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右旋吲哚布芬與氯吡格雷的復(fù)方藥物組合物的制作方法

文檔序號(hào):823077閱讀:936來源:國(guó)知局
專利名稱:右旋吲哚布芬與氯吡格雷的復(fù)方藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種抗血栓的藥物組合物,具體涉及包含活性成分氯吡格雷和右旋吲哚布芬或其在藥學(xué)上可接受的鹽的復(fù)方制劑制備和用途。
背景技術(shù)
近年來,腦血管血栓性疾病是威脅人類健康的常見疾病,血小板凝集在止血與血栓形成中具有關(guān)鍵作用,血小板凝集引起血栓形成是心腦血管疾病發(fā)生的重要原因。目前,應(yīng)用比較廣泛的抗血栓藥物主要有阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、吲哚布芬等。在專利W09729753 (1997-8-21)中,公開了一種含有氯吡格雷和阿司匹林的藥物制劑組合物,對(duì)于膠原誘發(fā)的血小板聚集,該組合物產(chǎn)生了顯著的協(xié)同增效作用,并簡(jiǎn)單敘述了二者協(xié)同增效作用的機(jī)理為了結(jié)合在抗血小板聚集藥效上的優(yōu)點(diǎn),國(guó)外已經(jīng)有了阿司匹林聯(lián)合噻氯匹定、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷用藥在冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后預(yù)防支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)后的血栓形成等治療方面的報(bào)道并取得了較好的療效,氯吡格雷合用阿司匹林相對(duì)于噻氯吡定合用阿司匹林在安全性及耐受性方面有顯著的優(yōu)越性。盡管氯吡格雷和阿司匹林的組合物有顯著的抗血小板聚集的協(xié)同增效作用,但該組合物仍然沒有解決氯吡格雷合并的TTP比噻氯匹定合并TTP更易復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)以及二者對(duì)胃腸道的副反應(yīng)相關(guān)的問題,因此該方法不是最優(yōu)的,不能作為基本的解決方法。而且McQuaid等發(fā)現(xiàn),阿司匹林(75mg)和氯吡格雷(75mg)聯(lián)合治療進(jìn)一步增加了嚴(yán)重出血的概率。兩藥聯(lián)用所致嚴(yán)重出血危險(xiǎn)顯著高于任一藥物單用,對(duì)急性冠脈綜合征和置入冠脈支架(尤其藥物洗脫支架)的患者利大于弊,而在心血管病一級(jí)預(yù)防中則弊大于利。以上所有這些均限制了氯吡格雷和阿司匹林的組合物復(fù)方制劑的應(yīng)用。卩引哚布芬(Indobufen)與阿司匹林一樣,同為抗血小板藥物,它能選擇地作用于循環(huán)的血小板,阻斷血栓形成,通過影響花生四烯酸代謝,抑制血小板因子(如二磷酸腺苷、5-羥色胺、血小板因子3,4和β -凝血球蛋白等)引起的釋放反應(yīng)而發(fā)揮抗血小板聚集作用,這種抑制是可逆的,不改變血漿參數(shù),不改變前列環(huán)素血濃度,無損血小板功能,并使變異常的血小板功能恢復(fù)正常,同時(shí)還使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用,是唯一可逆、選擇性多靶點(diǎn)抗血栓新藥。吲哚布芬可發(fā)揮較阿司匹林更強(qiáng)有力的抗血小板作用,在輔助溶栓治療上也比阿司匹林更有優(yōu)勢(shì),吲哚布芬在提高尿激酶纖溶效果、預(yù)防新出現(xiàn)的缺血事件和減少住院病死率較阿司匹林更為有效,且吲哚布芬相對(duì)于阿司匹林,更能緩解疼痛,對(duì)胃腸道的刺激作用也大大降低。在專利CN 101352436 B中為了解決阿司匹林長(zhǎng)期服用用過程中產(chǎn)生的胃腸道刺激、胃黏膜損害,降低噻氯匹定和阿司匹林的組合物以及降低氯毗格雷和阿司匹林的藥物組合物在應(yīng)用中出現(xiàn)的嚴(yán)重出血概率,特 別是降低胃腸道出血發(fā)生率,改善病人用藥的依從性,提高臨床用藥安全。該專利提供了吲哚布芬和氯吡格雷藥物組合物及吲哚布芬和噻氯匹定的藥物組合物。
CN101270027A專利公開了右旋吲哚布芬及其用于制備藥物的用途,涉及到右旋吲哚布芬在抗血栓方面的作用。在本專利中為右旋吲哚布芬與氯吡格雷的藥物組合的研究提供了參考。目前市場(chǎng)應(yīng)用的吲哚布芬為消旋體,吲哚布芬臨床使用劑量為200_400mg/日,用于預(yù)防血栓形成,適用于動(dòng)脈粥樣硬化引起的缺血性腦血管病、心臟病、外周血管疾病、靜脈血栓、脂代謝紊亂、糖尿病以及體外循環(huán)(血液透析)等患者。吲哚布芬其單一右旋光學(xué)異構(gòu)體的藥用價(jià)值還未得到重視,研究證明右旋吲哚布芬相比吲哚布芬抑制血小板凝集的效果更加明顯,可有效阻斷血栓形成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種抗血栓的藥物組合物,其包含活性成分為右旋吲哚布芬和氯吡格雷及其在藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明應(yīng)用吲哚布芬單一的右旋光學(xué)異構(gòu)體,實(shí)驗(yàn)證明右旋吲哚布芬相比吲哚布芬消旋體其抗血小板凝集效果更加明顯,并且可以保持相同藥效的同時(shí)降低了用藥量,減輕副作用。本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步提高了抗血栓活性,減輕了胃腸道的副作用。本發(fā)明的藥物組合為右旋吲哚布芬和氯吡格雷或其在藥學(xué)上可接受的鹽,根據(jù)本發(fā)明,可以以藥學(xué)上可接受鹽的形式施用右旋吲哚布芬和氯吡格雷,這些鹽可選自藥學(xué)上常用的鹽苯甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽。本發(fā)明的復(fù)方制劑中 右旋吲哚布芬和氯吡格雷的摩爾比例為兩種活性成分右旋吲哚布芬與氯吡格雷的摩爾比為廣4:1存在,優(yōu)選摩爾比例為2 3:1,更優(yōu)選摩爾比為3:1。本發(fā)明較好的技術(shù)方案是有效劑量的氯吡格雷為2(T400mg,優(yōu)選劑量為2(T80mg ;包含有效劑量的右旋吲哚布芬為4(T500mg,優(yōu)選劑量為75 200mg。本發(fā)明的復(fù)方制劑可以為口服制劑或注射制劑,口服制劑可以為片劑、膠囊劑、緩釋劑,優(yōu)選口服劑型為片劑;注射制劑優(yōu)選為靜脈注射液劑型。其片劑中藥學(xué)上可接受的載體包括填充劑、粘合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑及包衣材料。填充劑可選自預(yù)膠化淀粉、乳糖;粘合劑可選自聚維酮、羥丙甲基纖維素、羧甲纖維素鈉、乙基纖維素中、微晶纖維素的一種或幾種,優(yōu)選微晶纖維素、羥丙甲基纖維素。潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉。其注射制劑還包括0.0001°/Γ %的金屬絡(luò)合劑、0.659Γ0.95%的氯化鈉、針用活性炭及注射用水。金屬絡(luò)合劑可為依地酸鈣鈉、依地酸二鈉、依地酸,優(yōu)選依地酸鈣鈉。本發(fā)明的特點(diǎn)是提供一種含有右旋吲哚布芬和氯吡格雷的抗血栓藥物組合物,該藥物組合通過右旋吲哚布芬和氯吡格雷的協(xié)同作用抑制血小板凝集,預(yù)防或治療藥由血栓或栓塞引起的心腦血管血栓性疾病,在提高療效的前提下降低了使用劑量,減小了藥物對(duì)胃腸道的刺激性,降低出血概率,降低了成本,減輕了患者的負(fù)擔(dān),具有良好的臨床使用價(jià)值。具體實(shí)施方法
通過下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步描述,以下實(shí)施例不以任何形式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1右旋吲哚布芬與氯吡格雷復(fù)方片劑的制備 處方:
權(quán)利要求
1.一種抗血栓形成的藥物組合物,其中活性成分為有效劑量的右旋吲哚布芬和氯吡格雷及其在藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物,其中活性成分右旋吲哚布芬和氯吡格雷以右旋吲哚布芬/氯吡格雷的摩爾比為f 4:1存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述所述的一種藥物組合物,其特征在于活性成分右旋吲哚布芬和氯吡格雷以右旋吲哚布芬/氯吡格雷的摩爾比為2 3:1存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述所述的一種藥物組合物,其特征在于活性成分右旋吲哚布芬和氯吡格雷以右旋吲哚布芬/氯吡格雷的摩爾比為為3:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其中所述的藥學(xué)上可接受的鹽是:苯甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物,其單位劑量中所含的效劑量的右旋吲哚布芬為4(T500mg,有效劑量的氯吡格雷為2(T400mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種藥物組合物,其單位劑量中所含的效劑量的右旋吲哚布芬為為75 200mg ;有效劑量的氯吡格雷為2(T80mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所 述的藥物組合物,其復(fù)方藥物劑型為口服劑型或注射劑型,口服劑型為片劑,注射制劑為靜脈注射液劑型。
9.權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物組合物,其在預(yù)防或治療由血栓或栓塞引起的心腦血管血栓性疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗血栓的藥物組合物,其活性成分為右旋吲哚布芬和氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及該藥物組合物的復(fù)方制劑的制備方法和用途,其復(fù)方制劑的劑型為片劑和注射制劑。該藥物組合用于預(yù)防或治療藥由血栓或栓塞引起的心腦血管血栓性疾病,可以在保證甚至是提高療效的前提下降低了使用劑量,減小了藥物對(duì)胃腸道的刺激性,降低出血概率,降低了成本,減輕了患者的負(fù)擔(dān),具有良好的臨床使用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61P7/02GK103239444SQ201210571620
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月26日
發(fā)明者關(guān)屹, 閆冬 申請(qǐng)人:遼寧億靈科創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司, 關(guān)屹
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