專利名稱：2－氟代－N,N－二甲基－2－(6－甲基－2－對甲苯基咪唑并[1,2－a]吡啶)－3－乙酰胺 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥工程技術(shù)領(lǐng)域的化合物及其制備方法，具體是一種2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，GABAA-BZR(γ-氨基丁酸A型-苯二氮卓受體)有三種亞型(即BZ1、BZ2和BZ3)(苯二氮卓受體I型，II型和III型)。在基底神經(jīng)節(jié)的兩個(gè)輸出結(jié)構(gòu)蒼白球腹側(cè)及黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分，BZ1受體的密度最高；尾狀核和豆?fàn)詈薆Z2受體優(yōu)勢，且脊髓只有BZ2受體。額頂區(qū)皮層和丘腦BZ1和BZ2都存在。BZ3受體則分布在膠質(zhì)細(xì)胞室，嗅球，管膜，脈絡(luò)膜等處。通常使用的苯二氮卓類藥物(如安定)不能區(qū)分GABAA-BZR(γ-氨基丁酸A型-苯二氮卓受體)亞型(即BZ1、BZ2和BZ3)(苯二氮卓受體I型，II型和III型)。二十多年來一直用于腦部生化、生理及藥效研究的放射性配體[11C]flumazenil(氟馬西尼)和[123I]iomazenil(碘馬西尼)也不能區(qū)分GABAA-BZ1和BZ2受體亞型。因此急待尋求對GABAA-BZR(γ-氨基丁酸A型-苯二氮卓受體)亞型(即BZ1、BZ2和BZ3)(苯二氮卓受體I型，II型和III型)高選擇性和親和性配體。
許多咪唑并[1，2-]吡啶-3-乙酰胺類藥物如唑吡坦(Zolpidem(唑吡坦))(分子結(jié)構(gòu)式如圖一)藥理學(xué)機(jī)制是專一性作用于BZ1(苯二氮卓受體I型)受體，且體內(nèi)外[14C]Zolpidem(唑吡坦)及[3H]Zolpidem(唑吡坦)均顯示GABAA-BZ1(γ-氨基丁酸A型-苯二氮卓受體I型)受體亞型高選擇性和親和性。因此Zolpidem(唑吡坦)經(jīng)核素標(biāo)記有望成為GABAA-BZ1(γ-氨基丁酸A型-苯二氮卓受體I型)受體亞型示蹤劑。
經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，F(xiàn).Dumont等在《Nuclear Medicine andBiology》(《核醫(yī)學(xué)與生物學(xué)》)2003，30435-439上發(fā)表的文章“Synthesisand in vivo evaluation of[11C]zolpidem，an imidazopyridine with agonistproperties at central benzodia-zepine receptors”(“合成和體內(nèi)評價(jià)[11C]唑吡坦，一種對中樞苯二氮卓受體具有激動活性的咪唑并吡啶化合物”)，該文提出以[11C]核素標(biāo)記Zolpidem(唑吡坦)，成功地制備了放射性[11C]Zolpidem(唑吡坦)(分子結(jié)構(gòu)式如圖二)，并以此放射性[11C]Zolpidem(唑吡坦)示蹤體內(nèi)GABAA-BZ1受體亞型。但結(jié)果令人意外，[11C]Zolpidem(唑吡坦)用于rodents(嚙齒類)和primates(靈長類)體內(nèi)評價(jià)時(shí)，在腦內(nèi)并沒有呈現(xiàn)區(qū)域性分布而未能成功用于示蹤體內(nèi)GABAA-BZ1(γ-氨基丁酸A型-苯二氮卓受體I型)受體亞型。這一結(jié)果不僅與體內(nèi)外[14C]Zolpidem(唑吡坦)及[3H]Zolpidem(唑吡坦)所顯示GABAA-BZ1(γ-氨基丁酸A型-苯二氮卓受體I型)受體亞型高選擇性和親和性相矛盾，而且也與Zolpidem(唑吡坦)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠的藥理學(xué)機(jī)制相矛盾。
經(jīng)過對[11C]核素標(biāo)記Zolpidem(唑吡坦)的實(shí)驗(yàn)過程及體內(nèi)GABAA-BZ1示蹤受體亞型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果反復(fù)分析和驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)放射性[11C]Zolpidem(唑吡坦)未能成功用于示蹤體內(nèi)GABAA-BZ1(γ-氨基丁酸A型-苯二氮卓受體I型)受體亞型的原因主要是核素[11C]半衰期太短，半衰期僅為20.4分鐘，而Zolpidem(唑吡坦)對GABAA-BZ1(γ-氨基丁酸A型-苯二氮卓受體I型)受體亞型的生物結(jié)合過程較慢。因此由短半衰期核素[11C]標(biāo)記Zolpidem(唑吡坦)制得的[11C]Zolpidem(唑吡坦)標(biāo)記配體，限制了[11C]Zolpidem(唑吡坦)在有限視窗采集的放射線，大腦中表現(xiàn)出低的放射性滯留，因而不能成功示蹤體內(nèi)GABAA-BZ1(γ-氨基丁酸A型-苯二氮卓受體I型)受體亞型。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺(即2-氟代唑吡坦)化合物及制備方法。2-氟代唑吡坦經(jīng)放射性核素[18F]標(biāo)記制得[18F]Zolpidem(唑吡坦)，[18F]Zolpidem(唑吡坦)半衰期為109.7分鐘，明顯長于[11C]Zolpidem(唑吡坦)(半衰期為20.4分鐘)，相對較長半衰期縮減了放射性藥物合成與顯像時(shí)所受的時(shí)間限制，有效地提高了視窗采集的放射線。[18F]Zolpidem(唑吡坦)可能成為GABAA-BZ1(γ-氨基丁酸A型-苯二氮卓受體I型)受體亞型潛在的示蹤劑。此外，2-氟代唑吡坦在診斷和治療GABA(γ-氨基丁酸)神經(jīng)遞質(zhì)遷移及GABAA-BZ1(γ-氨基丁酸A型-苯二氮卓受體I型)受體介導(dǎo)的相關(guān)疾病如創(chuàng)傷和非創(chuàng)傷性腦休眠、錐體外系綜合癥、緩解癌癥轉(zhuǎn)移性疼痛等方面也具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提供了一種2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺(即2-氟代唑吡坦)化合物。
本發(fā)明所述的2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物，其分子結(jié)構(gòu)式如下 其中*F分別為18F、19F。
本發(fā)明還提供了一種2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物的制備方法。
經(jīng)2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺與氟化劑反應(yīng)而得。具體步驟如下1)以2-羥基取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺(簡稱2-羥基唑吡坦)為原料，在去酸劑和溶劑中與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中采用常規(guī)的方法制得目標(biāo)產(chǎn)物-----2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物，反應(yīng)溫度-30-25度，反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí)-24小時(shí)；2)四丁基氟化銨與2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺在加熱條件下反應(yīng)，得到[19F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物，反應(yīng)溫度40-90度，反應(yīng)時(shí)間5-30分鐘；3)碳酸鉀，穴醚(K222)，[18F]F-與2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺在加熱條件下反應(yīng)，得到[18F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物，反應(yīng)溫度60-90度，反應(yīng)時(shí)間5-30分鐘。
步驟1)中，所述溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三乙胺，吡啶中的一種或其混溶劑。所述去酸劑為吡啶、三乙胺、叔胺、N，N-二甲基吡啶等。
步驟2)中，反應(yīng)在乙腈，四氫呋喃，二甲亞砜等溶劑中完成.產(chǎn)物的分離純化采用有機(jī)溶劑重結(jié)晶或硅膠柱層析，柱子用有機(jī)溶劑淋洗.所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、石油醚、正己烷中的一種或其混溶劑。
步驟3)中，反應(yīng)在乙腈中進(jìn)行，產(chǎn)物經(jīng)二氯甲烷或乙醚萃取，HPLC分離純化。
本發(fā)明的制備工藝簡單，產(chǎn)物分離純化方便，放化得率好，產(chǎn)物純度高。本發(fā)明制備的2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2 a]吡啶)-3-乙酰胺化合物具有可作為GABAA-BZ1(γ-氨基丁酸A型-苯二氮卓受體I型)受體亞型顯像劑的應(yīng)用，對診斷和治療GABA(γ-氨基丁酸)神經(jīng)遞質(zhì)遷移及GABAA-BZ1(γ-氨基丁酸A型-苯二氮卓受體I型)受體介導(dǎo)的相關(guān)疾病如創(chuàng)傷和非創(chuàng)傷性腦休眠、錐體外系綜合癥、緩解癌癥轉(zhuǎn)移性疼痛等也具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。
圖1本發(fā)明制備方法合成路線圖具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。
本發(fā)明的實(shí)施例的2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物，其分子結(jié)構(gòu)式如下 其中*F分別為18F、19F.
如圖1所示，本實(shí)施例制備方法步驟如下1.以2-羥基取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺為原料，與三氟甲磺酸酐在溶劑中反應(yīng)制得產(chǎn)物A2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺。
2.2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物與四丁基氟化銨加熱反應(yīng)制得產(chǎn)物B[19F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺。
3.2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物與碳酸鉀、穴醚(K222)及[18F]F-加熱反應(yīng)制得產(chǎn)物C[18F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺。
實(shí)施例一1.1)2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺將溶解有2-羥基唑吡坦(640毫克，1.98毫摩爾)及吡啶(0.177毫升，2.19毫摩爾)的二氯甲烷(4.5毫升)溶液滴加到含有三氟甲磺酸酐(Tf2O，0.367毫升，2.18毫摩爾)并冷卻至零度的二氯甲烷(4.5毫升)中。反應(yīng)混合物于零度攪拌0.5小時(shí)。20毫升二氯甲烷稀釋，水洗，水相以二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，以食鹽水洗后，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液真空濃縮去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(含15％乙酸乙酯的二氯甲烷淋洗)得類白色固體產(chǎn)物830毫克，產(chǎn)率92％。
1.2)[19F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺將2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺(151毫克，0.33毫摩爾)溶解于干燥的乙腈(2.0毫升)中，向上述溶液中加入四丁基氟化胺(1M，0.7毫升)，混合物于75度加熱20分鐘，冷卻至室溫，溶劑于氮?dú)饬髦姓舾桑Ｓ辔镉枚坦枘z柱層析，用含30％乙酸乙酯的正己烷溶液淋洗，得產(chǎn)物49.4毫克，收率46％.
1.3)[18F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺取100微升[18F]F溶液加入到含有22毫克穴醚(K222)和4毫克碳酸鉀的反應(yīng)瓶中，將該反應(yīng)瓶浸入112℃油浴中共沸除水至干，再次加入2毫升無水乙腈共沸除水至干，重復(fù)三次，冷卻后加入3毫升含15毫克三氟唑吡坦的乙腈溶液，85℃下親核反應(yīng)5min，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，用10毫升二氯甲烷稀釋并轉(zhuǎn)移至分液器中，再用10毫升二氯甲烷洗滌反應(yīng)瓶，洗液并入分液器中。加入5毫升水洗滌有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)一填裝無水硫酸鎂柱干燥，并用10毫升二氯甲烷淋洗，所得有機(jī)相產(chǎn)物在50度油浴中經(jīng)氮?dú)獯蹈?，產(chǎn)物溶解在1毫升甲醇中，經(jīng)HPLC分離純化，產(chǎn)物出峰時(shí)間為7.2分鐘，放化產(chǎn)率36.2％，比活度大于1200mCi/μmol，放化純度高于98％，總合成時(shí)間56分鐘。
實(shí)施例二2.1)2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺將溶解有2-羥基唑吡坦(640毫克，1.98毫摩爾)，N，N-二甲基吡啶(6.0毫克，0.049毫摩爾)及吡啶(0.177毫升，2.19毫摩爾)的四氯甲烷(4.5毫升)溶液滴加到含有三氟甲磺酸酐(Tf2O，0.367毫升，2.18毫摩爾)并冷卻至零下30度的四氯甲烷(4.5毫升)中。反應(yīng)混合物于零下30度攪拌24小時(shí)。20毫升二氯甲烷稀釋，水洗，水相以二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，以食鹽水洗后，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液真空濃縮去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(含15％乙酸乙酯的二氯甲烷淋洗)得白色固體產(chǎn)物865毫克，產(chǎn)率96％。
2.2)[19F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺將2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺(151毫克，0.33毫摩爾)溶解于干燥的乙腈(2.0毫升)中，向上述溶液中加入四丁基氟化胺(1M，0.7毫升)，混合物于40度加熱30分鐘，冷卻至室溫，溶劑于氮?dú)饬髦姓舾?，剩余物用乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物44.0毫克，收率41％.
2.3)[18F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺取100微升[18F]F溶液加入到含有22毫克穴醚(K222)和4毫克碳酸鉀的反應(yīng)瓶中，將該反應(yīng)瓶浸入112℃油浴中共沸除水至干，再次加入2毫升無水乙腈共沸除水至干，重復(fù)三次，冷卻后加入3毫升含15毫克三氟唑吡坦的乙腈溶液，60℃下親核反應(yīng)20min，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，用10毫升乙醚稀釋并轉(zhuǎn)移至分液器中，再用10毫升乙醚洗滌反應(yīng)瓶，洗液并入分液器中。加入5毫升水洗滌有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)一填裝無水硫酸鎂柱干燥，并用10毫升乙醚淋洗，所得有機(jī)相在50度油浴中經(jīng)氮?dú)獯蹈?，產(chǎn)物溶解在1毫升甲醇中，經(jīng)HPLC分離純化，產(chǎn)物出峰時(shí)間為7.2分鐘，放化產(chǎn)率30.5％，比活度大于1200mCi/μmol，放化純度高于98％，總合成時(shí)間71分鐘。
實(shí)施例三3.1)2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺將溶解有2-羥基唑吡坦(640毫克，1.98毫摩爾)及三乙胺(0.177毫升，2.19毫摩爾)的三氯甲烷(4.5毫升)溶液滴加到含有三氟甲磺酸酐(Tf2O，0.367毫升，2.18毫摩爾)并冷卻至零度的三氯甲烷(4.5毫升)中。反應(yīng)混合物于室溫25度攪拌10小時(shí)。20毫升二氯甲烷稀釋，水洗，水相以二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，以食鹽水洗后，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液真空濃縮去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(含15％乙酸乙酯的二氯甲烷淋洗)得黃色固體產(chǎn)物776毫克，產(chǎn)率86％。
3.2)[19F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺將2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺(151毫克，0.33毫摩爾)溶解于干燥的四氫呋喃(2.0毫升)中，向上述溶液中加入四丁基氟化胺(1M，0.7毫升)，混合物于60度加熱30分鐘，溶劑于氮?dú)饬髦姓舾?，剩余物用短硅膠柱層析，用含10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液淋洗，得產(chǎn)物48.4毫克，收率45％.
3.3)[18F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺取100微升[18F]F溶液加入到含有22毫克穴醚(K222)和4毫克碳酸鉀的反應(yīng)瓶中，將該反應(yīng)瓶浸入112℃油浴中共沸除水至干，再次加入2毫升無水乙腈共沸除水至干，重復(fù)三次，冷卻后加入3毫升含15毫克三氟唑吡坦的乙腈溶液，90℃下親核反應(yīng)15min，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，用10毫升乙醚稀釋并轉(zhuǎn)移至分液器中，再用10毫升乙醚洗滌反應(yīng)瓶，洗液并入分液器中。加入5毫升水洗滌有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)一填裝無水硫酸鎂柱干燥，并用10毫升乙醚淋洗，所得有機(jī)相產(chǎn)物在50度油浴中經(jīng)氮?dú)獯蹈桑a(chǎn)物溶解在1毫升甲醇中，經(jīng)HPLC分離純化，產(chǎn)物出峰時(shí)間為7.2分鐘，放化產(chǎn)率32.1％，比活度大于1200mCi/μmol，放化純度高于98％，總合成時(shí)間66分鐘。
實(shí)施例四4.1)2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺將溶解有2-羥基唑吡坦(640毫克，1.98毫摩爾)，N，N-二甲基吡啶(268毫克，2.19毫摩爾)及叔胺(6.5毫克，0.089毫摩爾)的二氯甲烷(4.5毫升)溶液滴加到含有三氟甲磺酸酐(Tf2O，0.367毫升，2.18毫摩爾)并冷卻至零下30度的四氯甲烷(4.5毫升)中。反應(yīng)混合物于零下30度攪拌24小時(shí)。20毫升二氯甲烷稀釋，水洗，水相以二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，以食鹽水洗后，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液真空濃縮去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(含15％乙酸乙酯的二氯甲烷淋洗)得白色固體產(chǎn)物875毫克，產(chǎn)率97％。
4.2)[19F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺將2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺(151毫克，0.33毫摩爾)溶解于干燥的二甲亞砜(2.0毫升)中，向上述溶液中加入四丁基氟化胺(1M，0.7毫升)，混合物于90度加熱5分鐘，冷卻至室溫，溶劑于氮?dú)饬髦姓舾桑Ｓ辔镉枚坦枘z柱層析，用含10％乙酸乙酯的石油醚溶液淋洗，得產(chǎn)物39.2毫克，收率36.5％.
4.3)[18F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2 a]吡啶)-3-乙酰胺取100微升[18F]F溶液加入到含有22毫克穴醚(K222)和4毫克碳酸鉀的反應(yīng)瓶中，將該反應(yīng)瓶浸入112℃油浴中共沸除水至干，再次加入2毫升無水乙腈共沸除水至干，重復(fù)三次，冷卻后加入3毫升含15毫克三氟唑吡坦的乙腈溶液，83℃下親核反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，用10毫升二氯甲烷稀釋并轉(zhuǎn)移至分液器中，再用10毫升二氯甲烷洗滌反應(yīng)瓶，洗液并入分液器中。加入5毫升水洗滌有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)一填裝無水硫酸鎂柱干燥，并用10毫升二氯甲烷淋洗，所得有機(jī)相產(chǎn)物在50度油浴中經(jīng)氮?dú)獯蹈?，產(chǎn)物溶解在1毫升甲醇中，經(jīng)HPLC分離純化，產(chǎn)物出峰時(shí)間為7.2分鐘，放化產(chǎn)率40.8％，比活度大于1200mCi/μmol，放化純度高于98％，總合成時(shí)間56分鐘。
實(shí)施例五5.1)2-羥基取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺(2-羥基唑吡坦)(1.81克，5.6毫摩爾)溶解于吡啶(70毫升)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)冰浴下加入三氟甲磺酸酐(2.0毫升，2當(dāng)量)，反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌10分鐘，然后于室溫?cái)嚢?0分鐘，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)行至無起始原料，向反應(yīng)混合物中加入50毫升水熄滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(3×50毫升).有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并蒸干.剩余物溶解于四氫呋喃(140毫升)，加入四丁基氟化胺(7.9克，2.5毫摩爾).50度反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)混合物濃縮，剩余物以乙酸乙酯和正己烷(8/1，V/V)溶解重結(jié)晶得類白色固體984毫克，兩步收率共54％.
上述實(shí)施例制備方法使用到的原料1)2-羥基取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺(2-羥基唑吡坦)的制備方法可參見文獻(xiàn)Kaplan J.P and George P，The Synthesis of Zolpidem(唑吡坦)，EP 0050563(1982)，Kaplan J.P andGeorge P，唑吡坦的合成，歐洲專利EP 0050563(1982年).
2)四丁基氟化胺或四丁基氟化胺三水合物3)三氟甲磺酸酐4)穴醚(K222)為Aldrich產(chǎn)品5)乙腈為HPLC級Sigma公司產(chǎn)品6)其余試劑均為國產(chǎn)分析純試劑7)[18F]F-的生產(chǎn)是采用比利時(shí)旋風(fēng)-30回旋加速器通過小體積[18O]H2O完成18O(p，n)18F核反應(yīng)而得上述實(shí)施例最終產(chǎn)物及中間體的理化性質(zhì)及光譜數(shù)據(jù)如下1)2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺熔點(diǎn)191-193℃；Rf＝0.16(乙酸乙酯/石油醚/乙醇1∶1∶1，GF254硅膠板)；1H NMRδHppM(CDCl3)2.30(3H，s，CH3-6)；2.37(3H，s，CH3-4’)；2.87(3H，s，N-CH3)；2.93(3H，s，N-CH3)；5.82(1H，s，CH)；7.08(1H，d，J＝9.2Hz，arom-7)；7.18(2H，d，J＝8.0Hz，arom-3’，5’)；7.57(1H，d，J＝9.2Hz，arom-8)；7.67(2H，d，J＝8.0Hz，arom-2’，6’)；8.01(1H，s，arom-5).19F(δ)-75.58；MS(ESI)m/z325，326，327。
2)[19F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺熔點(diǎn)146-148℃；Rf＝0.34(乙酸乙酯/石油醚5∶1，GF254硅膠板)；1H NMRδHppM(CDCl3)2.35(3H，s，CH3-6)；2.40(3H，s，CH3-4’)；2.87(3H，s，N-CH3)；2.93(3H，s，N-CH3)；5.58(1H，s，CH)；7.10(1H，d，J＝9.2Hz，arom-7)；7.28(2H，d，J＝8.0Hz，arom-3’，5’)；7.57(1H，d，J＝9.2Hz，arom-8)；7.66(2H，d，J＝8.0Hz，arom-2’，6’)；8.01(1H，s，arom-5).19F(δ)-196.43；MS(ESI)m/z455，456，457，458。
權(quán)利要求
1.一種2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物，其特征在于，其分子結(jié)構(gòu)式如下 其中*F分別為18F、19F。
2.一種如權(quán)利要求1所述的2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物的制備方法，其特征在于，具體制備方法包括如下步驟1)以2-羥基取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺(簡稱2-羥基唑吡坦)為原料，在去酸劑和溶劑中與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中采用常規(guī)的方法制得目標(biāo)產(chǎn)物—2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物；2)四丁基氟化銨與2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺在加熱條件下反應(yīng)，得到[19F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物；3)碳酸鉀，穴醚(K222)，[18F]F-與2-三氟甲磺酸酯取代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺在加熱條件下反應(yīng)，得到[18F]-2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物的制備方法，其特征是，步驟1)中，所述溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三乙胺，吡啶中的一種或其混溶劑。
4.如權(quán)利要求2所述的2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物的制備方法，其特征是，步驟1)中，所述去酸劑為吡啶、三乙胺、叔胺、或N，N-二甲基吡啶。
5.如權(quán)利要求2所述的2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物的制備方法，其特征是，步驟1)中，反應(yīng)溫度-30-25度，反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí)-24小時(shí)。
6.如權(quán)利要求2所述的2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物的制備方法，其特征是，步驟2)中，反應(yīng)在乙腈，四氫呋喃，二甲亞砜等溶劑中完成，產(chǎn)物的分離純化采用有機(jī)溶劑重結(jié)晶或硅膠柱層析，柱子用有機(jī)溶劑淋洗。
7.如權(quán)利要求6所述的2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物的制備方法，其特征是，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、石油醚、正己烷中的一種或其混溶劑。
8.如權(quán)利要求2或者6所述的2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物的制備方法，其特征是，步驟2)中，反應(yīng)溫度40-90度，反應(yīng)時(shí)間5-30分鐘；
9.如權(quán)利要求2所述的2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物的制備方法，其特征是，步驟3)中，反應(yīng)在乙腈中進(jìn)行，產(chǎn)物經(jīng)二氯甲烷或乙醚萃取，HPLC分離純化。
10.如權(quán)利要求2或者7所述的2-氟代-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)-3-乙酰胺化合物的制備方法，其特征是，步驟3)中，反應(yīng)溫度60-90度，反應(yīng)時(shí)間5-30分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用工程技術(shù)領(lǐng)域的2－氟代－N，N－二甲基－2－(6－甲基－2－對甲苯基咪唑并[1，2－a]吡啶)－3－乙酰胺化合物及其制備方法，其分子結(jié)構(gòu)式如下其中
文檔編號A61K51/02GK1962659SQ20061011925
公開日2007年5月16日 申請日期2006年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月7日
發(fā)明者李斌, 黃鋼 申請人:上海交通大學(xué)