一種水性腸溶包衣液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種水性腸溶包衣液的制備方法，包括取各原料，首先將甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物粉末加入有機(jī)溶劑中，得到澄清溶液，將增塑劑加入所述澄清溶液中，再將堿性溶液加入上述澄清溶液中，得到乳膠分散液，將所述乳膠分散液脫除有機(jī)溶劑，獲得所述水性包衣液。本發(fā)明還公開了按上述制備方法得到的水性腸溶包衣液，以該包衣液包衣的制劑、以該包衣液包衣的泮托拉唑鈉微丸，以及上述包衣液在制劑中的用途。本發(fā)明的水性腸溶包衣液形成的包衣薄膜在胃液的酸性環(huán)境下增塑劑不易滲漏損失，水滲透性低，同時保留了水性包衣液在包衣過程中的優(yōu)點。
【專利說明】一種水性腸溶包衣液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑的包衣【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種腸溶包衣液及其制備方法，以該腸溶包衣液包衣的制劑，以該腸溶包衣液包衣的微丸，和該水性腸溶包衣液在制備腸溶制劑中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]腸溶包衣是一種用于口服腸溶膜控釋型制劑的包衣技術(shù)，用以提高pH敏感性藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，減少藥物引起的胃部刺激，可用于小腸和結(jié)腸定位靶向治療。常用的腸溶包衣成膜材料有丙烯酸樹脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)和鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)等，其中尤以丙烯酸樹脂中的甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物(1:1)(如德國羅
姆公司生產(chǎn)的Eudragit? L30D55水分散體包衣液、Eudragit?: lioo-55粉末)和甲基丙烯
酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(如德國羅姆公司生產(chǎn)的Eudragi1^Lioo、Eudragifsioo_用最為廣泛。
[0003]腸溶包衣液分有機(jī)溶劑腸溶包衣液和水性腸溶包衣液兩種，分別是將腸溶包衣成膜材料溶解于有機(jī)溶劑或分散于水中制成。腸溶包衣液中通常還含有增塑劑。增塑劑在包衣薄膜的形成過程中起到了關(guān)鍵作用，可以提高薄膜的柔韌性，有利于完整薄膜的形成。
[0004]有機(jī)溶劑包衣液和水性包衣液的成膜機(jī)理存在根本性區(qū)別。有機(jī)溶劑包衣液是將有機(jī)聚合物溶于有機(jī)溶劑中，加入增塑劑混合，根據(jù)需要還可加入抗粘劑成分制備而成，其中的有機(jī)聚合物呈單個分子形式存在，從有機(jī)聚合物溶液形成薄膜是通過溶劑的蒸發(fā)形成的，經(jīng)歷溶液到凝膠狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，最終形成無溶劑的聚合物薄膜。在這個過程中，聚合物鏈間相互擴(kuò)散、滲透，距離越來越近直至相互接觸。
[0005]水性包衣液是將有機(jī)聚合物分子直接分散于水中形成水分散體，再加入增塑劑混合，根據(jù)需要還可加入抗粘劑成分制備而成，其中含有的是聚合物乳膠微粒，而不是溶解的單個聚合物分子，其成膜過程中，隨著水分的蒸發(fā)，單個的聚合物乳膠微?；ハ嗫拷?，但不產(chǎn)生相互間的滲透，最終由于表面張力的作用粒子間發(fā)生合并，從而形成均勻的薄膜。
[0006]有機(jī)溶劑腸溶包衣液形成的包衣膜比較致密、均勻，且成膜聚合物材料與增塑劑結(jié)合緊密，在酸性環(huán)境下增塑劑不易滲漏損失，水滲透性低，能夠有效發(fā)揮腸溶功能，但有機(jī)溶劑包衣液具有粘度較大，含固量低，包衣過程中容 易產(chǎn)生粘連，包衣時間較長，且必須控制產(chǎn)品中有機(jī)溶媒的殘留量，存在潛在環(huán)境污染等缺點。而水性腸溶包衣液具有含固量較高、粘度較低，包衣時間短、效率高等優(yōu)點，但形成的包衣膜是由聚合物微粒合并形成，聚合物微粒與增塑劑結(jié)合不夠緊密，在酸性環(huán)境下容易發(fā)生增塑劑滲漏損失，致使損失了增塑劑的包衣薄膜由于難以耐受滲透壓而破裂，因而薄膜水滲透性高，并由此導(dǎo)致藥物在胃液中釋放增加和在腸液中釋放過快的情況。
[0007]因此，有待開發(fā)一種能夠使共聚物與增塑劑緊密結(jié)合，形成的包衣薄膜水在胃液酸性環(huán)境下水滲透性低的水性腸溶包衣液及其制備方法。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]本發(fā)明的目的之一在于提供一種水性腸溶包衣液的制備方法。
[0009]本發(fā)明的目的之二在于提供由上述制備方法得到的水性腸溶包衣液，該包衣液中成膜材料與增塑劑緊密結(jié)合，形成的包衣薄膜在胃液酸性環(huán)境下水滲透性低。
[0010]本發(fā)明的目的之三在于提供由上述水性腸溶包衣液包衣的制劑。
[0011]本發(fā)明的目的之四在于提供由上述水性腸溶包衣液包衣的微丸。
[0012]本發(fā)明的目的之五在于提供上述水性腸溶包衣液在制備腸溶制劑中的用途。
[0013]本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
[0014]一種水性腸溶包衣液的制備方法，所述方法包括:
[0015](I)按如下重量比稱取原料:甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物粉末10_30wt%、增塑劑0.5-6wt%、無機(jī)堿0.1-0.4wt%，余量為蒸餾水；其中所述共聚物粉末中甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的摩爾比為1:1 ;
[0016](2)在攪拌下將所述共聚物粉末加入有機(jī)溶劑中，加入完畢后繼續(xù)攪拌至得到澄清溶液；所述有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、丙酮或它們的任意混合物，優(yōu)選為乙醇；所述有機(jī)溶劑的用量為所述共聚物粉末重量的2-5倍，優(yōu)選為2-3倍；
[0017](3)將所述增塑劑加入所述澄清溶液中，得到含增塑劑的共聚物溶液；
[0018](4)將所述無機(jī)堿溶于所述蒸餾水中，得到堿性溶液；將所述堿性溶液加入所述含增塑劑的共聚物溶液中，得到乳膠分散液；
[0019](5)將所述乳膠分散液中的有機(jī)溶劑脫除，獲得所述水性腸溶包衣液。
[0020]所述步驟(5)將所述乳膠分散液中的有機(jī)溶劑脫除后，根據(jù)實際需要可加入抗粘齊?，抗粘劑選自滑石粉、單硬脂酸甘油酯、二脂酰甘油酯、硬脂酸鈣或微粉硅膠等，其中優(yōu)選滑石粉和單硬脂酸甘油酯。
[0021]所述抗粘劑的用量根據(jù)抗粘劑的種類而不同，例如滑石粉用量為所述共聚物粉末重量的25-100%，單硬脂酸甘油酯用量為所述共聚物粉末重量的2-20%。
[0022]優(yōu)選地,步驟(1)所述原料為:所述共聚物粉末10_20wt%、增塑劑l_3wt%、無機(jī)堿
0.1-0.25wt%，余量為蒸餾水。
[0023]所述共聚物粉末可采用常規(guī)方法制備，或者直接采用現(xiàn)有的商品，例如Eudragit?； lioo-55、Kollicoat? maeioqP 等，優(yōu)選采用 Eudragit? lioo-55。
[0024]所述增塑劑需要能夠有效降低衣膜的最低成膜溫度，例如可選自檸檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯或醋酸三甘油酯，優(yōu)選為檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯。
[0025]所述無機(jī)堿的作用在于中和部分聚合物中的羧基，以得到均一的乳膠狀分散體。所述無機(jī)堿可選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽等，例如可選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
[0026]優(yōu)選地，無機(jī)堿的加入量以使體系中pH為約4.8-5.2。
[0027]步驟(2 )所述有機(jī)溶劑的用量以能夠充分溶解所述共聚物粉末為宜，采用上述優(yōu)選的用量既可以充分溶解所述共聚物粉末，又可以減少步驟(5)脫除有機(jī)溶劑所需的時間。[0028]優(yōu)選地，步驟(2)中將所述共聚物粉末緩慢地加入有機(jī)溶劑中，控制加入速度使所述共聚物粉末不產(chǎn)生結(jié)團(tuán)或沉淀。
[0029]優(yōu)選地，步驟(2)繼續(xù)攪拌的時間為0.5-3小時，更優(yōu)選為1-2小時。
[0030]優(yōu)選地，步驟(4)將所述堿性溶液加入所述含增塑劑的共聚物溶液中，控制加入速度使不產(chǎn)生結(jié)團(tuán)或沉淀，優(yōu)選采用滴加的方式。
[0031]步驟(5)的脫除溶劑的方法可選擇本領(lǐng)域的常規(guī)方法，例如蒸餾法，優(yōu)選為減壓蒸餾法。
[0032]本發(fā)明還提供用上述制備方法制備得到的水性腸溶包衣液。
[0033]本發(fā)明還提供一種以上述腸溶包衣液進(jìn)行包衣的制劑，所述制劑選自片劑、丸劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑等。所述說明的是，所述片劑包括以微丸壓成的片劑，所述丸劑包括微丸在內(nèi)，所述硬膠囊劑包括以微丸灌裝的硬膠囊劑。
[0034]本發(fā)明的腸溶包衣液適用于任何需要包腸溶衣的藥物,也適用于任何需要包腸溶衣的劑型，例如可用于泮托拉唑鈉微丸的包衣。因此，本發(fā)明還提供一種泮托拉唑鈉微丸，所述微丸以上述水性腸溶包衣液進(jìn)行包衣。
[0035]本發(fā)明還提供上述水性腸溶包衣液在制備腸溶制劑中的用途。
[0036]現(xiàn)有的水性腸溶包衣液的制備方法中，是首先將聚合物以微粒的形式分散在水中形成水分散體，然后加入增塑劑、抗粘劑等其他成分，在水分揮發(fā)形成包衣膜時，增塑劑分子部分通過滲透插入乳膠微粒內(nèi)部，部分插入乳膠微粒之間，因此增塑劑在聚合物分子之間的分布并不均勻，插入乳膠微粒之間的增塑劑分子與聚合物分子鏈的結(jié)合不緊密，這些增塑劑分子在遇到水時容易流失。
[0037]本發(fā)明的制備方法中，由于在步驟(2)中使用的有機(jī)溶劑在步驟(5)中被脫除，因而所得水性腸溶包衣液中含有的組分基本仍為原料中的組分，包括所述共聚物粉末10-30wt%、增塑劑0.5-6wt%、無機(jī)堿0.1-0.4wt%，余量為蒸餾水，但卻具有意想不到的良好性能和包衣優(yōu)勢，即形成的衣膜在性能上與有機(jī)溶劑包衣液形成的衣膜相似，在胃液中增塑劑滲漏損失低，水滲透性低，在腸道環(huán)境下可正常溶解，同時包衣液又具有水性包衣液在包衣過程中的諸多優(yōu)點。
[0038]發(fā)明人認(rèn)為，本發(fā)明的水性腸溶包衣液具有的優(yōu)良性能與本發(fā)明特定的制備方法導(dǎo)致了所述共聚物與增塑劑的結(jié)合關(guān)系發(fā)生變化有關(guān)。本發(fā)明的方法在制備聚合物乳膠微粒水分散體時即加入增塑劑，即增塑劑存在于乳膠微粒內(nèi)部，與聚合物呈均勻分布的狀態(tài)，當(dāng)水分揮發(fā)，聚合物微粒析出時，增塑劑可均勻地插入到聚合物分子鏈間，所以形成的聚合物膜具有與有機(jī)溶劑法薄膜相似的結(jié)構(gòu)和性能。
[0039]與現(xiàn)有的水性腸溶包衣液相比，本發(fā)明的水性腸溶包衣液在成膜性能上具有與有機(jī)溶劑包衣膜類似的優(yōu)點，衣膜致密、均勻，聚合物材料與增塑劑結(jié)合緊密，在胃液的酸性環(huán)境下增塑劑不易滲漏損失，水滲透性低，在腸道PH環(huán)境中可正常溶解，從而有效發(fā)揮腸溶功能；同時保留了水性包衣液在包衣過程中的優(yōu)點，其粘度較低，便于操作，包衣時間短，效率高；衣膜致密，在 儲存過程中可有效減緩水分滲入的速度，降低了儲藏過程中衣膜性質(zhì)的變化，進(jìn)而防止藥物片芯或丸芯受潮變質(zhì)，保證藥物片芯或丸芯的質(zhì)量。
【專利附圖】
【附圖說明】[0040]圖1為實施例3的三種薄膜在PBS (pH6.8)介質(zhì)中干重?fù)p失-時間曲線(n=3)。
[0041]圖2為實施例3的三種薄膜在PBS (pH6.0)介質(zhì)中干重?fù)p失-時間曲線(n=3)。
[0042]圖3為實施例3的三種薄膜在0.1N鹽酸溶液介質(zhì)中干重?fù)p失-時間曲線(n=3)。
[0043]圖4為泮托拉唑鈉腸溶微丸的累計釋放百分率-時間曲線。
【具體實施方式】
[0044]以下通過具體實施例對本發(fā)明技術(shù)方案及其效果做進(jìn)一步說明。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明實施例僅用于說明本發(fā)明的內(nèi)容，并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。應(yīng)用本發(fā)明的構(gòu)思對本發(fā)明進(jìn)行的簡單改進(jìn)都在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍內(nèi)。
[0045]實施例中使用的Eudragif lioo-55粉末為德國羅姆化學(xué)公司生產(chǎn)的產(chǎn)品，其成
分為甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的摩爾比為1:1。其他試劑均為市售產(chǎn)品。
[0046]實施例1水性腸溶包衣液的制備
[0047]取1.3g氫氧化鈉加入蒸懼水中，配成氫氧化鈉溶液,待用；將100g Eudragit?
L100-55粉末慢慢分批加入210g乙醇中，邊加邊攪拌，以避免結(jié)團(tuán)或沉淀，攪拌2h后至澄清溶液；向該澄清溶液中加入增塑劑，攪拌30min后，慢慢滴加上述氫氧化鈉溶液，得到乳白色液體；將該乳白色液體減壓蒸餾除去乙醇，即得水性腸溶包衣液。實施例中增塑劑選用檸檬酸三乙酯(TEC)和鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)為例，制備過程中使用的蒸餾水和增塑劑用量見表1和表2。
[0048]表1實例F1-F5中蒸餾水和TEC的用量
[0049]
【權(quán)利要求】
1.一種水性腸溶包衣液的制備方法，所述方法包括如下步驟: (O按如下重量比稱取原料:甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物粉末10-30wt%、增塑劑0.5-6wt%、無機(jī)堿0.1-0.4wt%,余量為蒸懼水；其中所述共聚物粉末中甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的摩爾比為1:1 ; (2)在攪拌下將所述共聚物粉末加入有機(jī)溶劑中，加入完畢后繼續(xù)攪拌至得到澄清溶液；所述有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、丙酮或它們的任意混合物，優(yōu)選為乙醇；所述有機(jī)溶劑的用量為所述共聚物粉末重量的2-5倍，優(yōu)選為2-3倍； (3)將所述增塑劑加入所述澄清溶液中，得到含增塑劑的共聚物溶液； (4)將所述無機(jī)堿溶于所述蒸餾水中，得到堿性溶液；將所述堿性溶液加入所述含增塑劑的共聚物溶液中，得到乳膠分散液； (5)將所述乳膠分散液中的有機(jī)溶劑脫除，獲得所述水性腸溶包衣液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(5)將所述乳膠分散液中的有機(jī)溶劑脫除后，加入抗粘劑，獲得所述水性腸溶包衣液，所述抗粘劑選自滑石粉、單硬脂酸甘油酯、二脂酰甘油酯、硬脂酸鈣或微粉硅膠，優(yōu)選為滑石粉或單硬脂酸甘油酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟(1)所述原料為:共聚物粉末10-20wt%、增塑劑l-3wt%、無機(jī)堿0.1-0.25wt%，余量為蒸餾水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯或醋酸三甘油酯，優(yōu)選為檸檬酸三乙酯或鄰苯二甲酸二丁酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述無機(jī)堿選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽，優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，更優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟(2)中將所述共聚物粉末緩慢地加入有機(jī)溶劑中，控制加入速度使所述共聚物粉末不產(chǎn)生結(jié)團(tuán)或沉淀。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(2)繼續(xù)攪拌的時間為0.5-3小時，優(yōu)選為1-2小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟(4)將所述堿性溶液加入所述含增塑劑的共聚物溶液中，控制加入速度使不產(chǎn)生結(jié)團(tuán)或沉淀。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，步驟(5)的脫除溶劑的方法為蒸餾法，優(yōu)選為減壓蒸餾法。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的方法制備的水性腸溶包衣液。
11.一種制劑，所述制劑以權(quán)利要求10所述腸溶包衣液進(jìn)行包衣，所述制劑選自片劑、丸劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑。
12.一種泮托拉唑鈉微丸，所述微丸以權(quán)利要求10所述的水性腸溶包衣液進(jìn)行包衣。
13.—種權(quán)利要求10所述的水性腸溶包衣液在制備腸溶制劑中的用途。
【文檔編號】A61K9/16GK103784964SQ201410040251
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年1月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月27日
【發(fā)明者】胡富強(qiáng), 吳暉, 袁弘, 歐陽亞華, 韓敏, 陳眉眉, 李海杰, 杜永忠, 游劍, 趙川平 申請人:浙江大學(xué), 杭州中美華東制藥有限公司