專利名稱：噻吩并吡啶取代的乙酰肼衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一類具有抗血小板聚集作用的化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著人口老齡化問題目益嚴(yán)重，心腦血管疾病已成為嚴(yán)重影響人們健康和生命的“頭號殺手”。為此，世界各國在該類疾病的診治方面投入大量的人力物力，使之成為一個持續(xù)的研究，開發(fā)熱點。血栓形成可導(dǎo)致急性心肌梗塞中風(fēng)、肺栓塞等心、腦、肺循環(huán)疾患，威脅著人類的健康和生命，也是外科手術(shù)中常見的并發(fā)癥以及介入性血管成形術(shù)后再閉塞的因素。由于血小板聚集在血栓形成方面起重要作用，抗血小板藥物已成為防治這些疾病的主要藥物。145個涉及70000例患者的隨訪臨床討論顯示，應(yīng)用抗血小板藥物可以減少血管性事件約25％。同時，二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應(yīng)放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經(jīng)成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。
目前臨床上最常使用的抗血小板藥物為阿司匹林或噻氯吡啶(Ticlopidine)。ADP受體拮抗劑噻氯吡啶為第一個噻吩并吡啶藥物，由法國Sanofi公司開發(fā)上市。由于噻氯吡啶抑制血小板作用與阿司匹林、雙密達(dá)莫等傳統(tǒng)的抗血小板藥物不同，它不僅抑制某一種血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集過程本身。有關(guān)臨床試驗觀察證實噻氯吡啶能顯著降低心、腦血管的意外，與傳統(tǒng)抗血小板藥物阿司匹林比較略有優(yōu)勢但不良反應(yīng)(ADR)較多，尤其可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癥(中國新藥雜志，1995，4(3)36)，引起致死性血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，因此，各國采取了相應(yīng)的措施，美國FDA僅批準(zhǔn)噻氯吡啶用于阿司匹林無效或不能耐受的患者。
氯吡格雷是法國Sanofi公司研制的第二個噻吩并吡啶藥物，與噻氯吡啶相比，結(jié)構(gòu)上僅側(cè)鏈上多了一個羧甲基但其抗栓作用更強，ADR則較較噻氯吡啶小。1998年6月在美國首次上市，現(xiàn)在年銷售額已超過10億美元。1998年10月在英國上市，我國在2001年8月上市。在多項大規(guī)模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的預(yù)后方面，優(yōu)于其他藥物，ADR較噻氯吡啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在許多情況下氯吡格雷取代了噻氯吡啶的應(yīng)用。盡管在上市前的CAPRIE研究中(Lancet，1996，3481329)，近2萬例接受密切監(jiān)測的患者未發(fā)生與氯吡格雷有關(guān)的TTP，但在2000年，美國芝加哥市復(fù)員軍人醫(yī)院的Bennett醫(yī)師等報告了11例接受氯吡格雷治療的患者出現(xiàn)TTP，絕大多數(shù)發(fā)生于服藥2wk內(nèi)，明確提示兩者存在因果關(guān)系。此外，2000年以來還有2例與氯吡格雷相關(guān)的溶血尿毒綜合征(HUS)的報道(Ann Intern Med，2000，132(12)1006)。
同時，由于氯吡格雷為油狀物，堿性極弱，需與強酸才能成鹽，但遇濕氣不穩(wěn)定，使游離堿析出，且純化有一定的困難。由于其強酸性，在制劑方面受到了一定的限制。
關(guān)于噻吩并吡啶類化合物的合成方法及綜述可見于下列文獻US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于，公開了噻吩并[3.2-c]吡啶取代的酰肼衍生物及其藥用鹽。
本發(fā)明的另一個目的在于，公開了以噻吩并[3.2-c]吡啶取代的酰肼衍生物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的再一個目的在于，公開了噻吩并[3.2-c]吡啶取代的酰肼衍生物及其藥用鹽的制備方法。
本發(fā)明還有一個目的在于，公開了噻吩并[3.2-c]吡啶取代的酰肼衍生物及其藥用鹽，作為抗血小板藥物方面的應(yīng)用，特別是在用于制備預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血、心腦血管疾病藥物方面的用途。
本發(fā)明涉及通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X為O，S；R1，R2同時或分別為氫，氟，氯，硝基，C1-C8直鏈、支鏈烷基，該烷基可以任意地被下列一個或多個基團所取代氟，氯，羥基，羥甲基，腈基，C1-C6烷氧基；R3可以為氫，氟，氯，硝基，腈基，C1-C3烷基或氯、氟取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或氯、氟單或雙取代的C1-C3烷氧基；R4為(a)氨基；(b)-NH-R5；R5為C1-C8烷基，該烷基可任意地被下列一個或多個基團所取代氟，氯，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰基、苯基、取代苯基、五元、六元雜環(huán)及取代雜環(huán)；-CO-R6或-SO2-R7，R6，R7為C1-C8烷基或被氟，氯，羥基，腈基，等取代的C1-C8烷基；被氯、氟，C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基等單、雙或多取代芳基； R8，R9同時或分別為氫，C1-C8烷基，該烷基可任意被下列一個或多個基團取代氟，氯，羥基，C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基，C1-C8取代烷氨基，C1-C8二取代烷氨基，C1-C8二烷基氨基，R9為H，則R8為芳基，該芳基可以被下列一個或多個基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氟，氯，腈基，羧基，氨基，羥基，芳基，取代芳基；若為雜環(huán)芳基，可含有硫、氧、氮雜原子；(d)-N＝R10；R10為C3-C6環(huán)烷基或被C1-C3烷基，羥基，氟，氯等取代的C3-C6環(huán)烷基，含有雜原子的三元環(huán)、四元環(huán)、五元環(huán)、六元環(huán)，該環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以被下列一個或多個基團取代，羥基，氟，氯，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基及被氟，氯取代的C1-C4烷基和C1-C4烷氧基、苯基，氟、氯、甲基、氟代甲基、甲氧基，單或雙取代的苯基。
本發(fā)明所述的C1-C8直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基等等。
所述的C1-C3烷基或氯、氟取代的C1-C3烷基，可以是甲基、乙基、丙基、氯乙基、氟乙基；C1-C3烷氧基或氯、氟單或雙取代的C1-C3烷氧基、C1-C8烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基；氯乙氧基、氯丙氧基、1，1-二氯丙氧基、1-氟-2-氯丙氧基等等。
所述的C1-C8烷氨基，C1-C8取代烷氨基，C1-C8二烷基氨基，C1-C8取代二烷基氨基可以是乙氨基、丙氨基、羥乙氨基、二羥乙氨基等等。
所述的C2-C8烷?；缫阴；?，丙?；□；惗□；鹊取?br>
所述的C3-C6環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等。
所述取代的雜原子的三元環(huán)、四元環(huán)、五元環(huán)、六元環(huán)，雜原子選自O(shè)、S、N，可以是N-甲基哌啶-4-基、N-乙基哌啶-4-基、N-異丙基哌啶-4-基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基、四氫噻吩-3-基、四氫呋喃-4-基、四氫噻喃-4-基等等。
本發(fā)明的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽系指本發(fā)明化合物與無機酸、有機酸成鹽，特別優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽，苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽等等。作為所述的鹽，它們還可以是與常規(guī)堿形式的鹽，例如堿金屬(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬(例如鈣與鎂鹽)或衍生自氨或有機胺的銨鹽。
本發(fā)明的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，較佳的化合物為X＝S，R1＝R2＝H，R3＝鄰位氯。
本發(fā)明的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中部分化合物為(1)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼(化合物1)(2)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(苯乙烯基)甲亞基]乙酰肼(化合物2)(3)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-甲氧苯基)甲亞基]乙酰肼(化合物3)(4)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-苯基甲亞基]乙酰肼(化合物4)(5)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(胡椒基)甲亞基]乙酰肼(化合物5)(6)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氨基苯基)甲亞基]乙酰肼鹽酸鹽或檸檬酸鹽(化合物6)(7)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3，4，5-三甲氧苯基)甲亞基]乙酰肼(化合物7)(8)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氯苯基)甲亞基]乙酰肼(化合物8)(9)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-羥苯基)甲亞基]乙酰肼鉀鹽(化合物9)(10)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(噻吩-2)甲亞基]乙酰肼(化合物10)(11)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(呋喃-2)甲亞基]乙酰肼(化合物11)(12)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5--基)]-N′-{(E)-[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲亞基}乙酰肼(化合物12)(13)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-氯苯基)甲亞基]乙酰肼(化合物13)(14)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(E)-[(3-甲氧基-4-羥基苯基)甲亞基]}乙酰肼鉀鹽(化合物14)(15)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-羥苯基)甲亞基]乙酰肼鈉鹽(化合物15)(16)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-甲苯基)甲亞基]乙酰肼(化合物16)(17)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-硝基苯基)甲亞基]乙酰肼(化合物17)
(18)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3-硝基苯基)甲亞基]乙酰肼(化合物18)(19)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-[(2-正丁基-4-氯-咪唑-5-基)甲亞基]乙酰肼(化合物19)(20)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基甲亞基)乙酰肼(化合物20)(21)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-甲磺?；阴ｋ?化合物21)(22)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-苯甲磺基乙酰肼(化合物22)(23)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(S)-1-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰基}乙酰肼(化合物23)(24)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(腈乙基)甲亞基]乙酰肼(化合物24)(25)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(二丙基)甲亞基]乙酰肼(化合物25)(26)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[1-(3-甲氧-4-乙酰氧苯基)丙稀?；鵠乙酰肼(化合物26)(27)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(環(huán)己基)甲亞基]乙酰肼(化合物27)本發(fā)明式I化合物的制備方法，主要是(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼(簡稱酰肼物)與醛、酮、酰氯、磺酰氯、酸酐、鹵化物等，在乙醇、甲醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、水等溶媒中，10℃～90℃反應(yīng)制得各種化合物或?qū)⑺卯a(chǎn)物溶于DMF或DMSO中滴加無機酸、有機酸、堿金屬，堿土金屬或衍生自氨及有機胺的氨鹽制成藥學(xué)上可接受的鹽。
具體是將所得產(chǎn)物溶于DMF或DMSO中，滴加鹽酸乙醇至PH2，制成鹽酸鹽?；?qū)⑺卯a(chǎn)物溶于DMF，加入等摩爾檸檬酸，得其檸檬酸鹽。也可將該化合物溶于DMF，滴加氫氧化鉀的乙醇溶液，調(diào)PH9，制得其鉀鹽等等。
此類化合物對于治療人類因血小板聚集而引起的疾病是有效的。盡管本發(fā)明的化合物可以不經(jīng)任何配制直接給藥，但所述的各種化合物優(yōu)選以藥物制劑的形式使用，給藥途徑可以是非腸道途徑(如靜脈、肌肉給藥)及口服給藥。
本發(fā)明化合物的藥物組合物制備如下使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶颉９腆w劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質(zhì)，其可以充當(dāng)稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。
藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發(fā)明化合物)的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，通常，活性化合物的量范圍為組合物的0.5％～90％(重量)。另一優(yōu)選的范圍為0.5％-70％。
本發(fā)明的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在血小板聚集方面有明顯的抑制作用。
下面通過藥效學(xué)實驗進一步說明本發(fā)明化合物對大鼠血小板聚集抑制作用試驗材料藥品及制劑本發(fā)明化合物(1-27)，以0.5％CMC配成混懸液供動物給藥用；二磷酸腺苷(ADP)(SERVA公司，批號01993)動物雄性大鼠，天津藥物研究院實驗動物室提供，動物合格證號津動物字第001號。
儀器PK121R型離心機(意大利ALC International SPL產(chǎn)品)，SPA-3型PPP血小板聚集儀(上?？七_(dá)測試儀器廠)。
試驗方法雄性Wistar大鼠，體重300g左右，經(jīng)口灌胃給予硫酸氯吡格雷及其類似物，劑量均為10mg/kg，給藥體積為10ml/kg，2h后，乙醚麻醉，腹主動脈采血，3.8％枸櫞酸鈉抗凝，全血與抗凝劑之比為9∶1，1000rpm離心7min，制備富血小板血漿(PPP)。以PPP調(diào)PRP，使其血小板計數(shù)保持在2×106個/ml。取PRP加入測試杯中，37℃溫孵10min。以PRP調(diào)零，PPP調(diào)100％，以ADP(終濃度為5μM)為誘導(dǎo)劑，按比濁法用SPA-3型PPP血小板聚集儀測定血小板聚集百分?jǐn)?shù)，以t-檢驗進行統(tǒng)計學(xué)比較。結(jié)果見下表。
發(fā)明化合物對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的影響
注與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
由表可見，本發(fā)明的化合物能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。因此，它們可以用來預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血等心腦血管疾病。
圖1為噻吩并吡啶取代的乙酰肼衍生物結(jié)構(gòu)式，其中X，R1，R2，R3，R4如權(quán)利要求1所定義。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所述的化合物經(jīng)高效液相色譜(HPLC)，薄層色譜(TLC)，熔點(m.p.)進行檢測。隨后可以采用諸如紅外光譜(IR)，核磁共振譜(1HNMR，13CNMR)，質(zhì)譜(MS)等更進一步確證其結(jié)構(gòu)。本發(fā)明所用的起始原料S-(+)-2-(2-chlorophenyl)-2-(4，5，6，7-tetrahydrothieno[3，2-c]pyridin-5-y1)acetic acid methyl ester(氯吡格雷)，參考文獻EP465358；EP342118；EP420706；US4847265；J Org Chem，1968，33(6)2565-2566方法合成，產(chǎn)物的IR，1HNMR，13CNMR，MS，元素分析值，旋光與對照品一致。
實例1(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼(化合物1)(以下簡稱酰肼物)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中，加入氯吡格雷38g、無水乙醇30ml，攪拌下緩緩加熱，使反應(yīng)原料溶解，加入45.6g水合肼(80％)，繼續(xù)加熱至回流，保溫反應(yīng)4小時(板層顯示反應(yīng)完全)。然后減壓蒸盡溶媒，蒸畢，向殘余物中加入50ml蒸餾水和30ml二氯甲烷，充分?jǐn)嚢瑁殖鲇袡C層，水層用3×30ml二氯甲烷提取，合并有機層，用無水硫酸鈉充分干燥。減壓蒸盡二氯甲烷，得白色固體23.4g。(HPLC97.16％)，m.p.139.0℃～139.3℃。
實施例2(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(苯乙烯基)甲亞基]乙酰肼(化合物2)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中，加入酰肼物4g、無水甲醇40ml，開動攪拌，加熱使其溶解。繼續(xù)加熱至40℃，滴加1.8g桂皮醛，加畢，保溫反應(yīng)3小時。停止反應(yīng)，冷卻，有黃色固體生成。過濾，無水甲醇洗滌3×2ml，干燥，得黃色固體4.4g。(HPLC97.92％)，m.p.173.3℃～174.2℃，Rf＝0.65(展開劑石油醚(60℃～90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)實施例3(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-甲氧苯基)甲亞基]乙酰肼(化合物3)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與對甲氧基苯甲醛反應(yīng)而得。
HPLC95.92％，m.p.193.3-194.6℃，Rf＝0.54(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例4(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-苯基甲亞基]乙酰肼(化合物4)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與苯甲醛反應(yīng)而得。
HPLC98.2％，m.p.186.9-187.7℃，Rf＝0.67(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例5(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(胡椒基)甲亞基]乙酰肼(化合物5)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與胡椒醛反應(yīng)而得。
HPLC98.85％，m.p.145.4-146.9℃，Rf＝0.59(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例6(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氨基苯基)甲亞基]乙酰肼鹽酸鹽或檸檬酸鹽(化合物6)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與對氨基苯甲醛反應(yīng)而得。
HPLC99.8％，m.p.214℃～216℃分解，Rf＝0.3(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。將所得產(chǎn)物溶于DMF，滴加鹽酸乙醇至PH2，得其鹽酸鹽。HPLC99.5％，m.p.＞230℃。或?qū)⑺卯a(chǎn)物溶于DMF，加入等摩爾檸檬酸，得其檸檬酸鹽，HPLC99.3％，m.p.230℃。
實施例7(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3，4，5-三甲氧苯基)甲亞基]乙酰肼(化合物7)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與3，4，5-三甲氧基苯甲醛反應(yīng)而得。
HPLC99.31％，m.p.＞220℃，Rf＝0.33(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例8(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氯苯基)甲亞基]乙酰肼(化合物8)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與對氯苯甲醛反應(yīng)而得。
HPLC99.7％，m.p.184.4-185.8℃，Rf＝0.64(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例9(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-羥苯基)甲亞基]乙酰肼鉀鹽(化合物9)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與鄰羥基苯甲醛反應(yīng)而得。
HPLC98.5％，m.p.176.5-178.2℃，Rf＝0.779(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。將該化合物溶于DMF，滴加氫氧化鉀的乙醇溶液，調(diào)PH9，得其鉀鹽，HPLC99.3％，m.p.＞250℃，實施例10(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(噻吩-2)甲亞基]乙酰肼(化合物10)
該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與噻吩甲醛反應(yīng)而得。
HPLC95.7％，m.p.205.8-207.3℃，Rf＝0.64(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例11(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(呋喃-2)甲亞基]乙酰肼(化合物11)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與呋喃甲醛反應(yīng)而得。
HPLC98.8％，m.p.165.9-167.0℃，Rf＝0.63(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例12(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(E)-[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲亞基}乙酰肼(化合物12)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與5-(4-氯苯基)呋喃甲醛反應(yīng)而得。
HPLC99.9％，m.p.191.7-192.2℃，Rf＝0.61(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例13(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-氯苯基)甲亞基]乙酰肼(化合物13)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與鄰氯苯甲醛反應(yīng)而得。
HPLC100％，m.p.182.1-182.6℃，Rf＝0.84(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例14(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(E)-[(3-甲氧基-4-羥基苯基)甲亞基]}乙酰肼鉀鹽(化合物14)
該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與3-甲氧基-4-羥基苯甲醛反應(yīng)而得。
HPLC99.9％，m.p.208.3-208.9℃，Rf＝0.35(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。將該化合物溶于DMSO，滴加氫氧化鉀的乙醇溶液，調(diào)PH9，得其鉀鹽。HPLC99.9％，m.p.＞250℃。
實施例15(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-羥苯基)甲亞基]乙酰肼鈉鹽(化合物15)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與對羥基苯甲醛反應(yīng)而得。HPLC99.87％，m.p.169.7-170.8℃，Rf＝0.44(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。將該化合物溶于無水甲醇中，滴加氫氧化鈉水溶液，調(diào)PH9，得其鈉鹽。HPLC99.7％，m.p.＞250℃實施例16(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-甲苯基)甲亞基]乙酰肼(化合物16)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與對甲基苯甲醛反應(yīng)而得。HPLC99.67％，m.p.212.8-213.5℃，Rf＝0.66(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例17(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-硝基苯基)甲亞基]乙酰肼(化合物17)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與鄰硝基苯甲醛反應(yīng)而得。HPLC99.64％，m.p.191.5-192.2℃，Rf＝0.71(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例18
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3-硝基苯基)甲亞基]乙酰肼(化合物18)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與間硝基苯甲醛反應(yīng)而得。HPLC98.64％，m.p.195.7-196.9℃，Rf＝0.46(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例19(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-[(2-正丁基-4-氯-咪唑-5-基)甲亞基]乙酰肼(化合物19)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與2-正丁基-4-氯-咪唑甲醛反應(yīng)而得。
HPLC94.69％，m.p.109.6-111.8℃，Rf＝0.57(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例20(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基甲亞基)乙酰肼(化合物20)該化合物按實施例2提供的制備過程，由酰肼物與丙酮反應(yīng)而得。
HPLC99.8％，m.p.169.1-170.8℃，Rf＝0.3(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例21(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-甲磺?；阴ｋ?化合物21)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中，加入酰肼物5g、無水乙醇75ml，加熱，攪拌，使其溶解，升至40℃，開始滴加1.3ml甲烷磺酰氯，加畢，繼續(xù)反應(yīng)2小時。減壓蒸盡反應(yīng)溶媒，加入20ml丙酮，向其通入干燥的氯化氫氣體，有白色固體生成，過濾，無水乙醇洗滌，干燥得3.9g。(HPLC96.4％)，m.p.220.7-221.8℃，Rf＝0.73(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例22(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-苯甲磺基乙酰肼(化合物22)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中，加入酰肼物5g、二氯甲烷50ml，攪拌使其溶解，加熱升溫至30℃，滴加2.3g苯甲酰氯，保溫反應(yīng)3.5小時。冷卻下，向反應(yīng)液滴加氨水，調(diào)PH8～9，再加入50ml水和20ml二氯甲烷，分出有機層，水層用二氯甲烷3×20ml洗滌，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸盡二氯甲烷，加入乙醇，使回流溫度下恰好溶清，加入適量活性炭，10分鐘后，趁熱過濾，濾液放置。有白色固體析出。過濾，干燥，得白色固體4.1g。(HPLC99.7％)，m.p.154.6-155.4℃，Rf＝0.74(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例23(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(S)-1-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰基}乙酰肼(化合物23)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中，加入氯吡格雷13.9g，甲醇50ml，開動攪拌并加熱至回流?；亓飨拢従彽渭?.1ml氫氧化鈉水溶液(30％，W/W)，繼續(xù)回流2.5小時(板層顯示反應(yīng)完全)。減壓蒸盡溶劑，得淡黃色蠟狀固體。加入50ml冰醋酸，充分?jǐn)嚢枋蛊淙芙?，然后分別加入55ml二氯甲烷和60ml蒸餾水，充分?jǐn)嚢瑁o置，分出二氯甲烷層，3×20ml二氯甲烷洗滌水層，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥。減壓整除適量溶媒，放置。有白色固體析出，過濾，干燥，得9.2g(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸，m.p.142.7℃(分解)。
將上述化合物投入反應(yīng)瓶中，加入50ml氯化亞砜，開動攪拌，加熱升溫至回流，保溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)畢，先常壓蒸出大部分氯化亞砜，后減壓蒸盡，得深褐色粘稠物。加入215ml乙腈，攪拌使其溶解，于45℃～50℃分次加入酰肼物7.5g，約需20分鐘。加畢，保溫反應(yīng)4.5小時，反應(yīng)畢，減壓蒸盡乙腈，加入水50ml，氨水9.5ml，攪拌30分鐘，有淺黃色固體生成，過濾，適量水洗，干燥，得14.4g淺黃色固體(HPLC98.8％)，m.p.171.7℃-173.7℃，Rf＝0.8(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例24(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(腈乙基)甲亞基]乙酰肼(化合物24)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中，加入酰肼物3g、三氯甲烷90ml，加熱使其全部溶解，滴加甲基硫代乙腈0.8ml，54～60℃攪拌反應(yīng)3.5小時。反應(yīng)畢，減壓蒸盡溶媒，得淡黃色油狀物。由石油醚精制，得白色固體3.1g(HPLC97.2％)，m.p.133.9-135.6℃，Rf＝0.39(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例25(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(二丙基)甲亞基]乙酰肼(化合物2 5)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中，加入酰肼物5g，水75ml，開動攪拌，加熱至90℃，然后滴加1.7ml戊酮-3，加畢，保溫反應(yīng)2小時40分鐘(板層顯示反應(yīng)完全)，停止反應(yīng)。減壓蒸盡溶媒，攪拌下，加入23ml水，有沉淀出現(xiàn)。過濾，3×10ml水洗，干燥，得6.1g灰白色固體(HPLC99.3％)。m.p.99℃-101.8℃，Rf＝0.33(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例26(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[1-(3-甲氧-4-乙酰氧苯基)丙稀酰基]乙酰肼(化合物26)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中，加入酰肼物2g，30ml異丙酮，開動攪拌并加熱升溫至回流，溶清后加入1.6g4-乙酰氧基-3-甲氧基苯丙稀酰氯，回流反應(yīng)4小時(板層顯示反應(yīng)完全)，停止攪拌。減壓蒸盡溶媒，加入20ml乙醚，放置過夜。有白色固體析出，過濾，少量乙醚洗滌固體，干燥，得淺黃色固體2.5g(HPLC97％)。m.p.187.9℃-190.7℃，Rf＝0.37(展開劑二氯甲烷∶無水乙醇＝1∶1)。
實施例27(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(環(huán)己基)甲亞基]乙酰肼(化合物27)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中，加入酰肼物3.2g，50ml無水乙醇，1g環(huán)己酮，開動攪拌，加熱升溫至50℃，保溫反應(yīng)8小時。反應(yīng)畢，減壓蒸出無水乙醇，殘余物中加入30ml丙酮，加熱至回流，10分鐘后，趁熱過濾，濾液室溫放置過夜。析出固體，過濾，干燥，得白色固體2.8g(HPLC99.6％)。m.p.181℃-181.9℃，Rf＝0.62(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
為了更充分的說明本發(fā)明的含有噻吩并吡啶取代的乙酰肼衍生物的藥物組合物，下面提供下列制劑實施例，所述實施例僅用于說明，而不是用于限制本發(fā)明的范圍。所述制劑可以使用本發(fā)明化合物中的任何活性化合物，優(yōu)選使用2-27的實施例中所描述的化合物。
制劑1用下述成分制備硬明膠膠囊用量/囊 重量濃度(％)化合物320mg10.0干淀粉 200mg 43.0
硬脂酸鎂 10mg 2.0將上述成分混合后，以460mg填充入硬明膠膠囊中。
制劑2用量/片 重量濃度(％)化合物10 10mg10.0淀粉 45mg45.0羧甲基淀粉鈉鹽4.5mg 4.5硬脂酸鎂 0.5mg 0.5滑石粉1mg 1.0將原輔料預(yù)先干燥，過100目篩備用。先將處方量的輔料充分混勻。將原料藥以遞增稀釋法加到輔料中，每次加時充分混勻2-3次，保證藥與輔料充分混勻，過20目篩，在55℃通風(fēng)烘箱中干燥2h，干顆粒過16目篩整理，測定中間體含量，混合均勻，在壓片機上壓片。
制劑3注射液的制備化合物15200mg丙二醇 100mg聚山梨酯80 適量蒸餾水 300ml取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入藥用堿調(diào)節(jié)PH值至4-8使其溶解。加入活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭、精濾、灌封、滅菌。
制劑4注射用凍干粉的制備化合物27 100mg藥用堿 0.1-7％
甘露醇 55-85％取活性成分加入注射用水，用藥用堿調(diào)節(jié)PH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射劑的要求進行高壓滅菌，加入活性炭，采用微孔濾膜過濾，濾液進行分裝，采用冷凍干燥法，制得疏松塊狀物，封口即得。
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X為O，S；R1，R2同時或分別為氫，氟，氯，硝基，C1-C8直鏈或支鏈烷基，該烷基可以任意地被下列一個或多個基團所取代氟，氯，羥基，羥甲基，腈基，C1-C6烷氧基；R3可以為氫，氟，氯，硝基，腈基，C1-C3烷基或氯、氟取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或氯、氟單或雙取代的C1-C3烷氧基；R4為(a)氨基；(b)-NH-R5；其中R5為C1-C8烷基，該烷基可任意地被下列一個或多個基團所取代氟，氯，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰基、苯基、取代苯基、被硫、氧、氮雜原子取代的五元、六元雜環(huán)；-CO-R6或-SO2-R7，其中R6，R7為C1-C8烷基或被氟，氯，羥基，腈基取代的C1-C8烷基；被氯、氟，C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基單、雙或多取代芳基； 其中R8，R9同時或分別為氫，C1-C8烷基，該烷基可任意被下列一個或多個基團取代氟，氯，羥基，C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基，C1-C8二烷基氨基；當(dāng)R9為H，則R8為芳基時，該芳基可以被下列一個或多個基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氟，氯，腈基，羧基，氨基，羥基，芳基，取代芳基；若為雜環(huán)芳基，可含有硫、氧、氮雜原子；(d)-N＝R10；其中R10為C3-C6環(huán)烷基或被C1-C3烷基，羥基，氟，氯取代的C3-C6環(huán)烷基，含有被硫、氧、氮雜原子取代的三元環(huán)、四元環(huán)、五元環(huán)、六元環(huán)，該環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以被下列一個或多個基團取代，羥基，氟，氯，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基及被氟，氯取代的C1-C4烷基和C1-C4烷氧基、苯基，氟、氯、甲基、氟代甲基、甲氧基，單或雙取代的苯基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽系指化合物與酸成鹽，包括無機酸和有機酸，堿金屬，堿土金屬，衍生自氨及有機胺的氨鹽。
3.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中X為硫。
4.如權(quán)利要求1中所述的化合物，R3為鄰位氯取代。
5.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中式(I)所代表的化合物為(1)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(苯乙烯基)甲亞基]乙酰肼；(2)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(胡椒基)甲亞基]乙酰肼；(3)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氨基苯基)甲亞基]乙酰肼；(4)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3，4，5-三甲氧苯基)甲亞基]乙酰肼；(5)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氯苯基)甲亞基]乙酰肼；(6)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(E)-[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲亞基}乙酰肼鹽酸鹽；(7)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(E)-[(3-甲氧基-4-羥基苯基)甲亞基]}乙酰肼；(8)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-羥苯基)甲亞基]乙酰肼；(9)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-硝基苯基)甲亞基]乙酰肼鉀鹽；(10)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3-硝基苯基)甲亞基]乙酰肼；(11)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-[(2-正丁基-4-氯-咪唑-5-基)甲亞基]乙酰肼；(12)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基甲亞基)乙酰肼；(13)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-苯甲磺基乙酰肼；(14)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(腈乙基)甲亞基]乙酰肼鉀鹽；(15)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(二丙基)甲亞基]乙酰肼鈉鹽；(16)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[1-(3-甲氧-4-乙酰氧苯基)丙稀?；鵠乙酰肼；(17)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(環(huán)己基)甲亞基]乙酰肼。
6.權(quán)利要求1中式I化合物的制備方法，其特征在于(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼(簡稱酰肼物)與醛、酮、酰氯、磺酰氯、酸酐或鹵化物，在醇、乙腈、四氫呋喃或水溶媒中，10℃～90℃反應(yīng)制得化合物或?qū)⑺卯a(chǎn)物溶于DMF或DMSO中滴加無機酸、有機酸、堿金屬，堿土金屬或衍生自氨及有機胺的氨鹽制成藥學(xué)上可接受的鹽。
7.一種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1-6任何一項中要求保護的化合物，以及與之混合的一種或多種可藥用的賦形劑。
8.權(quán)利要求1中式I化合物在用于制備抗血小板聚集藥物方面的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，在用于制備治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血、心腦血管疾病藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，同時也公開了以該化合物作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗血小板聚集藥物方面，特別是在用于制備預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血、心腦血管疾病藥物方面的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4355GK1683373SQ20051001620
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月23日
發(fā)明者劉登科, 王平保, 趙專友, 蔣慶峰, 閆芳芳, 黃漢忠, 席文恭, 徐旭, 劉默, 黃長江, 任戎 申請人:天津藥物研究院