專利名稱：5-芳(雜環(huán))亞甲基噻唑烷-2，4-二酮在制備ppar激動劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，涉及一類5-芳(雜環(huán))亞甲基噻唑烷-2，4-二酮在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是細(xì)胞核內(nèi)受體，分為α、β / δ和γ三種亞型，與配體結(jié)合后被激活，可與維甲類X受體(RXR)結(jié)合形成異二聚體，再與靶基因啟動子區(qū)域的過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件(PPRE)結(jié)合，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。其中PPARa主 要與脂代謝有關(guān)，是貝特類降脂藥的作用靶點(diǎn)；PPARS分布廣泛，作用尚不清楚；PPAR Y具有多種生物學(xué)效應(yīng)，在糖類代謝、脂肪合成、脂肪細(xì)胞分化、動脈粥樣硬化、炎性反應(yīng)和免疫中起重要作用，已成為肥胖癥、糖尿病、炎癥、腫瘤等疾病治療藥物篩選的重要靶標(biāo)。糖尿病是一種與遺傳基因有關(guān)的、由于體內(nèi)胰島素相對或絕對不足而引起的糖、脂肪、蛋白質(zhì)等全身性慢性代謝紊亂的疾病，主要分為胰島素依賴型(I型，5% )和非胰島素依賴型(2型，>90%)。隨著世界人口老齡化，糖尿病患者數(shù)量迅速攀升。目前能夠比較徹底改善2型糖尿病患者身體狀況的藥物之一是胰島素增敏劑。胰島素增敏劑主要分為噻唑烷二酮(TZD)類和非TZD類過氧化物酶體增殖體激活受體(PPARy)激動劑，以及PPARa/y雙重激動劑?，F(xiàn)在上市銷售的胰島素增敏劑僅有兩種羅格列酮和吡格列酮，均為TZD類PPAR Y激動劑。但臨床發(fā)現(xiàn)，長期服用這兩種藥物，患者普遍存在體重增加、浮腫、LDL膽固醇水平升高等不良反應(yīng)，羅格列酮更有肝毒性和心臟毒性。由于大多數(shù)2型糖尿病患者過于肥胖,并?；加刑悄虿⌒愿咧Y和冠心病等,有必要同時對2型糖尿病患者的血糖和脂質(zhì)進(jìn)行控制。近年來國內(nèi)外眾多制藥公司和研究機(jī)構(gòu)都投入大批的人力物力用于PPAR a / y雙重激動劑的研發(fā)，雖然已經(jīng)有多個化合物進(jìn)入臨床，但目前尚無一種能夠成功上市，更有部分化合物在臨床研究后期因不良反應(yīng)的原因而終止研究。因此，有必要對噻唑烷二酮類化合物進(jìn)行深入研究和開發(fā)，以獲得更多高效低毒的抗糖尿病藥物。
發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一類5-芳(雜環(huán))亞甲基噻唑烷-2，4-二酮在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。經(jīng)研究，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案I. 5-芳亞甲基噻唑烷-2，4- 二酮在制備PPAR激動劑中的應(yīng)用，所述5_芳亞甲基噻唑燒-2,4- 二酮的通式如式I所示
權(quán)利要求
1.5-芳亞甲基噻唑烷-2，4- 二酮在制備過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑中的應(yīng)用，所述5-芳亞甲基噻唑烷-2，4- 二酮的通式如式I所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于，式中R為4-硝基、3-硝基、2-硝基、 氰基、4-氟、3-氟、2-氟、4- 二氟甲基、3- 二氟甲基、2- 二氟甲基、4-溴、3-溴、2-溴、3-漠_4_ 氣、2_ 氣 _4_ 氣、4_ 氣、3_ 氣、2_ 氣、2，4_ 二氣、2，3- 二氣、2，6- 二氣、3，4- 二氣、氫、4-甲基、3-甲基、4-羥基、3-羥基、2-羥基、4-甲氧基、3-甲氧基、2-甲氧基、2，4_ 二甲氧基、2，5-—甲氧基、3，4-—甲氧基、3_甲氧基_4-輕基、2- (2-輕基乙氧基)、4-節(jié)氧基或4-節(jié)氧基-3-甲氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，式中R為4-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、2_氣、4_ 二氣甲基、4_漠、3_漠、2_氣_4_氣、4_氣、3_氣、2_氣、氫^4-甲基、3-甲基、4-輕基、3_輕基、4_甲氧基或3-甲氧基。
4.5-雜環(huán)亞甲基噻唑烷-2，4- 二酮在制備過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑中的應(yīng)用，所述5-雜環(huán)亞甲基噻唑烷-2，4- 二酮的通式如式II所示
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，式中
全文摘要
本發(fā)明提供了通式I所示的5-芳亞甲基噻唑烷-2,4-二酮和通式II所示的5-雜環(huán)亞甲基噻唑烷-2,4-二酮在制備過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑中的應(yīng)用，所述5-芳亞甲基噻唑烷-2,4-二酮和5-雜環(huán)亞甲基噻唑烷-2,4-二酮基本都具有PPAR激動活性，其中部分化合物與現(xiàn)有PPARγ激動劑吡格列酮的相對激動率達(dá)到100％以上，最高達(dá)到239.77％，有可能開發(fā)成為高效低毒的抗糖尿病藥物，或作為抗糖尿病先導(dǎo)分子用于進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。
文檔編號A61K31/426GK102727489SQ20121024946
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月18日
發(fā)明者于子涵, 劉紅萍, 周禮江, 張坤, 晏菊芳, 楊大成, 范莉, 蔣渝, 許藎, 陳欣 申請人:西南大學(xué)