專利名稱：清熱化痰、止咳平喘的藏藥藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種清熱化痰、止咳平喘的藏藥藥物組合物，具體的，本發(fā)明涉及含龍膽花等十味中藥的藏藥藥物組合物及其制備方法，尤其適用于痰熱壅肺所致的咳嗽、喘鳴、痰黃，或兼發(fā)熱、流涕、咽痛、口渴、尿黃、便干等癥以及急性氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作見以上證侯者。
背景技術(shù)：
急性氣管炎、慢性支氣管炎是由于感染或非感染因素引起的氣管、支氣管粘膜及周圍組織的急、慢性非特異性炎癥。臨床上以咳嗽、咯痰伴有喘息及反復(fù)發(fā)作為特征，屬中醫(yī)的咳嗽、痰飲、喘癥范疇，是一種常見病、多發(fā)病。因此咳嗽和喘癥是急性氣管炎、慢性支氣管炎的主要癥狀。
目前，采用中醫(yī)藥對(duì)急性氣管炎、慢性支氣管炎進(jìn)行治療的藥物雖然較多，但療效均不太令人滿意，且服用量大，療程長，患者長期依賴，造成經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)加重。
十味龍膽花藏藥組合物是一種具有清熱化痰、止咳平喘之功效，用于熱痰證的常用藏藥方劑。實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明服用安全，療效可靠，服用量更小，具有鎮(zhèn)咳、平喘、抗菌的作用，可用于痰熱壅肺所致的咳嗽、喘鳴、痰黃，或兼發(fā)熱、流涕、咽痛、口渴、尿黃、便干等癥；及急性氣管炎、慢性可用于痰熱壅肺所致的咳嗽、喘鳴、痰黃，或兼發(fā)熱、流涕、咽痛、口渴、尿黃、便干等癥；及急性氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作見以上證侯者。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含龍膽花等十味中藥，具有清熱化痰、止咳平喘之功效的藏藥藥物組合物及其制備方法。該藥物服用安全，療效可靠，服用量更小，可用于痰熱壅肺所致的咳嗽、喘鳴、痰黃，或兼發(fā)熱、流涕、咽痛、口渴、尿黃、便干等癥；及急性氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作見以上證侯者。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下清熱化痰、止咳平喘的藏藥藥物組合物，其特征在于它是由下列重量份的中藥原料制成的藥劑龍膽花90～135烈香杜鵑445～665甘草45～65矮紫堇90～135川貝母55～75 小檗皮450～660 雞蛋參45～65 螃蟹甲45～65藏木香70～110馬尿泡2.0～4.0所述的十味龍膽花藏藥藥物組合物，其特征在于它是由下列重量份的中藥原料制成的藥劑
龍膽花100～125烈香杜鵑500～615甘草50～60矮紫堇100～125川貝母60～70 小檗皮500～610 雞蛋參50～60 螃蟹甲50～60藏木香80～100 馬尿泡2.5～3.5本發(fā)明所述的清熱化痰、止咳平喘的藏藥藥物組合物的制備方法包括如下工藝步驟A、前處理按上述重量份稱取中藥原料，將龍膽花、烈香杜鵑、甘草、矮紫堇、小檗皮、雞蛋參、螃蟹甲、藏木香及馬尿泡分別切成粗粒后備用；B、提取將步驟A的備用藥材置于提取罐中，加入為藥材重量10～15倍量的水，浸泡1～2h后，加熱煎煮1～2h，濾過，濾渣另置，再在濾渣中加入為藥材重量10～15倍量的水，水提取1～2h，濾過，藥渣棄去；C、濃縮合并步驟B兩次的濾液，加熱濃縮至相對(duì)密度D＝1.05～1.08(60℃)，備用；D、噴霧干燥將步驟C的濃縮液加入噴霧干燥機(jī)中進(jìn)行噴霧干燥，得干浸膏粉；E、制粒稱取川貝母，粉碎、過100目篩，得川貝母粉；取步驟D制得的浸膏粉，與川貝母粉和適量淀粉混合后，制粒、干燥、整粒，備用；F、裝膠囊取整粒后的顆粒，加入適宜的輔料，混合均勻，裝入膠囊，即得。
本發(fā)明所述的藏藥藥物組合物按上述制備方法的工藝步驟A、B、C、D、E制成的混合物還可以作為按制劑學(xué)的通用方法制備片劑、沖劑、散劑等口服常用劑型的基本原料。
藥理藥效試驗(yàn)表明本發(fā)明藥物組合物具有顯著的鎮(zhèn)咳、平喘、抗菌作用。
本發(fā)明的有益效果表現(xiàn)在1、本發(fā)明的制備工藝選擇水為基本溶媒，并以生產(chǎn)中最常用的煎煮法提取有效成分。同時(shí)將方中的川貝母打成細(xì)粉直接入藥，有利于保存其有效成分，降低輔料的用量，同時(shí)又符合我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將貝母兌服的用藥習(xí)慣，因此本發(fā)明藥物組合物生物利用度高，療效好。
2、藥效學(xué)試驗(yàn)表明本發(fā)明藥物組合物具有顯著的鎮(zhèn)咳、平喘作用，對(duì)呼吸道感染的常見菌(金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、甲型融血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌、粘質(zhì)沙雷氏桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌)具有顯著的抗菌作用，臨床上可用于治療痰熱壅肺所致的咳嗽、喘鳴，痰黃，或兼發(fā)熱、流涕、咽痛、口渴、尿黃、便干等癥，急性氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作見以上癥者，療效顯著。
3、急性毒性試驗(yàn)表明本發(fā)明藥物組合物口服非常安全，可供臨床使用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1龍膽花90g 烈香杜鵑445g 甘草65g 矮紫堇100g 川貝母55g小檗皮450g 雞蛋參50g 螃蟹甲45g 藏木香70g 馬尿泡3.0g制備方法A、原料的切碎按上述重量份稱取中藥原料，將龍膽花、烈香杜鵑、甘草、矮紫堇、小檗皮、螃蟹甲、藏木香及馬尿泡分別切成粗粒后備用；B、加熱煎煮提取將步驟B的備用藥材置于提取罐中，加3～4倍量的水浸泡1h后，再加入為藥材重量10倍量的水，加熱煎煮1～2h，濾過，濾渣另置，再在濾渣中加入為藥材重量10倍量的水，水提取1h，濾過，藥渣棄去；C、濃縮合并步驟B兩次的濾液，加熱濃縮至相對(duì)密度D＝1.07(60℃)，備用；D、噴霧干燥將步驟C的濃縮液加入噴霧干燥機(jī)中進(jìn)行噴霧干燥，得干浸膏粉；E、粉碎過濾，混合制粒、干燥整粒稱取川貝母，粉碎、過100目篩，得川貝母粉；取步驟D制得的浸膏粉，與川貝母粉和適量淀粉混合后，加90％乙醇適量，制粒，70℃的溫度干燥4h，整粒，過20目篩，備用；F、裝膠囊、檢驗(yàn)、入庫取整粒后的顆粒，按0.45克/粒裝入膠囊，檢驗(yàn)合格后，入成品庫。
所述十味龍膽花藥物組合物按上述制備方法的工藝步驟A、B、C、D、E制成的混合物還可以作為按制劑學(xué)的通用方法制備片劑、沖劑、散劑、顆粒劑等口服劑型的基本原料。
實(shí)施例2龍膽花100g 烈香杜鵑510g 甘草50g矮紫堇120g 川貝母60g小檗皮500g 雞蛋參50g螃蟹甲60g 藏木香80g 馬尿泡3g實(shí)施例3龍膽花125g 烈香杜鵑600g 甘草65g矮紫堇110g 川貝母70g小檗皮610g 雞蛋參60g螃蟹甲55g 藏木香100g 馬尿泡3.5g實(shí)施例4龍膽花115g 烈香杜鵑615g 甘草55g矮紫堇100g 川貝母75g小檗皮580g 雞蛋參55g螃蟹甲65g 藏木香90g 馬尿泡2.5g實(shí)施例5
龍膽花110g 烈香杜鵑570g 甘草60g矮紫堇125g 川貝母60g小檗皮550g 雞蛋參65g 螃蟹甲50g 藏木香85g 馬尿泡2.8g實(shí)施例6龍膽花135g 烈香杜鵑665g 甘草65g矮紫堇130g 川貝母75g小檗皮500g 雞蛋參55g 螃蟹甲50g 藏木香110g 馬尿泡4.0g實(shí)施例7龍膽花105g 烈香杜鵑550g 甘草50g矮紫堇130g 川貝母50g小檗皮660g 雞蛋參60g 螃蟹甲50g 藏木香80g 馬尿泡3.5g本發(fā)明實(shí)施例2～7的制備方法與實(shí)施例1相近似。
實(shí)施例8 主要藥效學(xué)試驗(yàn)?zāi)康? 通過觀察小鼠氨水噴霧試驗(yàn)，豚鼠藥物引喘試驗(yàn)，抗菌試驗(yàn)，了解該藥物組合物有無鎮(zhèn)咳、平喘、抗菌的作用。
試驗(yàn)方法和結(jié)果1、止咳作用(1)對(duì)EDT50的影響取健康NIH小鼠，體重18～20克，雌雄各半，隨機(jī)分為3組(每組12只)，分別灌胃給予蒸餾水0.5ml/20g(空白對(duì)照)、本發(fā)明藥物組合物1.25g/Kg、2.5g/Kg、6.25g/Kg(以原生藥計(jì))，灌胃給藥1小時(shí)后將小鼠置于2L玻璃鐘罩內(nèi)，通過空氣壓縮機(jī)連接玻璃噴霧頭，將25～28％氨水噴入鐘罩內(nèi)，觀察引起小鼠咳嗽的噴霧時(shí)間，計(jì)算引起一半小鼠咳嗽的噴霧時(shí)間(EDT50)和R值。結(jié)果見表1。
凡R值大于130％稱有鎮(zhèn)咳作用，大于150％稱有明顯鎮(zhèn)咳作用。
R＝(給藥組的EDT50/對(duì)照組的EDT50)×100％。
表1
結(jié)果顯示本發(fā)明藥物組合物能延長EDT50，有顯著鎮(zhèn)咳作用。
(2)對(duì)小鼠氨水引咳法的作用將健康NIH小鼠，體重18～20克，雌雄各半，隨機(jī)分為3組(每組12只)，分別灌胃給予蒸餾水0.5ml/20g(空白對(duì)照)、本發(fā)明藥物組合物1.25g/Kg、2.5g/Kg、6.25g/Kg(以原生藥計(jì))，1小時(shí)后分別放入2L玻璃鐘罩內(nèi)，噴霧氨水30秒，然后取出小鼠，記錄氨水引咳的潛伏期(即噴霧開始至發(fā)生咳嗽的時(shí)間)和取出小鼠3分鐘內(nèi)的咳嗽次數(shù)，并計(jì)算鎮(zhèn)咳率，結(jié)果見表2、表3。
鎮(zhèn)咳率＝(用藥組咳嗽潛伏期-空白組咳嗽潛伏期)/空白對(duì)照組咳嗽潛伏期×100％表2
表3
注*，**，***分別表示給藥組與空白組比較，P小于0.05，P小于0.01，P小于0.001結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物具有明顯的鎮(zhèn)咳作用。
2、平喘作用取150～200克的豚鼠，雌雄兼用，放于密閉的玻璃鐘罩內(nèi)，待安靜后，通過空氣壓縮機(jī)連接玻璃噴霧頭，將引喘藥物(2％氯化乙酰膽堿、0.2％磷酸組織胺的等量混合液)均勻噴入鐘罩內(nèi)，每次噴霧30秒，噴霧停止后，觀察豚鼠出現(xiàn)喘息性抽搐的潛伏期(即停止噴霧后，出現(xiàn)喘息性抽搐的時(shí)間)。
挑選喘息性抽搐潛伏期小于120秒的豚鼠，按潛伏期隨機(jī)分為6組，實(shí)驗(yàn)時(shí)給予蒸餾水0.5ml/20g(空白對(duì)照)、本藥物組合物1.25g/Kg、2.5g/Kg、6.25g/Kg(以原生藥計(jì))，灌胃給藥1小時(shí)后，以預(yù)選時(shí)間同樣條件引喘，觀察引喘潛伏期與發(fā)生抽搐動(dòng)物數(shù)，并計(jì)算潛伏期延長率，結(jié)果見表4表4
注***表示給藥組與空白組比較P小于0.001結(jié)果說明本發(fā)明藥物組合物具有顯著的平喘作用。
3、抗菌作用(1)外抗菌作用試驗(yàn)菌株為臨床分離的致病菌，經(jīng)常規(guī)方法重新鑒定，試驗(yàn)菌株20株，質(zhì)控菌3株，共計(jì)23株。采用瓊脂二倍稀釋法，運(yùn)用多點(diǎn)接種儀于含有系列藥物濃度的含藥平皿表面定量接種細(xì)菌，菌液終濃度10000cfu/ml。
試驗(yàn)時(shí)稱取本藥物組合物4g，用40ml已熔化的MH瓊脂(50℃)使其溶解混勻后，吸出20ml傾倒于1號(hào)平皿內(nèi)，在余下含藥培養(yǎng)基中加入20mlMH瓊脂，混勻后再吸出20ml傾倒于2號(hào)平皿內(nèi)……，依次而倍稀釋，制成終濃度為100、50、25、12.5、6.25、3.12、1.56、0.78、0.39、0.2mg/ml的一系列含藥平皿，待冷卻凝后接種細(xì)菌。
將上述接種好細(xì)菌的平皿置入37℃培養(yǎng)箱孵育18～20小時(shí)讀結(jié)果，無細(xì)菌生長的藥物最低濃度為其最低抑菌濃度MIC(值)。試驗(yàn)結(jié)果見表5表5
體外抗菌試驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明組合物對(duì)所試致病菌的MIC值在12.5mg/ml～100mg/ml之間，具有較強(qiáng)體外抗菌作用。
(2)體內(nèi)抗菌作用將金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏桿菌在試驗(yàn)前一天接種在2mlNH營養(yǎng)肉湯中置37℃孵育18小時(shí)后，取原致病菌用0.5％桿菌酵母液進(jìn)行適當(dāng)稀釋至1MLD菌量(引起小鼠100％死亡的最小菌量)作為試驗(yàn)用菌液。
將小白鼠均勻分組，每組10只，雌雄各半，分別腹腔感染菌液，每組0.5mlMDL菌量。小白鼠于感染前72小時(shí)、48小時(shí)、24小時(shí)以及感染后立即、感染后6小時(shí)各灌胃給予本藥物組合物一次。觀察記錄感染后七天各組小鼠死亡數(shù)及蒸餾水空白組小白鼠的死亡數(shù)，按照BLISS法進(jìn)行半數(shù)有效量(ED50)及95％可信限的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果見表6表6
實(shí)施例9 急性毒性試驗(yàn)?zāi)康? 觀察一天大劑量給藥后動(dòng)物的毒性反應(yīng)，并測定其半數(shù)致死量(LD50)或最大耐受量。
實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果預(yù)試將本組合物用蒸餾水配成10％、20％、30％的濃度，按0.5ml/20g體重的劑量給予小鼠灌胃，每劑量組4只小鼠，觀察7天，各組動(dòng)物無一死亡。測不出LD50，故測定最大耐受量。
最大耐受量的測定選體重18～20克的NIH健康小鼠20只，雌雄各半，灌胃給予31.25％、0.8ml/20g(相當(dāng)于人用量的308倍)，一日二次，連續(xù)觀察7天，20只小鼠無一死亡。上述試驗(yàn)重復(fù)兩次，二次試驗(yàn)結(jié)果相同。
結(jié)論本發(fā)明藥物組合物毒性很小，口服安全。
實(shí)施例10 長期毒性試驗(yàn)試驗(yàn)方法與結(jié)果將動(dòng)物隨機(jī)均勻分成四組，每組20只，雌雄各半，單籠飼養(yǎng)，給藥前觀察一周，各動(dòng)物活動(dòng)、進(jìn)食、糞便、毛發(fā)等情況均無異常，然后給藥，以原生藥量計(jì)1、小劑量組，為2.5g/Kg/天；2、中劑量組，為7.5g/Kg/d；3、大劑量組，為15g/Kg/d(相當(dāng)于人用量的50倍以上)；4、對(duì)照組，給予蒸餾水，2ml/100g。給藥組按動(dòng)物每次稱重的重量灌胃，動(dòng)物可以自由攝食飲水，連續(xù)灌胃90天，每15天稱體重一次，并每日觀察動(dòng)物活動(dòng)、毛發(fā)、糞便的情況，灌胃給藥結(jié)束后，每組活殺(1/2)的動(dòng)物，采血檢測血常規(guī)、肝、腎功能，取以下藏器做病理學(xué)檢查、稱重、計(jì)算臟器系數(shù)；心、肝、脾、肺、腎、胸腺、腎上腺、卵巢、子宮、睪丸、腦、胃、十二指腸共13種藏器組織。
結(jié)果給藥組及對(duì)照組大鼠在90天試驗(yàn)期內(nèi)活動(dòng)正常、行為活潑、毛發(fā)光潤、未見糞便異常、無一死亡。病理組織學(xué)檢查未見特殊的病理學(xué)改變。
結(jié)論本發(fā)明藥物組合物毒性很小，口服安全。
權(quán)利要求
1.清熱化痰、止咳平喘的藏藥藥物組合物，其特征在于它是由下列重量份的中藥原料制成的藥劑龍膽花90～135烈香杜鵑445～665 甘草45～65 矮紫堇90～135川貝母55～75 小檗皮450～660 雞蛋參45～65螃蟹甲45～65藏木香70～110馬尿泡2.0～4.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藏藥藥物組合物，其特征在于它是由下列重量份的中藥原料制成的藥劑龍膽花100～125烈香杜鵑500～615 甘草50～65矮紫堇100～125川貝母60～75 小檗皮500～610 雞蛋參50～65 螃蟹甲50～65藏木香80～100 馬尿泡2.5～3.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藏藥藥物組合物的制備方法，其特征在于包括如下工藝步驟A、前處理按上述重量份稱取中藥原料，將龍膽花、烈香杜鵑、甘草、矮紫堇、小檗皮、雞蛋參、螃蟹甲、藏木香及馬尿泡分別切成粗粒后備用；B、提取將步驟A的備用藥材置于提取罐中，加入為藥材重量10～15倍量的水，浸泡1～2h后，加熱煎煮1～2h，濾過，濾渣另置，再在濾渣中加入為藥材重量10～15倍量的水，水提取1～2h，濾過，藥渣棄去；C、濃縮合并步驟B兩次的濾液，加熱濃縮至相對(duì)密度D＝1.05～1.08(60℃)，備用；D、噴霧干燥將步驟C的濃縮液加入噴霧干燥機(jī)中進(jìn)行噴霧干燥，得干浸膏粉；E、制粒稱取川貝母，粉碎、過100目篩，得川貝母粉；取步驟D制得的浸膏粉，與川貝母粉和適量淀粉混合后，制粒、干燥、整粒，備用；F、裝膠囊取整粒后的顆粒，加入適宜的輔料，混合均勻，裝入膠囊，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藏藥藥物組合物的制備方法，其特征在于所述工藝步驟A、B、C、D、E制成的混合物作為按制劑學(xué)的通用方法制備片劑、顆粒劑或散劑口服常用劑型的基本原料。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有清熱化痰、止咳平喘之功效的藏藥藥物藥組合及其制備方法，它是由下列重量份的中藥原料制成的藥劑龍膽花90～135、烈香杜鵑445～665、甘草45～65、矮紫堇90～135、川貝母55～75、小檗皮450～660、雞蛋參45～65、螃蟹甲45～65、藏木香70～110、馬尿泡2.0～4.0。經(jīng)試驗(yàn)研究證明本發(fā)明藥物組合物可用于痰熱壅肺所致的咳嗽、喘鳴，痰黃，或兼發(fā)熱、流涕、咽痛、口渴、尿黃、便干等癥及急性氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作見以上癥候者，該藥物毒性很小，口服安全，可供臨床使用，且生物利用度高，療效好。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1943675SQ20061002212
公開日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2006年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月26日
發(fā)明者余雪松, 劉挺松 申請(qǐng)人:西藏藏藥股份有限公司