一種雙藥物層單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片及其制備方法。所述單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片包含一個(gè)雙層片芯，兩層均含藥物活性成份；一個(gè)包裹該片芯的半透膜層及半透膜上的釋藥孔；一個(gè)不影響釋藥過(guò)程的美學(xué)防潮薄膜包衣層。其制備方法中采用了雙藥物層以及單面打孔的方式，以實(shí)現(xiàn)藥物非線性釋放的要求，同時(shí)滿足泵室內(nèi)末端釋放殘留不大于5%的制劑學(xué)要求。
【專利說(shuō)明】一種雙藥物層單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種雙藥物層單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]單硝酸異山梨酯是硝酸異山梨酯的主要活性代謝產(chǎn)物，通過(guò)使靜脈血管擴(kuò)張以減少靜脈內(nèi)血液回流，亦使全身動(dòng)脈及主冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，從而減少心臟負(fù)荷及促進(jìn)供氧或平衡心肌缺氧，臨床上主要用于冠心病的長(zhǎng)期治療，預(yù)防血管痙攣型和混合型心絞痛，是迄今為止最理想的硝酸酯類藥物。
[0003]單硝酸異山梨酯口服吸收完全,市售普通制劑(速釋制劑,immediate release)經(jīng)口服后，血藥濃度迅速達(dá)到峰值，通常可達(dá)有效作用劑量的四倍，過(guò)高的血藥濃度可產(chǎn)生較為嚴(yán)重的副作用，如頭痛、惡心、嘔吐等。同時(shí)，普通制劑每天需要兩至三次的服用，需要小心地選擇服藥時(shí)間，既要保證在白天尤其是清晨得到足夠的體內(nèi)血藥濃度而控制可能的疾病發(fā)作，同時(shí)還要避免持續(xù)的血藥濃度產(chǎn)生的硝酸酯類藥物的“耐藥性”。
[0004]硝酸酯類藥物連續(xù)或長(zhǎng)期應(yīng)用易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，即連續(xù)使用硝酸酯后血流動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象，從而降低這類藥物的臨床作用。硝酸酯類藥物雖可產(chǎn)生耐藥性，但區(qū)別于抗生素的耐藥性，與使用方法和劑量密切相關(guān)。只要不持續(xù)性用藥或有一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)間的用藥間歇期，其耐藥性可迅速消除，從而恢復(fù)其治療效果。大量的臨床試驗(yàn)證明，如果每天采用間歇性處方治療，即每天存在無(wú)藥區(qū)間(a drug-free intevel)10~12小時(shí)，即可避免這種耐藥性。對(duì)于單硝酸異山梨酯的即釋制劑，臨床上以及FDA推薦的給藥方案是采用不對(duì)稱時(shí)間間隔方式，即服藥時(shí)間為每天早晨8點(diǎn)和下午3點(diǎn)。然而，臨床調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，能 夠遵循醫(yī)囑按照上述不對(duì)稱方式用藥的患者微乎其微。
[0005]市售的產(chǎn)品依姆多(Imdur，阿斯利康生產(chǎn))為單硝酸異山梨酯緩釋制劑，服用后藥物在O至10小時(shí)區(qū)間緩慢釋放，每日清晨服用一次，白天維持體內(nèi)相對(duì)高的血藥濃度，至晚間血藥濃度低至50ng/ml及以下，以消除耐藥。將夜間作為消除耐藥區(qū)間是與人體生理需求相一致的，白天心臟負(fù)荷較高，晚間則反之。因此，用滲透泵控釋技術(shù)手段不僅能夠解決副作用問(wèn)題，而且通過(guò)好的設(shè)計(jì)還能夠解決患者的依從性問(wèn)題，對(duì)臨床療效有著十分顯著的意義。
[0006]依姆多為基質(zhì)型緩釋片，雖然可以達(dá)到一定的緩釋效果，但由于單硝酸異山梨酯的水溶性，這類制劑容易受體內(nèi)胃腸蠕動(dòng)、PH值、食物等因素影響，產(chǎn)生突釋、個(gè)體間差異較大以及血藥濃度較大波動(dòng)等不利因素。因?yàn)榛|(zhì)型緩釋片對(duì)藥物的緩慢釋放依賴于基質(zhì)在水介質(zhì)中形成的水凝膠屏障以及基質(zhì)的不斷溶蝕，因此會(huì)受到釋放環(huán)境影響，例如由患者的性別、年齡以及體質(zhì)等因素而產(chǎn)生的胃腸蠕動(dòng)差異、胃排空差異，食物以及進(jìn)食狀況差異等。而對(duì)于單硝酸異山梨酯，每日的藥物濃度區(qū)間必須十分謹(jǐn)慎，否則因耐藥性問(wèn)題而失去治療作用。因此，藥物釋放一旦因環(huán)境影響而不確定，對(duì)臨床不期有的影響可能更大。
[0007]選擇滲透泵技術(shù)進(jìn)行單硝酸異山梨酯緩控釋制劑開(kāi)發(fā)已成為新的研究熱點(diǎn)。利用滲透壓原理可制成口服滲透泵制劑，也是一種控釋膜包衣制劑，依靠控釋膜兩側(cè)滲透壓差提供釋藥動(dòng)力，這種主動(dòng)的釋藥動(dòng)力使藥物的釋放不依賴于環(huán)境PH值以及生理參數(shù)的影響，是最先進(jìn)的口服控釋技術(shù)之一。從滲透泵制劑結(jié)構(gòu)特征分類，已上市的滲透泵產(chǎn)品包括:
1、單層滲透泵，也被稱為初級(jí)滲透泵，由單層片芯包控釋膜組成，主要用于水溶性藥物，近兩年已被發(fā)展用于難溶藥物，可實(shí)現(xiàn)恒速釋放。上市產(chǎn)品中有洛伐他汀滲透泵片(Altoprev?,美國(guó)Andrx公司)、非洛地平滲透泵片(立方立諾?,中國(guó)合肥立方制藥)。
[0008]2、雙層或“推-拉”滲透泵(push-pull osmotic pump)。這類制劑片芯為兩層,上層為含藥層，下層為不含藥的推動(dòng)層。釋藥過(guò)程中，控釋膜內(nèi)的推動(dòng)層呈現(xiàn)兩種作用:(1)因吸水膨脹而推動(dòng)含藥層藥物由釋藥孔向外恒速釋放；(2)避免難溶藥物過(guò)多殘留于泵室內(nèi)。這是目前上市產(chǎn)品中最多見(jiàn)的一種類型，包括已進(jìn)口的“拜新同”(硝苯地平控釋片)、“瑞易寧”(格列吡嗪控釋片)和“可多華”(甲磺酸多沙唑嗪緩釋片)等。
[0009]3、藥物包覆型滲透泵。是在原滲透泵片核外再用包覆方式負(fù)載同種或其他種藥物，所包覆藥物為常釋，無(wú)緩釋或控釋限制。當(dāng)包覆其他藥物時(shí)可形成復(fù)方制劑，如將吡格列酮包覆于鹽酸二甲雙胍滲透泵片上的AltoPlus XR? ;而包覆同種藥物則可實(shí)現(xiàn)起始部分藥物的快速釋放。
[0010]4、三層或多層滲透泵(push-stick osmotic pump),由美國(guó)Alza公司開(kāi)發(fā),市場(chǎng)可見(jiàn)的產(chǎn)品分別為專注達(dá)? (Concerta?)和苘達(dá)? (Invega?)。這類滲透泵的片芯被壓制成三層，分別為一個(gè)不含藥推動(dòng)層及兩個(gè)藥物層以及一個(gè)藥物包覆層，從而可達(dá)到非恒速的梯級(jí)釋藥，釋藥動(dòng)力依然來(lái)自于推動(dòng)層高分子聚合物的吸水膨脹。
[0011]滲透泵制劑的一個(gè)突出特點(diǎn)是能夠恒速穩(wěn)定的釋藥，但恒速給藥設(shè)計(jì)并不適于單硝酸異山梨酯，因?yàn)榻?jīng)歷了夜間的10至12小時(shí)的無(wú)藥(或低濃度)區(qū)間，晨起時(shí)的藥物濃度呈全天最低，需要盡快補(bǔ)充藥物而達(dá)到清晨抑制心血管疾病的治療作用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，心血管疾病中70%左右的發(fā)病處于清晨時(shí)段，因此，先快后慢的釋放特性更符合目前的臨床給藥需求。
[0012]采用如前所述的藥物包覆型滲透泵技術(shù)，通過(guò)滲透泵片上再包覆含藥的常釋藥物層，可彌補(bǔ)常規(guī)滲透泵制劑僅能夠線性釋放的問(wèn)題。這類技術(shù)制備的單硝酸異山梨酯滲透泵制劑的文獻(xiàn)或?qū)＠延卸嗥?，如申?qǐng)?zhí)?00810146191.7專利提供了一種單片芯的膜控滲透泵+裹覆載藥速釋制劑；申請(qǐng)?zhí)?01110064661.7專利提供了一種單片芯緩釋+裹覆載藥速釋的速-控釋制劑。然而，這種工藝需要將速釋層通過(guò)包衣方式負(fù)載，多次包衣使工藝變得復(fù)雜，更重要的是單硝酸異山梨酯存在升華特性，包衣過(guò)程無(wú)法控制霧化過(guò)程中單硝酸異山梨酯成分損失，載藥量的控制成為生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)品質(zhì)量控制的一個(gè)難題。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0013]本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供了一種新的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片制劑及其制備方法，其采用了雙藥物層以及單面打孔的方式，將片芯包半透膜后，選擇上層含藥層的一側(cè)激光打孔，遇水后，半透膜內(nèi)外兩側(cè)形成滲透壓差，使藥物從激光釋藥孔中釋放，從而實(shí)現(xiàn)藥物非線性釋放要求，同時(shí)滿足泵室內(nèi)末端釋放殘留不大于5%的制劑學(xué)要求，該制劑結(jié)構(gòu)及釋藥原理如圖1所示。優(yōu)選地，上層含藥層的含藥量較高，從而實(shí)現(xiàn)藥物先快后慢的非線性釋放要求，以滿足給藥初期能迅速起效(圖2)。
[0014]本發(fā)明所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，包含:
a、上層含藥層，其包含2%~40%單硝酸異山梨酯，20~70%促滲劑、10~60%高分子量聚合物，粘合劑0%_15%;
b、下層含藥層，其包含2%~40%單硝酸異山梨酯，20~70%促滲劑、10~60%高分子量聚合物，粘合劑0%_15%;
C、半透膜層，其包裹片芯，其中片芯包含上層含藥層和下層含藥層，所述半透膜包含65~99%半透性聚合物、O~35%致孔劑和O~15%增塑劑；
d、釋藥孔，其位于上層含藥層半透膜上，能使所述單硝酸異山梨酯得以釋放。
[0015]在本發(fā)明的一些實(shí)施案例中，本發(fā)明的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，其中所述片芯和半透膜的基本組成為:
【權(quán)利要求】
1.一種單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，包含: a、上層含藥層，其包含2%~40%單硝酸異山梨酯，20~70%促滲劑、10~60%高分子量聚合物，粘合劑0%_15%; b、下層含藥層，其包含2%~40%單硝酸異山梨酯，20~70%促滲劑、10~60%高分子量聚合物，粘合劑0%_15%; C、半透膜層，其包裹片芯，其中片芯包含上層含藥層和下層含藥層，所述半透膜包含65~99%半透性聚合物、O~35%致孔劑和O~15%增塑劑； d、釋藥孔，其位于上層含藥層半透膜上，能使所述單硝酸異山梨酯得以釋放。
2.如權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，采用溶出度第二法裝置測(cè)定釋放度，以水500mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，其釋放度分布如下:1、4與8小時(shí)時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的15%~40%、40%~75%和75%以上。
3.如權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，所述促滲劑為蔗糖、乳糖、甘露醇、氯化鈉或其混合物。
4.如權(quán)利要求3所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，所述促滲劑優(yōu)選乳糖和氯化鈉。
5.如權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，所述上、下層含藥層中的高分子聚合物為聚 氧乙烯(PEO)、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
6.如權(quán)利要求5所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，所述上、下層含藥層中的高分子聚合物優(yōu)選分子量10萬(wàn)~700萬(wàn)的聚氧乙烯、分子量3~300萬(wàn)的聚乙烯吡咯烷酮、分子量100萬(wàn)~400萬(wàn)的卡波姆、分子量I萬(wàn)~10萬(wàn)的羥丙甲纖維素、分子量10萬(wàn)~70萬(wàn)的羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求5所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片上層含藥層，最優(yōu)選分子量20萬(wàn)的聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮K90或它們的混合物。
8.如權(quán)利要求5所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片下層含藥層，最優(yōu)選分子量500萬(wàn)的聚氧乙烯、K15M羥丙甲纖維素、971PNF卡波姆或它們的混合物。
9.如權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，上層活性藥物量與下層活性藥物量的比例為1:1~5:1。
10.如權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，其中所述半透性聚合物為非水溶性纖維素衍生物。
11.如權(quán)利要求10所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，其中所述非水溶性纖維素衍生物可以是醋酸纖維素、乙基纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素等或其混合物。
12.如權(quán)利要求10所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，其中所述非水溶性纖維素衍生物優(yōu)選醋酸纖維素。
13.如權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，其中所述致孔劑可以是甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性無(wú)機(jī)鹽、聚乙二醇等或它們的混合物。
14.如權(quán)利要求11所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，其中所述致孔劑優(yōu)選聚乙二醇400或聚乙二醇1500或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
15.如權(quán)利要求12所述的制孔劑最優(yōu)選聚乙二醇1500。
16.如權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，其中所述增塑劑可以是鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯、聚乙二醇的一種或多種。
17.如權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，其中在所述控釋片僅有一個(gè)釋藥孔。
18.如權(quán)利要求17所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，其中所述釋藥孔位于上層含藥層一側(cè)。
19.如權(quán)利要求1或17-18任意一項(xiàng)所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，所述釋藥孔的孔徑為0.2~1.2mm,優(yōu)選0.3~1.0mm,更優(yōu)選0.3~0.8mm。
20.如權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，其最外層進(jìn)一步包裹一層薄膜包衣層。
21.如權(quán)利要求20所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，所述薄膜包衣層的材料為胃溶型或腸溶型包衣材料，胃溶型可選自HPMC、PVA、歐巴代系列等，腸溶型選自HPMCP或腸溶型歐巴代系列等。
22.如權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，其中所述粘合劑為水溶性粘合劑。
23.如權(quán)利要求22所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，其中所述水溶性粘合劑為PVP, HPMC、羥乙基纖維素，優(yōu)選PVP K30。
24.權(quán)利要求1-21任一`項(xiàng)所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:取處方量的上層含藥層和下層含藥層中的原輔料，分別濕法制粒；用雙層壓片機(jī)制成包含上層含藥層和下層含藥層的片芯；半透膜包衣；單面打孔；可選地，薄膜包衣；即得。
25.如權(quán)利要求22所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:①將含上層含藥層的處方量的原輔料粉碎后，過(guò)篩破團(tuán)，混合均勻，用水或乙醇為潤(rùn)濕劑制軟材，30目篩制粒，濕顆粒干燥后，經(jīng)20目篩整粒，加潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混勻；②將下層含藥層的處方量的原輔料粉碎后，過(guò)篩破團(tuán)，混合均勻，用水或乙醇為潤(rùn)濕劑制軟材，30目篩制粒，濕顆粒干燥后，經(jīng)20目篩整粒，加潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混勻；③用雙層壓片機(jī)按處方量壓片制成片芯；④溶解半透性聚合物和增塑劑或/和致孔劑，采用高效或流化床包衣設(shè)備對(duì)片芯進(jìn)行包衣；⑤用激光打孔器在包衣片的上層含藥層一側(cè)打一個(gè)釋藥孔；可選地，⑥用薄膜包衣材料包衣，即得。
【文檔編號(hào)】A61K31/34GK103655508SQ201310720399
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年12月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月24日
【發(fā)明者】季俊虬, 高美華, 陳軍, 何杰 申請(qǐng)人:合肥立方制藥股份有限公司