專利名稱：一種丹參酮ⅱa琥珀酸酚酯衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種丹參酮II A琥珀酸酚酯衍生物的制備方法，該丹參酮II A琥珀酸酚酯衍生物可作為制備治療腫瘤、心腦血管疾病的前藥。 丹參酮II A是丹參中主要的有效成分之一，近年來對(duì)其進(jìn)行深入研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮II A具有來越廣泛、突出的生物活性，如可抑制Ang II所誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的凋亡和肥大 (謝輝，鄭智.丹參酮II A對(duì)血管緊張素II誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大、凋亡的影響.高血壓雜志，2004，12 (4) :359)、顯著改善自發(fā)性高血壓大鼠的左心室肥厚(柳鋒，鄭智，鐘強(qiáng).丹參酮II A對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠左心室肥厚心肌細(xì)胞凋亡的影響。中華實(shí)用中西醫(yī)雜志， 2004 ,17 (8) :1096)，對(duì)大鼠肝星狀細(xì)胞氧應(yīng)激所致脂質(zhì)過氧化的抑制作用，在細(xì)胞水平上表現(xiàn)出顯著的抗肝纖維化效應(yīng)(楊偉峰，陳厚昌，夏筆軍.丹參酮II A對(duì)肝星狀細(xì)胞增殖及分泌細(xì)胞外基質(zhì)的影響。實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2003 ,19 (11) :1191)以及通過改善腦線粒體能量代謝、抗氧化作用對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用(胡霞敏，周密妹，胡先敏， 王君.丹參酮II A對(duì)腦缺血再灌注大鼠腦損傷的保護(hù)作用及對(duì)能量代謝的影響。中國臨床藥學(xué)雜志，2006，15 (3)，176-179)。實(shí)驗(yàn)表明，它對(duì)乳腺癌(Lu Q, Zhang P, Zhang
X, Chen J. Experimental study of the anti-cancer mechanism of tanshinone IIA against human breast cancer. International Journal of Molecular Medicine. 2009, 24(6)，773-780)、白血病(Zhou LL, Chan WK, Xu NH, Xiao K, Luo, HW, Luo K Q, Chang DC. Tanshinone IIA, an isolated compound from Sal via miltiorrhiza Bunge, induces apoptosis in HeLa cells through mitotic arrest. Life Sciences, 2008, 83
(11-12)，394-403.)等腫瘤疾病也顯示出較好的治療價(jià)值。隨著研究的深入展開，可望將丹參酮II A開發(fā)成對(duì)心腦血管疾病、腫瘤等具有良好治療作用的新藥。丹參酮IIA結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1. 一種丹參酮II A琥珀酸酚酯類衍生物及其制備方法，其特征在于，通過以下方案實(shí)現(xiàn)按重量/體積比為1 10-1 100，將丹參酮II A溶于有機(jī)溶劑中，經(jīng)過氫化還原后，按照摩爾比1 1. 1-1 1. 5加入琥珀酸酐，再加入丹參酮II A質(zhì)量10-300%的堿性催化劑，反應(yīng)完成后經(jīng)過柱層析分離純化，以石油醚乙酸乙酯9:1洗脫，得到丹參酮II A琥珀酸酚酯的目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丹參酮IIA琥珀酸酚酯類衍生物及其制備方法，其特征在于，有機(jī)溶劑選自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丹參酮IIA琥珀酸酚酯類衍生物及其制備方法，其特征在于，所述的氫化還原方法選用鈀碳/氫氣還原，蘭尼鎳及加入鋅粉還原，加入的堿性催化劑選用DMAP、三乙胺、吡啶、N，N- 二甲基苯胺或N，N- 二異丙基乙胺。
全文摘要
本發(fā)明提供一種丹參酮ⅡA琥珀酸酚酯類衍生物及其制備方法，將丹參酮ⅡA溶于有機(jī)溶劑，經(jīng)過氫化還原后，加入琥珀酸酐，再加入丹參酮ⅡA的堿性催化劑，反應(yīng)完成后經(jīng)過柱層析分離純化，以石油醚乙酸乙酯9:1洗脫，得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明通過一步反應(yīng)，中間體無需分離純化，通過酯鍵將琥珀酸分子引入丹參酮ⅡA母體結(jié)構(gòu)中。利用琥珀酸末端羧基和堿成鹽的性質(zhì)，與堿可以形成水溶性很好的有機(jī)鹽，能夠方便地制成注射劑等多種劑型，從而提高生物利用度，在體內(nèi)快速發(fā)揮藥效。該類化合物在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為丹參酮ⅡA，發(fā)揮治療作用。該方法設(shè)計(jì)合理，工藝簡(jiǎn)便、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)?？勺鳛橹苽渲委熌[瘤、心腦血管疾病等的重要前藥。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102492014SQ20111043282
公開日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2011年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月21日
發(fā)明者周長(zhǎng)新, 王真真, 甘禮社, 莫建霞 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)