分析確定的是，ibu與pva4-38，4-75，4-88和4-98的無定形固體分散體能夠通過kinetisol處理產(chǎn)生。還確認(rèn)的是，pva結(jié)晶度隨水解度增加而增加，這解釋了ibu與pva4-88和4-98所遭遇的處理問題。溶解四種經(jīng)處理的ibu-pva產(chǎn)品相對(duì)于純ibu的比較溶解分析可以參見表10。純ibu的溶出速率較緩慢并且在2小時(shí)之后達(dá)到剛超過0.02mg/ml的最終濃度。組合物16顯示比純ibu更快一些的溶出速率并且于2小時(shí)達(dá)到0.043mg/ml的最終濃度。組合物22顯示比純ibu和組合物16實(shí)質(zhì)更快速的溶出速率并且于2小時(shí)達(dá)到0.078mg/ml最終濃度。組合物21展示比組合物22更快速的溶出速率，但是于2小時(shí)實(shí)現(xiàn)0.077mg/ml的相似最終濃度。最終，組合物20展示與組合物21相似的初始溶出速率，但是于2小時(shí)實(shí)現(xiàn)0.088mg/ml的顯著更高的最終濃度。從該實(shí)驗(yàn)觀察到的純ibu緩慢且受限的溶出明顯可知結(jié)晶ibu的溶解度局限。將ibu轉(zhuǎn)化為無定形形式的一些益處體現(xiàn)在組合物16的溶解效果中，溶解速率和程度都相對(duì)純ibu都有改善。然而，在四種產(chǎn)品中，組合物16的表現(xiàn)最差?？紤]到聚合物官能團(tuán)主要是(62％)疏水乙酸酯部分，這符合預(yù)期。組合物22展示ibu溶解速率和程度相對(duì)純api和組合物16的實(shí)質(zhì)提高；然而，其溶出速率一定程度低于組合物21并且溶解速率和程度均實(shí)質(zhì)小于組合物20。相對(duì)組合物16改善的溶解效果是由于98％水解級(jí)(組合物22)相對(duì)于38％水解級(jí)(組合物16)實(shí)質(zhì)更親水的性質(zhì)；然而，高水解度也將實(shí)質(zhì)更高的結(jié)晶度賦予聚合物，這顯著降低聚合物的溶出速率，從而引起與基于pva4-88(組合物21)和4-75(組合物20)的組合物相比更劣的溶解效果。組合物21也展示實(shí)質(zhì)改善ibu溶解的速率和程度，其中與純ibu相比ibu濃度于30分鐘增加12倍和于2小時(shí)增加超過3倍。有趣地，組合物20展示提供四種組合物中最大的ibu溶解度/溶出增強(qiáng)，與純ibu相比產(chǎn)生ibu濃度在30分鐘14倍的增加和在2小時(shí)幾乎4倍的增加。基于pva4-75的組合物(組合物20)的優(yōu)異效果可以歸因于聚合物的兩性特性，也即其含有25％疏水乙酸酯基團(tuán)和75％親水醇基團(tuán)?？赡艿氖?，ibu與聚合物上的疏水乙酸酯部分相互作用以穩(wěn)定化溶液中的過飽和藥物，而醇基團(tuán)提供使得藥物-聚合物復(fù)合物水化和溶解所需的親水性。疏水和親水特性的這種組合允許pva4-75充當(dāng)聚合物表面活性劑以增加ibu的溶出速率和溶液濃度。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12