一種新的用于醫(yī)療器械載藥的組合物的制作方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：一種新的用于醫(yī)療器械載藥的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)療材料和器械載藥領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及一種新的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物和一種載藥組合物，本發(fā)明還涉及該組合物在用于醫(yī)療器械載藥中的用途和通過(guò)該組合物進(jìn)行載藥的醫(yī)療器械。
背景技術(shù)：
醫(yī)療器械的介入性手術(shù)以其痛苦小、損傷小、安全可靠以及術(shù)后恢復(fù)得又快又好等優(yōu)點(diǎn)在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。但是醫(yī)療器械在植入或者手術(shù)介入體內(nèi)時(shí)候，往往會(huì)引起感染等免疫反應(yīng)，比如組織增生，血管堵塞，血小板聚集，排斥反應(yīng)，組織鈣化等相關(guān)并發(fā)癥。為了減小介入性手術(shù)的副作用，通常在介入性醫(yī)療器械如導(dǎo)管，支架等表面上引入藥物層，如鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、降血脂藥物、抗凝藥物等?，F(xiàn)在已有很多醫(yī)療器械表面載藥的方法，包括在器械表面接枝聚合物、在醫(yī)療器械的表面涂覆藥物等。醫(yī)療器械的載藥方法，通常分為即涂即用型和表面改性型。其中，簡(jiǎn)單的即涂即用型，操作雖然簡(jiǎn)單，但是藥物容易脫落，并且藥物釋放不可控制，從而不能有效發(fā)揮藥效。同時(shí)，即涂即用型的醫(yī)療器械不適合于突發(fā)病患者搶救。如:表面改性型載藥方式中藥物是通過(guò)鍵合或靜電的方式負(fù)載到醫(yī)療器械的表面，對(duì)裝載的藥物具有選擇性，藥物不易脫落，可以很好地改善醫(yī)療器械表面的生物相容性，但其操作復(fù)雜，成本較高，而且還有藥物使用率不聞等缺點(diǎn)。美國(guó)專(zhuān)利N0.5112457及N0.5455040公開(kāi)了將肝素接枝在修飾聚乙烯基吡咯烷酮表面的方法，但是在該方法中，由于是通過(guò)化學(xué)鍵連接，存在藥物不易釋放且藥物在表面接枝不均勻及密度低等問(wèn)題。美國(guó)專(zhuān)利N0.5441759公開(kāi)了在PVC基質(zhì)的醫(yī)療器械上涂覆三(十二烷基)甲基銨(TDMA)-肝素復(fù)合物并通過(guò)伽馬輻射的方法來(lái)加固涂層，然而該方法并不能有效控制藥物脫落和釋放，且醫(yī)療器械暴露于伽馬輻射中易發(fā)生降解、交聯(lián)、褪色等化學(xué)反應(yīng)。針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明公開(kāi)了一種新型的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物，該組合物在醫(yī)療器械例如醫(yī)用導(dǎo)管載藥過(guò)程中可以使得藥物在其表面形成牢固、釋放均勻的涂層。該組合物中含有高分子保護(hù)劑來(lái)控制藥物的裝載，以及通過(guò)固化劑控制藥物的脫落和釋放。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種新型的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物。根據(jù)本發(fā)明的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物，包含高分子保護(hù)劑和固化劑。其中，所述高分子保護(hù)劑與固化劑的質(zhì)量比是大約6: 1-3: 4，優(yōu)選大約5: 2-1: 1，更優(yōu)選大約1:1。適合的高分子保護(hù)劑為無(wú)生物毒性的、其降解產(chǎn)物無(wú)毒的生物可降解高分子，優(yōu)選所述作為高分子保護(hù)劑的生物可降解高分子是富含羥基的，例如聚酯類(lèi)、糖類(lèi)以及其它合適的天然高分子材料，其分子量?jī)?yōu)選為大約4，000-40，000。高分子保護(hù)劑的例子例如為選自于如下物質(zhì)中的一種或多種:天然多糖類(lèi)材料，如:環(huán)糊精、葡聚糖、普魯蘭糖、殼聚糖、纖維素乙酸酯；聚酯類(lèi)材料，如:聚丙交酯、聚(丙交酯-乙醇酸酯)、聚(乙二醇-丙交酯)、聚(乙醇酸-己內(nèi)酯)、聚己內(nèi)酯、乳酸-乙二醇酸共聚物；及其他適合的天然高分子材料，如明膠、羥基乙酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物。適合的固化劑是生物毒性小的、生理學(xué)和藥理學(xué)上可以接受的化學(xué)交聯(lián)劑，例如雙官能團(tuán)化合物，如二醛類(lèi):例如丙二醛、丁二醛、戊二醛、己二醛、庚二醛；二羥甲基脲、碳二亞胺；以及生物交聯(lián)劑如京尼平，或所述交聯(lián)劑的混合物。優(yōu)選為京尼平、碳二亞胺、戊二醛或它們的混合物。根據(jù)治療用途，在所述的載體組合物中可加入適合的藥物，則配制成用于醫(yī)療器械載藥的施藥組合物(也可稱(chēng)作載藥組合物)。藥物的加入量取決于具體的應(yīng)用情形和希望達(dá)到的效果，例如其加入量為使得所述高分子保護(hù)劑:固化劑:藥物的質(zhì)量比是大約6:1:1-3:4: 6，優(yōu)選大約 5: 2: 2-3: 3: 5。根據(jù)所要載藥的醫(yī)療器械的治療用途不同而使用不同的藥物，可以根據(jù)需要使用單獨(dú)一種藥物或者使用幾種藥物的混合物。適合的藥物是本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的，例如止血?jiǎng)⒀苄律种苿?、血管輔強(qiáng)劑、抗增生藥物例如紫杉醇、抗血栓癥藥物、抗凝血齊U、擦傷治療試劑、麻醉劑例如利多卡因和利多卡因鹽酸鹽、免疫抑制劑、解熱鎮(zhèn)痛劑、抗炎癥劑、鎮(zhèn)咳祛痰劑、抗?jié)儎?、抗抑郁藥、血管擴(kuò)張劑、強(qiáng)心劑、抗過(guò)敏劑等。本發(fā)明用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物，其有益效果在于:用該載體組合物所配制的施藥組合物以合適的形式對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行載藥，其在醫(yī)療器械表面形成的載藥層的載藥量可控，藥物層穩(wěn)定不易脫落，且藥物可穩(wěn)定地連續(xù)釋放。

本發(fā)明的另一目的是提供一種用于醫(yī)療器械載藥的施藥組合物(也可稱(chēng)作載藥組合物)。根據(jù)本發(fā)明的用于醫(yī)療器械載藥的施藥組合物，包含前面所述的高分子保護(hù)劑、前面所述的固化劑和藥物。其中，所述高分子保護(hù)劑:固化劑:藥物的質(zhì)量比是大約6:1:1-3:4: 6，優(yōu)選大約 5: 2: 2-3: 3: 5。根據(jù)所要載藥的醫(yī)療器械的治療用途不同而使用不同的藥物，可以根據(jù)需要使用單獨(dú)一種藥物或者使用幾種藥物的混合物。適合的藥物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如前面所述的止血?jiǎng)⒀苄律种苿?、血管輔強(qiáng)劑、抗增生藥物例如紫杉醇、抗血栓癥藥物、抗凝血?jiǎng)⒉羵委熢噭?、麻醉劑例如利多卡因和利多卡因鹽酸鹽、免疫抑制劑、解熱鎮(zhèn)痛劑、抗炎癥劑、鎮(zhèn)咳祛痰劑、抗?jié)儎?、抗抑郁藥、血管擴(kuò)張劑、強(qiáng)心劑、抗過(guò)敏劑等。本發(fā)明的用于醫(yī)療器械載藥的施藥組合物，其有益效果在于:以合適的形式用該施藥組合物對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行載藥，其在醫(yī)療器械表面形成的載藥層的載藥量可控，藥物層穩(wěn)定不易脫落，且藥物可穩(wěn)定地連續(xù)釋放。根據(jù)本發(fā)明的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物或施藥組合物，可以以任何合適的形式使用，例如與適合的溶劑形成溶液、乳液、懸浮液等形式，優(yōu)選為溶液形式。所述溶劑包括有機(jī)溶劑例如四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙酮或它們的混合物；所述溶劑還包括水，例如去離子水和蒸餾水。
例如，本發(fā)明的用于醫(yī)療器械載藥的施藥組合物溶液可以通過(guò)如下方法配制:將本發(fā)明的載體組合物加入到溶劑(有機(jī)溶劑和任選包括水)中，攪拌至溶解，然后按照所述比例加入藥物，充分?jǐn)嚢柚镣耆芙?；或者，將本發(fā)明的施藥組合物加入到溶劑(有機(jī)溶劑和任選包括水)中，充分?jǐn)嚢柚镣耆芙狻Ｔ诒景l(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物是在適合溶劑中的溶液形式，所述合適的溶劑包括有機(jī)溶劑和水，所述有機(jī)溶劑例如四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙酮或它們的混合物；水例如去離子水和蒸餾水。所述合適的溶劑可以是所述溶劑的混合物。其中，在各種情況下均以該溶液組合物的體積為基礎(chǔ)，所述高分子保護(hù)劑的濃度為大約15 30mg/ml,優(yōu)選大約15 25mg/ml ;所述固化劑的的濃度為大約5 20mg/ml,優(yōu)選大約10 15mg/ml ;所述有機(jī)溶劑的量為大約50 100% (V/V)，優(yōu)選大約70 90%;余量為水。用所述的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物溶液與適合的藥物混合，則配制成用于醫(yī)療器械載藥的施藥組合物溶液。根據(jù)具體的應(yīng)用情形和希望達(dá)到的效果，在該溶液中加入的藥物的量為:以溶液總體積為基礎(chǔ)，使得所述藥物的濃度為大約5 30mg/ml，優(yōu)選大約 10 25mg/ml。由本發(fā)明的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物配制的施藥組合物溶液，其有益效果在于:用所配制的施藥組合物溶液對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行載藥，醫(yī)療器械表面形成的載藥層的載藥量可控，藥物層穩(wěn)定不易脫落，且藥物可穩(wěn)定地連續(xù)釋放。另外，也可用本發(fā)明的用于醫(yī)療器械載藥的施藥組合物與適合的溶劑混合，配制成用于醫(yī)療器械載藥的施藥組合物溶液對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行載藥。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的用于醫(yī)療器械載藥的施藥組合物是在合適溶劑中的溶液形式，所述合適的溶劑包括有機(jī)溶劑和水，所述有機(jī)溶劑例如四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙酮或它們的混合物；水例如去離子水和蒸餾水。所述合適的溶劑可以是所述溶劑的混合物。其中，在各種情況下均以該溶液組合物的體積為基礎(chǔ)，所述藥物的濃度為大約5 30mg/ml,優(yōu)選大約10 25mg/ml ;所述高分子保護(hù)劑的濃度為大約15 30mg/ml,優(yōu)選大約15 25mg/ml ;所述固化劑的的濃度為大約5 20mg/ml,優(yōu)選大約10 15mg/ml ；所述有機(jī)溶劑的量為大約50.0 100% (V/V)，優(yōu)選大約70 90.0% ;余量為水。所述用于醫(yī)療器械載藥的施藥組合物溶液，其有益效果在于:用該組合物溶液對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行載藥，在醫(yī)療器械表面形成的載藥層的載藥量可控，藥物層穩(wěn)定不易脫落，且藥物可穩(wěn)定地連續(xù)釋放。本發(fā)明的另一目的在于由本發(fā)明的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物配制的施藥組合物或本發(fā)明的用于醫(yī)療器械載藥的施藥組合物在醫(yī)療器械載藥中的用途。例如，用于對(duì)體內(nèi)的支架、止血具、縫合線(xiàn)、骨折固定具等醫(yī)療器具，尤其是對(duì)醫(yī)用導(dǎo)管，如鼻腔插入導(dǎo)管、球囊導(dǎo)管、引導(dǎo)導(dǎo)管、可控方向?qū)Ч?、房間隔切開(kāi)導(dǎo)管、血塊捕捉導(dǎo)管、鞘管等醫(yī)療器械進(jìn)行載藥。本發(fā)明的又一目的在于提供用本發(fā)明的載體組合物配制的施藥組合物或用本發(fā)明的施藥組合物載藥的醫(yī)療器械， 所述醫(yī)療器械例如:用于體內(nèi)的支架、止血具、縫合線(xiàn)、骨折固定具等醫(yī)療器具，尤其是修飾醫(yī)用導(dǎo)管，如鼻腔插入導(dǎo)管、球囊導(dǎo)管、引導(dǎo)導(dǎo)管、可控方向?qū)Ч堋⒎块g隔切開(kāi)導(dǎo)管、血塊捕捉導(dǎo)管、鞘管等。用由本發(fā)明的載體組合物配制的施藥組合物或本發(fā)明的施藥組合物載藥的醫(yī)療器械，是將所述合適形式例如溶液形式的施藥組合物通過(guò)適合的涂布方法例如旋涂法、噴涂法等施涂在醫(yī)療器械的表面，或采用浸泡法對(duì)醫(yī)療器械表面進(jìn)行載藥。將載藥后的醫(yī)療器械在室溫下晾干后，放入烘箱，在大約40-80°C，優(yōu)選為大約50-70°C的溫度下，烘干過(guò)夜，得到本發(fā)明的載藥醫(yī)療器械。之后，根據(jù)需要將所得載藥醫(yī)療器械進(jìn)行后處理。
具體實(shí)施方案:下面通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)一步示例性詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于所述實(shí)施例。本發(fā)明實(shí)施例中所用試劑和藥品均購(gòu)自Sigma-Aldrich公司。實(shí)施例1(I)配制用于載藥的載體組合物溶液:稱(chēng)取2g葡聚糖(分子量為6，000)和0.5g固化劑戊二醛，將其加入到IOml水中，再加入90ml四氫呋喃，攪拌直至完全溶解，配制成本發(fā)明的載體組合物溶液。(2)配制用于載藥的施藥組合物溶液在上述溶液中加入2g利多卡因，充分?jǐn)嚢?，直至利多卡因完全溶解，制成用于載藥的施藥組合物溶液。(3)通過(guò)旋涂法將 步驟(2)中配制的用于載藥的施藥組合物溶液涂在鼻腔插入導(dǎo)管的表面，于室溫下晾干后，放入60°C烘箱，烘干過(guò)夜，得到載藥的鼻腔插入導(dǎo)管；(4)后處理:將所得載藥導(dǎo)管密封保存，輻照滅菌；(5)測(cè)定導(dǎo)管的載藥量、載藥量隨時(shí)間的變化和藥物的連續(xù)釋放性能:A.測(cè)定導(dǎo)管載藥量和載藥量隨時(shí)間的變化:用甲醇浸泡載藥導(dǎo)管，并將導(dǎo)管和甲醇浸泡液一起超聲30分鐘用于破壞載藥層，藥物溶解于甲醇中，從而使負(fù)載的藥物全部溶出。然后用HPLC(流動(dòng)相為甲醇和水)測(cè)定甲醇浸泡液中藥物的含量，繪制藥物標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，從而得出處理過(guò)的導(dǎo)管的載藥量。測(cè)得經(jīng)過(guò)處理的載藥平均每克導(dǎo)管載藥量為4mg/g左右。載藥導(dǎo)管儲(chǔ)存半年后，檢測(cè)載藥量基本沒(méi)有變化。B.測(cè)定藥物的連續(xù)釋放性能:將載藥后的導(dǎo)管浸泡在濃度為0.lmol/L的磷酸緩沖溶液(PBS)中。每隔4小時(shí)，從中取出5ml PBS緩沖溶液同時(shí)補(bǔ)入等量的新鮮PBS緩沖溶液；數(shù)據(jù)收集連續(xù)48小時(shí)后終止實(shí)驗(yàn)；用HPLC測(cè)定收集的緩沖液中的藥物的含量；繪制載藥導(dǎo)管藥物釋放曲線(xiàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn):連續(xù)釋放48小時(shí)后，藥物釋放量為70%左右。實(shí)施例2(I)配制用于載藥的載體組合物溶液:重復(fù)實(shí)施例1的步驟(I)，不同之處在于使用Ig的固化劑戊二醛。(2)配制用于載藥的施藥組合物溶液重復(fù)實(shí)施例1的步驟⑵。
(3)通過(guò)旋涂法將步驟(2)中配制的用于載藥的施藥組合物溶液涂在鼻腔插入導(dǎo)管的表面，于室溫下晾干后，放入60°C烘箱，烘干過(guò)夜，得到載藥的鼻腔插入導(dǎo)管；(4)后處理:將所得載藥導(dǎo)管，密封保存，輻照滅菌；(5)測(cè)定導(dǎo)管的載藥量、載藥量隨時(shí)間的變化和藥物的連續(xù)釋放性能:A.測(cè)定導(dǎo)管載藥量和載藥量隨時(shí)間的變化:測(cè)定步驟同實(shí)施例1中步驟(5)A。測(cè)得經(jīng)過(guò)處理的載藥平均每克導(dǎo)管載藥量為5mg/g左右。載藥導(dǎo)管儲(chǔ)存半年后，檢測(cè)載藥量基本沒(méi)有變化。B.測(cè)定藥物的連續(xù)釋放性能:測(cè)定方法同實(shí)施例1的步驟(5)B。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn):連續(xù)釋放48小時(shí)后，藥物釋放量為70%左右。實(shí)施例3(I)配制用于載藥的載體組合物溶液:重復(fù)實(shí)施例1的步驟(I)，不同之處在于使用2g的固化劑戊二醛。(2)配制用于載藥的施藥組合物溶液重復(fù)實(shí)施例1的步驟⑵。(3)通過(guò)旋涂法將步驟(2 )中配制的用于載藥的施藥組合物溶液涂在鼻腔插入導(dǎo)管的表面，于室溫下晾干后，放入60°C烘箱，烘干過(guò)夜，得到載藥的鼻腔插入導(dǎo)管；(4)后處理:將所得載藥導(dǎo)管密封保存，輻照滅菌；(5)測(cè)定導(dǎo)管的載藥量、載藥量隨時(shí)間的變化和藥物的連續(xù)釋放性能:A.測(cè)定導(dǎo)管載藥量和載藥量隨時(shí)間的變化:測(cè)定步驟同實(shí)施例1中步驟(5)A。測(cè)得經(jīng)過(guò)處理的載藥平均每克導(dǎo)管載藥量為6mg/g左右。載藥導(dǎo)管儲(chǔ)存半年后，檢測(cè)載藥量基本沒(méi)有變化。B.測(cè)定藥物的連續(xù)釋放性能:測(cè)定方法同實(shí)施例1的步驟(5)B。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn):連續(xù)釋放48小時(shí)后，藥物釋放量為70%左右。實(shí)施例4(I)配制用于載藥的載體組合物溶液:稱(chēng)取2g葡聚糖(分子量為40，000)和Ig固化劑戊二醛，將其加入到50ml水中，再加入50ml四氫呋喃，攪拌直至完全溶解，配制成本發(fā)明的載體組合物溶液。(2)配制用于載藥的施藥組合物溶液在上述溶液中加入2g利多卡因，充分?jǐn)嚢?，直至利多卡因完全溶解，制成用于載藥的施藥組合物溶液。(3)將鼻腔插入導(dǎo)管兩端密封，表面浸入步驟(2)中配制的用于載藥的施藥組合物溶液中，浸泡時(shí)間不超過(guò)5分鐘，將其在室溫下晾干后，放入60°C烘箱中，烘干過(guò)夜，得到載藥的鼻腔插入導(dǎo)管；(4)后處理:將所得載藥導(dǎo)管密封保存，輻照滅菌；(5)測(cè)定導(dǎo)管的載藥量、載藥量隨時(shí)間的變化和藥物的連續(xù)釋放性能:A.測(cè)定導(dǎo)管載藥量和載藥量隨時(shí)間的變化:測(cè)定步驟同實(shí)施例1中步驟(5)A。測(cè)得經(jīng)過(guò)處理的載藥平均每克導(dǎo)管載藥量為4mg/g左右。
載藥導(dǎo)管儲(chǔ)存半年后，檢測(cè)載藥量基本沒(méi)有變化。B.測(cè)定藥物的連續(xù)釋放性能:測(cè)定方法同實(shí)施例1的步驟(5)B。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn):連續(xù)釋放48小時(shí)后，藥物釋放量為70%左右。實(shí)施例5(I)配制用于載藥的載體組合物溶液:稱(chēng)取2g葡聚糖(分子量為40，000)和2g固化劑戊二醛，將其加入到IOml水中，再加入90ml四氫呋喃，攪拌直至完全溶解，配制成本發(fā)明的載體組合物溶液。(2)配制用于載藥的施藥組合物溶液在上述溶液中加入2g利多卡因，充分?jǐn)嚢?，直至利多卡因完全溶解，制成用于載藥的施藥組合物溶液。(3)通過(guò)旋涂法將步驟(2)中配制的用于載藥的施藥組合物溶液涂在鼻腔插入導(dǎo)管的表面，于室溫下晾干后，放入60°C烘箱中，烘干過(guò)夜，得到載藥的鼻腔插入導(dǎo)管；(4)后處理:將所得載藥導(dǎo)管密封保存，輻照滅菌；(5)測(cè)定導(dǎo)管的載藥量、載藥量隨時(shí)間的變化和藥物的連續(xù)釋放性能:A.測(cè)定導(dǎo)管載藥量 和載藥量隨時(shí)間的變化:測(cè)定步驟同實(shí)施例1中步驟(5)A。測(cè)得經(jīng)過(guò)處理的載藥平均每克導(dǎo)管載藥量為6mg/g左右。載藥導(dǎo)管儲(chǔ)存半年后，檢測(cè)載藥量基本沒(méi)有變化。B.測(cè)定藥物的連續(xù)釋放性能:測(cè)定方法同實(shí)施例1的步驟(5)B。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn):連續(xù)釋放48小時(shí)后，藥物釋放量為70%左右。實(shí)施例6(I)配制用于載藥的施藥組合物溶液:稱(chēng)取2g利多卡因、2g葡聚糖(分子量為40，000)和2g固化劑戊二醛，將其加入到IOml水和90ml四氫呋喃中，攪拌直至完全溶解,配制成本發(fā)明的用于載藥的施藥組合物溶液。(2)通過(guò)旋涂法將步驟(I)中配制的用于載藥的施藥組合物溶液涂在鼻腔插入導(dǎo)管的表面，于室溫下晾干后，放入60°C烘箱中，烘干過(guò)夜，得到載藥的鼻腔插入導(dǎo)管；(3)后處理:將所得載藥導(dǎo)管密封保存，輻照滅菌；(4)測(cè)定導(dǎo)管的載藥量、載藥量隨時(shí)間的變化和藥物的連續(xù)釋放性能:A.測(cè)定導(dǎo)管載藥量和載藥量隨時(shí)間的變化:測(cè)定步驟同實(shí)施例1中步驟(5)A。測(cè)得經(jīng)過(guò)處理的載藥平均每克導(dǎo)管載藥量為6mg/g左右。載藥導(dǎo)管儲(chǔ)存半年后，檢測(cè)載藥量基本沒(méi)有變化。B.測(cè)定藥物的連續(xù)釋放性能:測(cè)定方法同實(shí)施例1的步驟(5)B。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn):連續(xù)釋放48小時(shí)后，藥物釋放量為70%左右。實(shí)施例7(I)配制用于載藥的施藥組合物溶液:稱(chēng)取2g利多卡因、2g葡聚糖(分子量為6，000)和0.5g固化劑戊二醛，將其加入到IOml水中，再加入90ml四氫呋喃，攪拌直至完全溶解，配制成本發(fā)明的用于載藥的施藥組合物溶液。(2)通過(guò)旋涂法將步驟(I)中配制的用于載藥的施藥組合物溶液涂在鼻腔插入導(dǎo)管的表面，于室溫下晾干后，放入60°C烘箱，烘干過(guò)夜，得到載藥的鼻腔插入導(dǎo)管；
(3)后處理:將所得載藥導(dǎo)管密封保存，輻照滅菌；(4)測(cè)定導(dǎo)管的載藥量、載藥量隨時(shí)間的變化和藥物的連續(xù)釋放性能:A.測(cè)定導(dǎo)管載藥量和載藥量隨時(shí)間的變化:測(cè)定步驟同實(shí)施例1中步驟(5)A。測(cè)得經(jīng)過(guò)處理的載藥平均每克導(dǎo)管載藥量為4mg/g左右。載藥導(dǎo)管儲(chǔ)存半年后，檢測(cè)載藥量基本沒(méi)有變化。B.測(cè)定藥物的連續(xù)釋放性能:測(cè)定方法同實(shí)施例1的步驟(5)B。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn):連續(xù)釋放48小時(shí)后，藥物釋放量為70%左右。
權(quán)利要求
1.一種用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物，包含高分子保護(hù)劑和固化劑，其中所述高分子保護(hù)劑與固化劑的質(zhì)量比是6: 1-3: 4，優(yōu)選5: 2-1: 1，更優(yōu)選1: 1，其中所述高分子保護(hù)劑是無(wú)生物毒性的、其降解產(chǎn)物無(wú)毒和富含羥基的生物可降解高分子，所述固化劑是生物毒性小的、生理學(xué)和藥理學(xué)上可以接受的化學(xué)交聯(lián)劑和生物交聯(lián)劑。
2.如權(quán)利要求1所述的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物，其中所述組合物為在溶劑中的溶液形式。
3.如權(quán)利要求2所述的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物，其中所述溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、水以及它們的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物，其中高分子保護(hù)劑選自如下物質(zhì)中的一種或多種:天然多糖類(lèi)，如:環(huán)糊精、葡聚糖、普魯蘭糖、殼聚糖、纖維素乙酸酯；聚酯類(lèi)，如:聚丙交酯、聚(丙交酯-乙醇酸酯)、聚(乙二醇-丙交酯)、聚(乙醇酸-己內(nèi)酯)、聚己內(nèi)酯、乳酸-乙二醇酸共聚物；及其他合適的天然高分子材料，如明膠、羥基乙酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物。
5.如權(quán)利要求4所述的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物，其中所述高分子保護(hù)劑的分子量為 4，000-40，000。
6.如權(quán)利要求1所述的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物，其中所述固化劑為二醛類(lèi)如丙二醛、丁二醛、戊二醛、己二醛、庚二醛；二羥甲基脲、碳二亞胺、京尼平或它們的混合物，優(yōu)選京尼平、碳二亞胺、戊二醛或它們的混合物。
7.—種施藥組合物，包含如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物和進(jìn)一步包含藥物，其中所述高分子保護(hù)劑:固化劑:藥物的質(zhì)量比是6:1:1-3:4: 6，優(yōu)選 5: 2: 2-3: 3: 5。
8.如權(quán)利要求7所述的施藥組合物，所述藥物為選自如下的一種或多種:止血?jiǎng)⒀苄律种苿?、血管輔強(qiáng)劑、抗增生藥物例如紫杉醇、抗血栓癥藥物、抗凝血?jiǎng)⒉羵委熢噭?、麻醉劑例如利多卡因和利多卡因鹽酸鹽、免疫抑制劑、解熱鎮(zhèn)痛劑、抗炎癥劑、鎮(zhèn)咳祛痰齊U、抗?jié)儎?、抗抑郁藥、血管擴(kuò)張劑、強(qiáng)心劑、抗過(guò)敏劑。
9.如前述權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的載體組合物或如權(quán)利要求7或8所述的施藥組合物在醫(yī)療器械載藥中的用途。
10.用如前述權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物或如權(quán)利要求7或8所述的施藥組合物進(jìn)行載藥的醫(yī)療器械。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的用于醫(yī)療器械載藥的載體組合物，其包括高分子保護(hù)劑和固化劑。本發(fā)明還涉及該組合物在醫(yī)療器械載藥中的用途和用該組合物進(jìn)行載藥的醫(yī)療器械。用該載體組合物所配制的用于載藥的施藥組合物以合適的形式對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行載藥，形成的載藥層的載藥量可控，藥物層穩(wěn)定不易脫落，且藥物可穩(wěn)定地連續(xù)釋放。
文檔編號(hào)A61L29/08GK103143066SQ201310040908
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月1日
發(fā)明者程靜, 高峽, 劉偉麗, 胡光輝, 劉蕊 申請(qǐng)人:北京市理化分析測(cè)試中心