專利名稱：一種含有冰片的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有吉馬酮、呋喃二烯、莪術(shù)二酮、β -欖香烯、莪術(shù)醇、莪術(shù)烯、冰片的藥物組合物。
背景技術(shù)：
人乳頭瘤病毒(HPV)是一種屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖。目前已分離出130多種，不同的亞型引起不同的臨床表現(xiàn)，侵犯不同的組織部位。按發(fā)癌性分類，可分為低危型HPV和高危型HPV。HR-HPV主要包括13種亞型，與宮頸癌、宮頸鱗狀上皮瘤變(CIN)的發(fā)生密切相關(guān)。宮頸持續(xù)感染HR-HPV8 10年即可發(fā)展成宮頸癌，而“宮頸癌”是繼乳腺癌后的第二大婦科癌癥，全球新發(fā)病例46萬/年，亞洲占一半，80 %發(fā)生在發(fā)展中國家，每年死于宮頸癌的患者近20萬人。我國新發(fā)病例13萬/年，死于宮頸癌4-5萬/年，發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn) 增加趨勢?！皩m頸癌”是目前唯一病因明確的可防治的癌癥，清除HR-HPV是阻斷病程、預(yù)防宮頸癌的決定因素。近十幾年來，以保婦康栓(主要成分為莪術(shù)油和冰片)為代表的中藥被廣泛應(yīng)用于女性生殖道HPV感染的治療，并取得了一定的療效，但所使用的莪術(shù)油成分復(fù)雜，活性成分含量多變，且易揮發(fā)，明顯影響療效；因此，急需開發(fā)成分明確，含量穩(wěn)定的藥物組合物來預(yù)防治療HPV感染以及其誘發(fā)的良性或惡性病變，特別是對(duì)至宮頸癌的HR-HPV感染。冰片最早見于《名醫(yī)別錄》,稱龍腦香,系龍腦香科植物龍腦香Dryobalarops aramatica Gaerta. f.樹脂的加工品，又稱梅片。始載于宋《開寶本草》之艾納香冰片系從菊科植物艾納香Blum ea balsam ifera(L. )DC.葉提取的,又稱艾片。近代以樟腦、松節(jié)油等為原料經(jīng)化學(xué)反應(yīng)人工合成的，稱為合成冰片，又稱機(jī)片。龍腦香即龍腦冰片的主要成分為右旋龍腦(d-borneol);艾片主要為左旋龍腦(l_borneol);合成冰片為目前臨床所常用，除含有不低于55%消旋龍腦外，還含有約35%的異龍腦(isoborneol)以及其它成分。龍腦化學(xué)名稱為1，7，7_三甲基二環(huán)[2，2，1]庚_2_醇，分子式為CltlH18O,在化學(xué)上屬職類物質(zhì)。龍腦具有內(nèi)向構(gòu)型(endo-configuration)和外向構(gòu)型(exo-configuration)兩種類型之分。其分子結(jié)構(gòu)式分別如下
Y丫
0H
OHH正龍腦異龍腦從結(jié)構(gòu)圖中可以看出主要為_0H(羥基)位置不一樣。在化學(xué)應(yīng)用上，一般把正龍腦簡稱龍腦，而異龍腦仍稱異龍腦?，F(xiàn)在書面上的龍腦名稱如沒有作說明的話，一般就是正龍腦。正龍腦按旋光不同分為左旋龍腦(艾片)和右旋龍腦(梅片)。由正龍腦和異龍腦結(jié)構(gòu)式可以看出，它們分子結(jié)構(gòu)中有三個(gè)不對(duì)稱碳原子，二分子中的偕二甲基橋?yàn)轫樖?，因此它的異?gòu)體有四個(gè)，即d-正龍腦，L-正龍腦，d-異龍腦，L-異龍腦。其d與L的區(qū)別就在于它們的旋光性不同，即-OH與偕二甲基橋界面所成角度的不同，即d-正龍腦為34° 37.7°，而L-正龍腦為143. 3° 146°。因龍腦空間結(jié)構(gòu)中-OH位置的不一樣，從而帶來物理化學(xué)性質(zhì)的不同，比如顏色、氣味、藥用價(jià)值均有所差異?！侗乃幚韺?shí)驗(yàn)研究概況》(天津中醫(yī)藥，Aug.2003，Vol. 20，NO. 4 :85 87)報(bào)道龍腦的LD5tl大于異龍腦，表明龍腦的毒性較異龍腦小，合成冰片的毒性則介于二者之間，可能與合成冰片含的異龍腦的LD5tl較小有關(guān)；同時(shí)文獻(xiàn)中進(jìn)一步指出粘膜給藥時(shí)異龍腦的刺激性大于龍腦
發(fā)明內(nèi)容
為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中所存在的問題，本發(fā)明提供了一種藥物組合物及其制劑。本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物，該組合物對(duì)HR-HPV和/或LR-HPV感染有效。本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物，該組合物對(duì)陰道炎有效。本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物，該藥物組合物中控制莪術(shù)烯和莪術(shù)醇的用量。本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物，該藥物組合物中的冰片中龍腦的含量大于等于90%。本發(fā)明的目的是提供一種含有該藥物組合物的制劑。本發(fā)明的目的是提供一種含有該藥物組合物的制劑，所得制劑的刺激性較小。本發(fā)明的目的是提供一種含有該藥物組合物的制劑在抗HPV病毒中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的是提供一種含有該藥物組合物的制劑在治療陰道炎中的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明提供了 一種藥物組合物，藥物組合物中包含吉馬酮、呋喃二烯、莪術(shù)二酮、欖香烯、莪術(shù)醇、莪術(shù)烯、冰片，其中所述的冰片中龍腦的含量大于等于90%且小于100%。上述所述的藥物組合物，包含以下重量份的成分吉馬酮5-16重量份；呋喃二烯10-40重量份；義術(shù)二麗5-25重量份；β -攬香稀4-11重量份；義術(shù)醇0-0. 5重量份；義術(shù)稀0-0. 5重量份；冰片30-90重量份。上述所述的冰片選自天然冰片和/或合成冰片。上述所述的冰片中龍腦的含量大于等于90%。上述所述的藥物組合物制備成陰道給藥制劑或直腸給藥制劑。
所述制劑包括栓劑，軟膏劑、膠囊劑、泡騰片、凝膠劑、洗劑、膜劑或泡沫劑。上述所述的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療人乳頭瘤病毒感染的藥物中的應(yīng)用。其中人乳頭瘤病毒感染包含高危型人乳頭瘤病毒感染和/或低危型人乳頭瘤病 毒感染。上述所述的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療陰道炎、宮頸糜爛、宮頸癌的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)和積極效果I、本方明所述的藥物組合物成分明確，質(zhì)量可控；2、本發(fā)明所述的藥物組合物不受原料產(chǎn)地的限制，適合工業(yè)大生產(chǎn)；3、本發(fā)明所述的藥物組合物對(duì)HR-HPV和/或LR-HPV、宮頸等疾病具有很好的治療作用，適于臨床廣泛應(yīng)用。
圖I空白血漿樣品色譜圖。圖2加入內(nèi)標(biāo)物和對(duì)照品的空白血漿樣品色譜圖(I.內(nèi)標(biāo)物對(duì)羥基苯甲酸乙酯，
2.莪術(shù)醇，3.莪術(shù)二酮)。圖3陰道給予莪術(shù)油的血漿樣品色譜圖(I.內(nèi)標(biāo)物對(duì)羥基苯甲酸乙酯，2.莪術(shù)醇，
3.莪術(shù)二酮)。藥理學(xué)試驗(yàn)以下通過具體實(shí)施方式
的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。莪術(shù)油由江西省吉水藥用油提煉廠生產(chǎn)；吉馬酮、呋喃二烯、莪術(shù)二酮、欖香烯、莪術(shù)醇、莪術(shù)烯購自上海順勃生物有限公司。合成冰片(龍腦91. 3 %，異龍腦7. 2 % )、合成冰片(龍腦83.9%，異龍腦16.3%)、天然冰片(含右旋龍腦95. 4%)購自天津利朗化工科技有限公司。保婦康栓，由海南碧凱藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，根據(jù)CN03178501. 8所述的方法測定冰片的含量，每粒含龍腦為標(biāo)示量的62. 3%,異龍腦為標(biāo)示量的28. 7%。試驗(yàn)例I:陰道刺激性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康性成熟雌性大耳白家兔30只，體重2. 5 3. 0kg。試驗(yàn)藥物藥物I組保婦康栓，海南碧凱藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，每粒重I. 74g，其中含莪術(shù)油88mg,冰片75mg,其余成分為基質(zhì)。藥物2組實(shí)施例I所得栓劑(冰片中龍腦的含量為83. 9% )。藥物3組根據(jù)實(shí)施例I所得栓劑(冰片中龍腦的含量為91. 3% )。藥物4組根據(jù)實(shí)施例I所得栓劑(冰片中龍腦的含量為95. 4% )。
試驗(yàn)方法雌兔30只，隨機(jī)分為6組，分別為空白組、機(jī)械刺激組、藥物I組、藥物2組、藥物3組、藥物4組。每天定時(shí)以消毒的玻璃套管將栓劑緩緩?fù)迫腙幍郎钐?機(jī)械刺激組只使用玻璃套管不加藥物)，給藥前用消毒過的玻璃套管刺激使其排尿，給藥后將家兔仰臥位固定IOmin后放回,連續(xù)給藥7天,給藥量為8mg活性成分/kg。于末次試驗(yàn)后24h內(nèi)將雌兔處死解剖，肉眼觀察并記錄陰道充血和炎癥情況。取陰道組織，以10%甲醛液固定，分成上、中、下三段，制成5 μ m石蠟包埋切片，常規(guī)染色進(jìn)行組織學(xué)炎癥刺激程度判定染色，光鏡下觀察。按Eckstein標(biāo)準(zhǔn)，以充血、水腫、炎癥細(xì)胞浸潤及上皮細(xì)胞壞死4項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分。每項(xiàng)刺激程度分別判定為O 4分，O分為無刺激反應(yīng)，4分為嚴(yán)重?fù)p傷，總分在O 8分為可接受，9 10分為邊緣值，彡11分為不可接受。試驗(yàn)結(jié)果肉眼觀察6組雌兔陰道均未見異常。各組雌兔陰道潰瘍、浸潤、水腫和充血評(píng)分及總分值見表I。表I :雌兔陰道刺激實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.ー種藥物組合物，其特征在于藥物組合物包含吉馬酮、呋喃ニ烯、莪術(shù)ニ酮、β-欖香烯、莪術(shù)醇、莪術(shù)烯、冰片，其中所述的冰片中龍腦的含量大于等于90%且小于100%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物包含以下重量份的成分 吉馬酮5-16重量份； 呋喃ニ烯10-40重量份； 莪術(shù)ニ酮5-25重量份； β -欖香烯4-11重量份； 莪術(shù)醇0-0. 5重量份； 莪術(shù)烯0-0. 5重量份； 冰片30-90重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其中所述的冰片選自天然冰片和/或合成冰片。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的冰片，其中所述的冰片中龍腦的含量大于等于90%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物制備成陰道給藥制劑或直腸給藥制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制劑，其中制劑包括栓劑，軟膏劑、膠囊劑、泡騰片、凝膠劑、洗劑、膜劑或泡沫劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療人乳頭瘤病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中人乳頭瘤病毒感染包含高危型人乳頭瘤病毒感染和/或低危型人乳頭瘤病毒感染。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療陰道炎、宮頸糜爛、宮頸癌的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明提供了一種含有冰片的藥物組合物，該藥物組合物含有吉馬酮、呋喃二烯、莪術(shù)二酮、β-欖香烯、莪術(shù)醇、莪術(shù)烯，冰片的藥物組合物。該藥物組合物成分明確，質(zhì)量可控；該藥物組合物控制冰片中龍腦的含量以提高藥物組合物的血藥濃度及粘膜吸收率；本發(fā)明所述的藥物組合物可以用于制備栓劑，軟膏劑、膠囊劑、泡騰片、凝膠劑、洗劑、膜劑或泡沫劑；本發(fā)明所述的藥物組合物對(duì)HR-HPV和/或LR-HPV、宮頸疾病等疾病均有很好的治療作用，適于臨床廣泛應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P15/00GK102836150SQ201210347688
公開日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2012年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月19日
發(fā)明者陳容, 徐揚(yáng), 馮仲異, 史朝輝 申請(qǐng)人:海南碧凱藥業(yè)有限公司