棉酚的新應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，公開(kāi)了棉酚的新應(yīng)用。本發(fā)明所述棉酚可有效地抑制APE1氧化還原功能介導(dǎo)的NF-κB、AP-1和HIF-1α與DNA結(jié)合的活性，也可顯著抑制APE1DNA損傷修復(fù)功能，因此本發(fā)明提供了棉酚在制備APE1氧化還原功能抑制劑或APE1的DNA損傷修復(fù)功能抑制劑中的應(yīng)用。另外，棉酚可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)依托泊苷化療敏感性。棉酚還可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞中由于APE1高表達(dá)而導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性。因此本發(fā)明還提供了棉酚在制備治療癌癥的輔助劑或化療增敏劑中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】棉酚的新應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及棉酚的新應(yīng)用，尤其涉及棉酚作為APEl抑制劑的應(yīng)用及其在制備治療癌癥的輔助劑或化療增敏劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著生活水平的提高及環(huán)境污染的加重，惡性腫瘤的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，目前已被臨床界定為常見(jiàn)病、多發(fā)病，嚴(yán)重威脅了人類(lèi)的健康。脫嘌呤脫嘧啶核酸內(nèi)切酶/氧化還原因子(Apurinic aprimidinic endonucleasel/Redox factor-1, APEl/Ref-1)是生物大分子功能復(fù)合體的范例，一方面APEl具有DNA修復(fù)活性，它作為AP核酸內(nèi)切酶，是DNA堿基切除修復(fù)(base excision repair,BER)途徑的主要限速酶之一；另一方面APEl還可通過(guò)其獨(dú)有的氧化還原功能調(diào)控關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合活性，所述關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子包括NF-K B，AP-1, HIF-1 a，Egr-1, p53, PEBP2, Myb 及 Pax5、Pax8 等。這些轉(zhuǎn)錄因子的激活需要其DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域一關(guān)鍵半胱氨酸殘基維持還原狀態(tài)，而APEl則通過(guò)改變這些活性位點(diǎn)的氧化還原狀態(tài)，發(fā)揮“基因開(kāi)關(guān)”的作用。因此，APEl是連接DNA堿基切除修復(fù)、轉(zhuǎn)錄因子的氧化還原調(diào)控和氧化應(yīng)激等重要生物學(xué)效應(yīng)的橋梁，對(duì)細(xì)胞的存活有著至關(guān)重要的意義。
[0003] 目前，研究發(fā)現(xiàn)APEl在多種腫瘤中的表達(dá)均高于正常組織，利用免疫組織化學(xué)和Western blot等方法進(jìn)行定量研究，結(jié)果表明在多種惡性腫瘤組織中APEl的表達(dá)水平明顯升高(其高表達(dá)率在72%~90%)，其中惡性腫瘤組織包括肝癌、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤和宮頸癌等。經(jīng)證實(shí)，APEl的高表達(dá)可能是腫瘤發(fā)生的早期事件，其表達(dá)強(qiáng)度的改變與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，而且，APEl高表達(dá)與骨肉瘤、腦膠質(zhì)瘤和非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不良密切相關(guān)。此外，越來(lái)越多的研究結(jié)果表明用siRNA敲除腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性的APEl能增加細(xì)胞對(duì)DNA損傷劑的敏感性，所述DNA損傷齊抱括甲磺酸甲酯(麗S)、替莫唑胺(TMZ)、依托泊苷、博來(lái)霉素、順鉬及電離輻射。相反，腫瘤細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)APEl則可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的抵抗。新近有研究顯示APEl在乳腺癌干細(xì)胞中高表達(dá)，可能與腫瘤放化療耐藥和干細(xì)胞的生物學(xué)功能密切相關(guān)，也顯示APEl是腫瘤治療的良好靶標(biāo)。以上研究充分說(shuō)明，APEl是腫瘤治療潛在重要靶點(diǎn)之一。
[0004]大量植物提取物和天然產(chǎn)物及其衍生物中存在大量具有清熱解毒和抗氧化的成分，采用生物傳感器測(cè)定和虛擬分子對(duì)接的方法發(fā)現(xiàn)，中藥中確實(shí)存在一些與APEl氧化還原功能域藥物活性位點(diǎn)具有較強(qiáng)親和力的組分。這也可能是很多中藥和保健食物發(fā)揮抗癌效用的重要原因。因此，從天然產(chǎn)物中尋取APEl氧化還原功能的抑制劑，逐漸成為抗癌手段的一個(gè)新的重要途徑。
[0005]棉酚(GossypoI)是錦葵科植物草棉、樹(shù)棉或陸地棉成熟種子、根皮中提取的一種多元酚類(lèi)物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)如式I。棉酚作為一種公認(rèn)的男性節(jié)育藥，已受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注。然而棉酚可能是一種頗有前途的抗癌藥物被越來(lái)越多的學(xué)者所認(rèn)識(shí)。自60年代初至今已有不少有關(guān)棉酚抗腫瘤作用的報(bào)道、其中涉及棉酚抗腫瘤機(jī)制以及體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞、人腫瘤的動(dòng)物模型和臨床應(yīng)用等研究。但是至今尚未見(jiàn)到有關(guān)棉酚可抑制APEl氧化還原和DNA損傷修復(fù)功能的報(bào)道。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.棉酚在制備APEl氧化還原功能抑制劑或APEl的DNA損傷修復(fù)功能抑制劑中的應(yīng)用。
2.棉酚在制備治療癌癥的輔助劑或化療增敏劑中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述治療癌癥的輔助劑或化療增敏劑為化學(xué)藥物或生物制劑。
4.一種治療癌癥的輔助劑，其特征在于，包括棉酚及藥學(xué)上可接受的輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療癌癥的輔助劑，其特征在于，所述輔助劑為口服劑或注射劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療癌癥的輔助劑，其特征在于，所述口服劑為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、湯劑、膏劑、露劑、口服液劑、滴丸劑或糖漿劑。
7.一種化療增敏劑，其特征在于，包括棉酚及藥學(xué)上可接受的輔料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化療增敏劑，其特征在于，所述增敏劑為口服劑或注射劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化療增敏劑，其特征在于，所述口服劑為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、湯劑、膏劑、露劑、口服液劑、滴丸劑或糖漿劑。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103655526SQ201310449320
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】錢(qián)程遠(yuǎn), 王東, 隋江東, 李夢(mèng)俠 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院