咪唑二酮類化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類咪唑二酮類化合物及其制備方法和用途。本發(fā)明化合物，具有良好的藥代動力學和/或藥效學性能，因此可作為雄性激素受體拮抗劑，進而可適用于制備治療雄性激素相關疾?。ㄈ绨┌Y等）的藥物。
【專利說明】咪唑二酮類化合物及其用途
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體地，涉及咪唑二酮類化合物及其用途，更具體地是，涉 及咪唑二酮類化合物及其作為雄性激素受體拮抗劑或用于治療和預防與雄性激素受體相 關疾病。
【背景技術】
[0002] 前列腺癌（prostatic carcinoma，prostatic cancer，英文簡寫為 PCa)是男性生 殖系最常見的惡性腫瘤，發(fā)病隨年齡而增長，其發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異，歐美地區(qū)較高。 僅次于肺癌，是男性癌癥死亡的第二位。以往，在我國腫瘤譜中屬于小病種而未受到足夠重 視，隨著我國社會發(fā)展進步的同時，社會老齡化，人口城市化，膳食結構西方化與檢測技術 進步，我國前列腺癌發(fā)病率呈明顯上升勢頭。據(jù)聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織（WHO)報道，2012年 前列腺癌在所有癌癥病人中是第四位最常見的癌癥，而在男性癌癥中位居第二位。2012年 全世界110萬人被診斷為前列腺癌，并有30. 7萬人死亡。而中國的前列腺癌發(fā)病率逐年驟 增，國家癌癥中心和衛(wèi)生計生委疾病控制局2014年1月在"中國腫瘤"雜志發(fā)表的"中國 2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡"研究報告中指出：前列腺癌已經(jīng)是中國城鎮(zhèn)男性人口癌癥發(fā) 病率第七位、死亡率第八位的惡性腫瘤。"2013年腫瘤登記工作總結"中的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示： 前列腺癌中國男性人口癌癥發(fā)病率第七位、死亡率第十位的惡性腫瘤。
[0003] 雄性激素 （androgen receptor)是一個11萬道爾頓分子量的配體依賴性的反式轉 錄調(diào)節(jié)蛋白。雄性激素在前列腺癌的病原和它的惡化過程中，在男性荷爾蒙相關的疾病如 青春痘，男性脫發(fā)等等扮演非常重要的作用。
[0004] 傳統(tǒng)治療前列腺癌方法是通過手術或者雄性激素 （androgen receptor)拮抗劑如 比卡魯胺（bicalutamide，Casodex)進行治療。但是患者在經(jīng)過2-4年治療后，會產(chǎn)生抗 藥性，同時比卡魯胺還有刺激癌癥增生的副作用，患者必須停止使用比卡魯胺。最近研究發(fā) 現(xiàn)，比卡魯胺具有激活雄性激素受體的作用（agonist)，從而刺激癌癥增生。
[0005] 因此，本領域仍需要開發(fā)可治療前列腺癌的新化合物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明的目是提供一類具有雄性激素受體拮抗作用的新型化合物及其制備方法 和用途。
[0007] 本發(fā)明提供了如式（I)所示的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、 水合物或溶劑合物，
[0008]
【權利要求】
1. 一種式（I)所示的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑 合物，
其中， R1和R2是各自獨立選自于氫、氘、C1-C4烷基或部分或全氘代的C 1-C4烷基，R1和R2不 同時為氫； R3是氫、氣、或鹵素； R4、R5、R6、R9、R11是氫、氣、或鹵素； R7和R8是各自獨立選自于C1-C4烷基或部分或全氘代的C 1-C4烷基、或者R7和R8與其 相連的C共同形成C3-C6環(huán)烷基或者部分或全氘代的C3-C6環(huán)烷基； Rltl選自C1-C4烷基、部分或全氘代的C1-C 4烷基、或者部分或全部鹵素取代的C1-C4烷 基； X是S或者0。
2. 根據(jù)權利要求1所述的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或 溶劑合物，其特征在于，R1和R 2中至少一個為C1-C4烷基或部分或全氘代的C1-C 4烷基。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合 物或溶劑合物，其特征在于：當R1為氫時，R 2、R3、R4、R5、R6、R 7、R8、R9、R1Q、R11中至少一個是 氘代的烷基或氘；或者，當R 1和R2都為甲基時，R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9、R1Q、R 11中任一基團 是氘或氘代的烷基，或者是氫或非氘代的烷基。
4. 根據(jù)權利要求1?3任意一項所述的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學上可接受的 鹽、水合物或溶劑合物，其特征在于=R1為H ;R6為鹵素；&和R8與其相連的C共同形成C4-C6 環(huán)烷基或者部分或全氘代的C4-C6環(huán)烷基；Rltl選自全部鹵素取代的C 1-C4烷基。
5. 根據(jù)權利要求4所述的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或 溶劑合物，其特征在于：R3、R 9、R11分別獨立選自H ;R7和R8與其相連的C共同形成C4-C6環(huán) 烷基，優(yōu)選為環(huán)丁基。
6. 根據(jù)權利要求4所述的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或 溶劑合物，其特征在于：所述鹵素為F。
7. 根據(jù)權利要求1、2或4所述的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水 合物或溶劑合物，其特征在于：所述C1-C 4烷基選自甲基或乙基； 優(yōu)選地，所述C1-C4烷基選自甲基；所述部分或全氘代的C1-C 4烷基選自一氘甲基、二氘 甲基或三氘甲基。
8. 根據(jù)權利要求1所述的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或 溶劑合物，其特征在于：所述化合物為如下化合物之一：
9. 根據(jù)權利要求1所述的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或 溶劑合物，其特征在于：所述化合物為如下化合物之一：
10. 根據(jù)權利要求1所述的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物 或溶劑合物，其特征在于：所述化合物為
11. 權利要求1所述式（I)化合物的制備方法，其特征在于，它包括步驟： (1) 于酸性溶劑中，在氰化物存在下，將化合物5a和R7C(O)R8反應，從而形成化合物 6a，
其中，所述氰化物為TMSCN、氰化納或氰化鉀； (2) 于非質(zhì)子溶劑中，在酸性條件下，將化合物2a和化合物6a反應，從而形成式（I)化 合物，
12. 根據(jù)權利要求10所述的制備方法，其特征在于：化合物5a可通過如下步驟制備得 到： (1-1)于惰性溶劑中，將化合物3a與NHR1R2反應，從而形成化合物4a ;
(1-2)于惰性溶劑中，將化合物4a還原為化合物5a,
13. 根據(jù)權利要求10所述的制備方法，其特征在于：式2a化合物的制備方法如下： 用式7化合物與式8化合物反應，生成式2a化合物；
式8化合物為光氣或硫光氣。
14. 權利要求1-9任意一項所述的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、 水合物或溶劑合物在制備雄性激素受體拮抗劑中的用途。
15. 權利要求1-9任意一項所述的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、 水合物或溶劑合物在制備治療脫發(fā)、再生發(fā)、暗瘡、青春痘或前列腺癌的藥物中的用途。
16. -種藥物組合物，其特征在于：它是以權利要求1-9任意一項所述的咪唑二酮類化 合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物為活性成分，加上藥學上可接受輔 料或/和輔助性成分制備而成的制劑。
【文檔編號】A61P35/00GK104211683SQ201410229381
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年5月27日 優(yōu)先權日:2013年5月29日
【發(fā)明者】陳元偉, 龔瑜 申請人:成都海創(chuàng)藥業(yè)有限公司