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一種替硝唑氯化鈉注射液及其制備方法

文檔序號(hào):850404閱讀:1247來(lái)源:國(guó)知局
專(zhuān)利名稱(chēng):一種替硝唑氯化鈉注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種替硝唑氯化鈉注射液及其制備方法。
背景技術(shù)
替硝唑?yàn)榱甏笃谟擅绹?guó)Pfizer公司開(kāi)發(fā)的新一代硝基咪唑類(lèi)化合物,是繼甲硝唑后研制成的療效高、療程短、耐受性好的抗滴蟲(chóng)藥物。替硝唑氯化鈉注射液可用于各種厭氧菌感染,如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染、肺炎、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、口腔感染及術(shù)后傷口感染;用于結(jié)腸直腸手術(shù)、婦產(chǎn)科手術(shù)及口腔手術(shù)等的術(shù)前預(yù)防用藥。在生產(chǎn)過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)替硝唑氯化鈉注射液澄明度合格率低、貯存過(guò)程中冬季易結(jié)晶,直接影響了成品收率和銷(xiāo)售市場(chǎng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種替硝唑氯化鈉注射液及其制備方法,解決目前替硝唑氯化鈉注射液澄明度合格率低、冬季易結(jié)晶的問(wèn)題。本發(fā)明提供的技術(shù)方案易于操作,穩(wěn)定性強(qiáng),效果明顯。本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種替硝唑氯化鈉注射液,原料組成按重量/體積百分比為替硝唑0.4%;氯化鈉0.9%;穩(wěn)定劑0.005% 0.5%;活性碳0.01% 0.05%;pH調(diào)節(jié)劑適量,使pH值調(diào)節(jié)范圍為3. 5 5. 5 ;余量為注射用水。所說(shuō)的“原料組成按重量/體積百分比”的含義為替硝唑、氯化鈉、穩(wěn)定劑和活性炭的重量數(shù)值與注射用水體積數(shù)值的比值。具體的,穩(wěn)定劑為依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、檸檬酸三鈉中的一種。優(yōu)選的,穩(wěn)定劑為依地酸鈣鈉。具體的,pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、醋酸、檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液、醋酸-醋酸鈉緩沖液中的一種。優(yōu)選的,pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸。具體的,pH調(diào)節(jié)范圍為3. 8 4. 2。一種替硝唑氯化鈉注射液制備方法如下按配方稱(chēng)取各原料備用;取配方量的氯化鈉置于放有適量注射用水的濃配罐中,攪拌溶解,使氯化鈉成 20% 22% (g/ml)的濃溶液,第一次加針用活性炭總量的50%,攪拌混勻,煮沸15分鐘, 冷卻至70 90°C,用鈦棒過(guò)濾器加壓過(guò)濾,并內(nèi)循環(huán)10分鐘后,轉(zhuǎn)入稀配鍋中;
取配方量的替硝唑于潔凈容器中,加替硝唑重量數(shù)值的5-10倍體積數(shù)值的注射用水,攪拌10 15分鐘充分溶解后,轉(zhuǎn)入到稀配鍋中;將穩(wěn)定劑置于稀配鍋中,在稀配鍋中加注射用水至全量的80%,第二次加入剩余量的針用活性炭,并補(bǔ)加注射用水至全量,攪拌、回流15分鐘后,用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為
3.5 5. 5 ;從稀配鍋中取樣,測(cè)氯化鈉含量為標(biāo)示量的95. 0% 105. 0% (按重量/體積百分比計(jì)算),替硝唑含量為標(biāo)示量的95. 0% 105. 0% (按重量/體積百分比計(jì)算),符合規(guī)定后,降溫至20 40 C ;最后依次經(jīng)過(guò)鈦棒過(guò)濾器、0. 45 u m膜濾芯、0. 22 u m膜濾芯、0. Olum超濾膜濾芯四級(jí)過(guò)濾,然后灌裝至IOOml輸液瓶或輸液袋中,按照滅菌程序于121 °C水浴滅菌8 10分鐘,滅囷后的樣品經(jīng)燈檢合格后,貼簽、包裝、入庫(kù)。具體的,用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為3. 8 4. 2。替硝唑在稀配過(guò)程中加入,而不是在濃配過(guò)程中加入,減少了活性碳的吸附作用, 使替硝唑的含量穩(wěn)定。pH調(diào)節(jié)劑用單純酸堿調(diào)節(jié),pH值往往難以平衡,而pH調(diào)節(jié)劑選用有機(jī)酸或是有機(jī)酸鹽類(lèi)配成的緩沖液,使PH值較為穩(wěn)定;同時(shí)檸檬酸對(duì)金屬離子具有螯合作用,所以PH值更加穩(wěn)定。本發(fā)明選用的穩(wěn)定劑均是金屬離子絡(luò)合劑,使溶液更穩(wěn)定。稀配液在較低溫度下過(guò)濾灌裝,濾除在較高溫度下易溶解的雜質(zhì),對(duì)低溫下可能產(chǎn)生的晶核起到了預(yù)防作用。本發(fā)明處方及其制備方法解決了替硝唑氯化鈉注射液澄明度合格率低的問(wèn)題,并很好的解決了本品在低溫貯藏或冬天運(yùn)輸過(guò)程中易結(jié)晶現(xiàn)象,其有關(guān)物質(zhì)也得到了很好的控制。該處方及工藝的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于市售處方,有關(guān)物質(zhì)和澄明度得到了有效控制,解決了本品在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中結(jié)晶問(wèn)題。本發(fā)明產(chǎn)品pH值和低溫度情況下穩(wěn)定性明顯優(yōu)于市售處方,解決了本品在生產(chǎn)和貯藏運(yùn)輸過(guò)程中不穩(wěn)定問(wèn)題。試驗(yàn)表明,本發(fā)明替硝唑氯化鈉注射液的處方及工藝能有效提高藥物穩(wěn)定性和臨床用藥安全性、有效性。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :
替硝唑4. Og
氯化鈉9. Og
依地酸鈣鈉0. Ig
活性碳 0.2g
10%檸檬酸(按重量/體積百分比計(jì)算)O’. 2ml調(diào)pH至4. 0
注射用水加至1000ml按配方稱(chēng)取各原料備用。將配方量的氯化鈉置入放有適量注射用水的濃配罐中, 攪拌溶解,使氯化鈉成按重量/體積計(jì)量的20%濃溶液。第一次加入針用活性炭0. lg,攪拌混勻,煮沸15分鐘,放冷至80°C。用鈦棒過(guò)濾器加壓過(guò)濾,內(nèi)循環(huán)10分鐘,轉(zhuǎn)入稀配鍋替硝唑氯化鈉
100.5101.3
100.0101.0
99.8100.4
99.6100.0
99.199.6
本發(fā)明產(chǎn)品 (月)
0無(wú)色澄明液體
1無(wú)色澄明液體
2無(wú)色澄明液體
3無(wú)色澄明液體 6無(wú)色澄明液體
替硝唑氯化鈉
100.5101.3
100.5101.2 100.3101.0 100.1101.0
99.7100.3
本發(fā)明產(chǎn)品
(月)0無(wú)色澄明液體3無(wú)色澄明液體6無(wú)色澄明液體12無(wú)色澄明液體18無(wú)色澄明液體
市售產(chǎn)品
0無(wú)色澄明液體4.23符合規(guī)定101.3101.2I無(wú)色澄明液體4.10符合規(guī)定100.1100.32無(wú)色澄明液體4.01符合規(guī)定99.298.53個(gè)別有小白點(diǎn)3.82符合規(guī)定97.59126個(gè)別有小白點(diǎn)、小百塊3.70不符合規(guī)定95.295.0根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例I制備的本發(fā)明產(chǎn)品與市售產(chǎn)品進(jìn)行溫度適應(yīng)性試驗(yàn),其結(jié)果如下表3溫度適應(yīng)性試驗(yàn)結(jié)果
市售產(chǎn)品
0無(wú)色澄明液體4.23符合規(guī)定101.3101.23無(wú)色澄明液體4.16符合規(guī)定100.6101.06無(wú)色澄明液體4.05符合規(guī)定99.0100.512個(gè)別有小白點(diǎn)3.88符合規(guī)定98.199.618個(gè)別有小白點(diǎn)3.76不符合規(guī)定96.899.0表2加速試驗(yàn)考察結(jié)果
時(shí)間
外觀
pH值有關(guān)物質(zhì)
含量〔%) 含量(%)中。將配方量的替硝唑置入潔凈容器中,加40ml的注射用水,攪拌15分鐘使其充分溶解后,轉(zhuǎn)入稀配鍋中。然后將依地酸鈣鈉0. Ig置入稀配鍋中,在稀配鍋中加注射用水至全量的80%。第二次加入針用活性炭O.lg,補(bǔ)加注射用水至全量,攪拌、回流15分鐘。用 10%檸檬酸0. 2ml調(diào)節(jié)pH值為4. 10。從稀配鍋中取樣,測(cè)氯化鈉含量為標(biāo)示量的95. 0% 105.0% (按重量/體積百分比計(jì)算),替硝唑含量為標(biāo)示量的100.5% (按重量/體積百分比計(jì)算)。符合規(guī)定后,降溫至30°C,經(jīng)鈦棒過(guò)濾器、0. 45um膜濾芯、0. 22 u m膜濾芯、
0.01 超濾膜濾芯四級(jí)過(guò)濾,過(guò)濾灌裝至IOOml輸液瓶中,按照滅菌程序于121°C水浴滅菌10分鐘,滅菌后的樣品經(jīng)燈檢合格后,貼簽、包裝、入庫(kù)。根據(jù)實(shí)施例I制備的本發(fā)明產(chǎn)品與市售品按照中國(guó)藥典2010年版二部XIXC方法進(jìn)行長(zhǎng)期和加速試驗(yàn),結(jié)果如下表I長(zhǎng)期試驗(yàn)考察結(jié)果
時(shí)間外觀pH值有關(guān)物質(zhì)含量(%) 含量(%)
定定定定定規(guī)規(guī)規(guī)規(guī)規(guī)合合合合合符符符符符
4,10
4.06
3,92
3.89
3.82
定定定定定規(guī)規(guī)規(guī)規(guī)規(guī)
_ I/ 47- J 7 I I/ It-PN
合合合合合符符符符符
0 0 9 7 6 H I. 9
4^ 4* 3 3 權(quán)利要求
1.一種替硝唑氯化鈉注射液,其特征在于,原料組成按重量/體積百分比為替硝唑0.4% ;氯化鈉0.9% ;穩(wěn)定劑0.005%^ 0. 5%活性碳0.01% ,0. 05%pH調(diào)節(jié)劑適量,使pH值調(diào)節(jié)范圍為3. 5 5. 5 ;余量為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述一種替硝唑氯化鈉注射液,其特征在于,穩(wěn)定劑為依地酸二鈉、依地酸I丐鈉、朽1檬酸三鈉中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述一種替硝唑氯化鈉注射液,其特征在于,穩(wěn)定劑為依地酸鈣鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述一種替硝唑氯化鈉注射液,其特征在于,PH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、 醋酸、檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液、醋酸-醋酸鈉緩沖液中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或4所述一種替硝唑氯化鈉注射液,其特征在于,pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述一種替硝唑氯化鈉注射液,其特征在于,PH調(diào)節(jié)范圍為3.8 4.2。
7.一種替硝唑氯化鈉注射液制備方法,其特征在于1)、按配方稱(chēng)取各原料備用;2)、取配方量的氯化鈉置于放有適量注射用水的濃配罐中,攪拌溶解,使氯化鈉成 20% 22% (g/ml)的濃溶液,第一次加針用活性炭總量的50%,攪拌混勻,煮沸15分鐘, 冷卻至70 90°C,用鈦棒過(guò)濾器加壓過(guò)濾,并內(nèi)循環(huán)10分鐘后,轉(zhuǎn)入稀配鍋中;3)、取配方量的的替硝唑于潔凈容器中,加替硝唑重量數(shù)值的5-10倍體積數(shù)值的注射用水,攪拌10 15分鐘充分溶解后,轉(zhuǎn)入到稀配鍋中;4)、將穩(wěn)定劑置于稀配鍋中,在稀配鍋中加注射用水至全量的80%,第二次加入剩余量的針用活性炭,并補(bǔ)加注射用水至全量,攪拌、回流15分鐘后,用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為 3. 5 5. 5 ;5)、從稀配鍋中取樣,測(cè)氯化鈉含量,為標(biāo)示量的按重量/體積百分比計(jì)算的95.0% 105. 0%,替硝唑含量為標(biāo)示量的按重量/體積百分比計(jì)算的95. 0% 105. 0%,符合規(guī)定后,降溫至20 40 C ;6)最后依次經(jīng)過(guò)鈦棒過(guò)濾器、0.45 y m膜濾芯、0. 22 y m膜濾芯、0. 01 y m超濾膜濾芯四級(jí)過(guò)濾,然后灌裝至IOOml輸液瓶或輸液袋中,按照滅菌程序于121°C水浴滅菌8 10分鐘,滅囷后的樣品經(jīng)燈檢合格后,貼簽、包裝、入庫(kù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述一種替硝唑氯化鈉注射液制備方法,其特征在于,用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為3. 8 4. 2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種替硝唑氯化鈉注射液及其制備方法,原料組成按重量/體積百分比為替硝唑0.4%、氯化鈉0.9%、穩(wěn)定劑0.005%-0.5%、活性炭0.01%-0.05%、pH調(diào)節(jié)劑適量,pH值范圍為3.5~5.5,余量為注射用水,制備方法為取氯化鈉置于濃配罐中,與水?dāng)嚢枞芙?,?0%~22%(g/ml)的溶液,加活性炭總量的50%,攪拌,煮沸、冷卻,加壓過(guò)濾,內(nèi)循環(huán)10分鐘,轉(zhuǎn)入稀配鍋中;取替硝唑于容器中,加水,攪拌溶解,轉(zhuǎn)入稀配鍋;將穩(wěn)定劑置于稀配鍋中,加水,再加剩余的活性炭,并加水至全量,攪拌、回流15分鐘,用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為3.5~5.5;取樣,測(cè)氯化鈉和替硝唑檢測(cè),合格后降溫至20~40℃;依次經(jīng)四級(jí)過(guò)濾、灌裝,于121℃滅菌,經(jīng)燈檢合格后入庫(kù),本發(fā)明解決了替硝唑氯化鈉注射液澄明度合格率低和冬季易結(jié)晶的現(xiàn)象。
文檔編號(hào)A61K47/02GK102525905SQ20121003026
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月13日
發(fā)明者寇素麗, 張彥濤, 張清升, 王慶玲, 王彩霞, 王桂玲, 程靜黎, 齊紅強(qiáng) 申請(qǐng)人:河南天方華中藥業(yè)有限公司
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