專利名稱：用于保存鋁鹽佐劑和鋁鹽-佐劑化疫苗的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于在冷凍或干燥期間保存鋁鹽佐劑的方法，典型地在冷凍或干燥包含鋁鹽佐劑和一種或多種疫苗抗原的疫苗制劑期間。
背景技術(shù)：
目前鋁鹽佐劑是最廣泛使用的用于人類和牲畜疫苗的佐劑。鋁佐劑化合物包括鋁鹽，如磷酸鋁(AlPO4)和氫氧化鋁(Al (OH) 3)，其在疫苗佐劑領(lǐng)域中通常稱為“明礬(鋁鹽)”。 為了提供充分的免疫原性，認(rèn)為抗原必須吸附到佐劑的表面上。認(rèn)為明礬佐劑充當(dāng)免疫系統(tǒng)刺激物，以及向給予(例如通過(guò)注射)的部位提供抗原庫(kù)，從而提供抗原的逐漸和連續(xù)的釋放以刺激抗體產(chǎn)生。已知以其天然形式的鋁佐劑通常稱為凝膠，其為水性介質(zhì)中的顆粒懸浮液。明礬-佐劑化疫苗的儲(chǔ)存和運(yùn)輸是有問(wèn)題的。冷凍干燥(凍干)是一種經(jīng)常用于改善不同蛋白制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性的過(guò)程(工藝，process)。然而,不能在不對(duì)佐劑的結(jié)構(gòu)造成破壞的情況下冷凍干燥包含鋁鹽佐劑的商用疫苗組合物。冷凍干燥引起佐劑的凝膠結(jié)構(gòu)的崩塌，導(dǎo)致再懸浮于水中時(shí)佐劑鹽的團(tuán)聚和沉淀。效果是顯著降低了疫苗的免疫原性。WO 01/93829描述了一種制備佐劑化疫苗的方法，包括噴霧干燥或噴霧冷凍干燥水溶液，該水溶液包括Ca)按重量計(jì)從O. 1%至O. 95%的其中吸附有抗原的鋁鹽或鈣鹽佐劑；(b)按重量計(jì)從O. 5%至6%的糖類；(c)按重量計(jì)從O. 1%至2%的氨基酸或其鹽；以及(d)按重量計(jì)從O. 02%至1%的膠體物質(zhì)。WO 2008/118691描述了制備免疫原-活性的結(jié)合佐劑的經(jīng)干燥的疫苗組合物的方法，包括(a)使至少一種鋁鹽佐劑、至少一種緩沖系統(tǒng)、至少一種玻璃形成劑和至少一種抗原相結(jié)合，以產(chǎn)生液體疫苗劑型(配方);(b)冷凍液體疫苗劑型以產(chǎn)生冷凍的疫苗劑型；以及(C)凍干已冷凍的疫苗劑型以產(chǎn)生干燥的疫苗組合物。優(yōu)選玻璃形成劑是海藻糖。
發(fā)明內(nèi)容
出乎意料地，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在式(I)或(II)的化合物或其生理用鹽或酯存在的情況下通過(guò)冷凍或干燥，尤其是冷凍干燥佐劑可以降低對(duì)鋁鹽佐劑的結(jié)構(gòu)破壞。額外存在一種或多種糖類可以導(dǎo)致在冷凍或干燥期間進(jìn)一步降低對(duì)佐劑的結(jié)構(gòu)破壞。因此，本發(fā)明提供了用于在冷凍或干燥期間保存鋁鹽佐劑的方法，該方法包括冷凍或干燥含水懸浮液或溶液，其包括(a)鋁鹽佐劑；(b)式(I)的化合物或其生理用鹽或酯
權(quán)利要求
1.一種用于在冷凍或干燥期間保存鋁鹽佐劑的方法，包括冷凍或干燥含水懸浮液或溶液，所述含水懸浮液或溶液包括 (a)銀鹽佐劑； (b)式(I)的化合物或其生理用鹽或酯
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述含水懸浮液或溶液是冷凍的或冷凍干燥的。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其中，所述含水懸浮液或溶液還包括至少一種抗原。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其中 -式(I)的化合物是式(IA)的化合物或其生理用鹽或酯
5.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述式(I)的化合物是N，N-二(Cp6烷基)-、N，N，N-三((V6烷基)_、或N-Ch烷基-甘氨酸或其生理用鹽或酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述式(I)的化合物是N，N-二甲基甘氨酸、N, N, N-三甲基甘氨酸、或N-甲基甘氨酸或其生理用鹽或酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述式(I)的化合物是N，N-二甲基甘氨酸或其生理用鹽或酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中，式(I)或(II)的化合物是二甲基砜、三甲基甘氨酸、椰油酰胺丙基甜菜堿、脯氨酸甜菜堿或S-甲基-L-甲硫氨酸或其生理用鹽或酯。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述鋁鹽佐劑是磷酸鋁或氫氧化鋁。
10.根據(jù)權(quán)利要求3至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中，提供的所述或每一種抗原吸收在所述佐劑上。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，式(I)或(II)的化合物或其生理用鹽或酯的濃度至少是O. 1Μ。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，使用了一種糖。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，(a)所述糖是蔗糖，蔗糖的濃度為O.01至O. 5M或O. 01至O. 2M，并且式(I)或(II)的化合物或其生理用鹽或酯的濃度為O. 2至5M，或(b)所述糖是蔗糖，蔗糖的濃度為O. Ol至O. 5M或O. Ol至O. 2M，并且式(I)或(II)的化合物或其生理用鹽或酯的濃度為O. 2至2M，或(c)所述糖是甘露醇，甘露醇的濃度為O. 2至O. 8M，并且式(I)或(II)的化合物或其生理用鹽或酯的濃度為O. 5至1M，或(d)所述糖是蔗糖，并且蔗糖的濃度為O. 01至O. 7M或O. 01至O. 6M或O. 01至O. 5M。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中，使用了兩種或更多種糖。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，(a)蔗糖與另一種糖一起存在并且另一種糖是棉子糖、水蘇糖或糖醇，或(b)蔗糖與另一種糖一起存在并且另一種糖是棉子糖。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中，不存在糖，并且式(I)或(II)的化合物或其生理用鹽或酯的濃度為O. 3M至5M。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述懸浮液或溶液是冷凍干燥的。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述懸浮液或溶液被冷凍干燥以形成非晶的固體基質(zhì)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，形成了經(jīng)干燥的非晶固體基質(zhì)，并且所述固體基質(zhì)是以密封小瓶、安瓿或注射器中的粉劑形式提供的。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，(a)研磨所得到的塊以形成粉劑，并且所述粉劑被提供在密封小瓶、安瓿或注射器中，或(b)所述固體基質(zhì)形成片劑或膠囊劑的一部分。
21.賦形劑在冷凍或干燥期間用于保存鋁鹽佐劑的應(yīng)用，所述賦形劑包括(i)根據(jù)權(quán)利要求I或4至8中任一項(xiàng)限定的式(I)或(II)的化合物或其生理用鹽或酯，以及(ii)可選的一種或多種糖。
22.—種疫苗組合物，包括 -根據(jù)權(quán)利要求I或9中限定的鋁鹽佐劑； -一種或多種抗原； -根據(jù)權(quán)利要求I或4至8中任一項(xiàng)限定的式(I)或(II)的化合物或其生理用鹽或酯；以及 -可選的一種或多種糖。
23.—種可由根據(jù)權(quán)利要求3至20中任一項(xiàng)限定的方法獲得的疫苗組合物。
24.賦形劑作為用于疫苗組合物的再懸浮劑的應(yīng)用，所述賦形劑包括(i)根據(jù)權(quán)利要求I或4至8中任一項(xiàng)限定的式(I)或(II)的化合物或其生理用鹽或酯，以及(ii)可選的一種或多種糖。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中，所述疫苗組合物是根據(jù)權(quán)利要求22中限定的或可由根據(jù)權(quán)利要求3至20中任一項(xiàng)限定的方法獲得。
全文摘要
用于在冷凍或干燥期間保存鋁鹽佐劑的方法，包括冷凍或干燥含水懸浮液或溶液，所述含水懸浮液或溶液包括(a)鋁鹽佐劑；(b)式(I)的化合物或其生理用鹽或酯或者式(II)的化合物或其生理用鹽或酯；以及(c)可選的一種或多種糖。
文檔編號(hào)A61K31/10GK102892409SQ201180014386
公開日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2011年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者杰弗里·德魯, 戴維·伍德華德, 阿曼達(dá)·科爾泰恩 申請(qǐng)人:穩(wěn)定性科技有限公司