專利名稱：三七分散片及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域的一種制劑，具體涉及一種三七分散片及其制備方法，該分散片選用一定比例的三七總皂苷與崩解劑和其他填充輔料混合制粒壓片，可以使得到的分散片達到三分鐘之內(nèi)崩解的效果。
背景技術(shù)：
三七是近年來研究比較廣泛的一種中藥材，其生物活性和有效成分主要為三七總皂苷，現(xiàn)代藥理研究表明，三七總皂苷能增加動脈血流量，抑制血小板聚集，降低血液粘度等作用，臨床主要用于心腦血管病癥。
臨床使用中，三七制劑有普通片劑、膠囊劑、滴丸、注射液和凍干粉針等，注射液和凍干粉針攜帶、給藥均不方便；片劑和膠囊劑有效成分溶出慢，不能及時起效；滴丸是以PEG材料為載體的一種固體分散體系，長時間貯存會出現(xiàn)藥物結(jié)晶、溶出度降低等老化現(xiàn)象，影響藥物吸收；要想克服上述種種缺陷只能通過提高有效成分的純度和質(zhì)量或者通過劑型改良兩種途徑來實現(xiàn)。從三七中提取總皂苷的工藝已經(jīng)是常規(guī)技術(shù)，大量研究證實，即使對三七總皂苷實施進一步精制和純化，其藥理藥效也得不到明顯提高，因此，試圖通過提高三七總皂苷純度和質(zhì)量來達到提高人們對三七制劑的依從性是難以實現(xiàn)的，對于各種臨床需要，只有考慮不同劑型所能帶來的不同效果。
在片劑中有一類特殊的劑型——分散片，其特點(即優(yōu)點)是遇水后在很短的時間(一般在3分鐘內(nèi))內(nèi)崩解成很小顆粒并形成均勻的混懸液；因此，與普遍片劑相比，分散片具有分散均勻，崩解時間短，藥物溶出迅速，吸收快，生物利用度高，服用方便等特點，可以吞服、咀嚼、含吮或者溶解在水中飲服，尤其適合老幼和吞服困難的患者。另外，分散片生產(chǎn)工藝與普通非包衣片劑相同，生產(chǎn)成本低，其優(yōu)勢是顯而易見的。
業(yè)內(nèi)人士也在積極致力于將含有三七總皂苷的劑型改良為速釋片的研究，例如中國專利(申請?zhí)?2133464.1)公開了一種三七分散片，其是由三七總皂苷與制備分散片所需的常規(guī)輔料(如乳糖、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂)以一定比例的簡單結(jié)合而得到，其中乳糖為填充劑，甘露醇為助溶劑，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，根據(jù)該公開文本披露的內(nèi)容，是采用單一品種的崩解劑制備分散片，理論上雖然能夠達到分散片的要求，但在實際應用中，其崩解效果往往不如兩種或兩種以上崩解劑聯(lián)用所能達到的效果；另外，該申請中采用90％的乙醇作為粘合劑和濕潤劑，通過傳統(tǒng)的一次制粒法制備產(chǎn)品，實驗證明，由于三七總皂苷的性質(zhì)決定了其粘性很大，以低于95％的乙醇做粘合劑混合藥料很難制成軟材和濕顆粒，即便制成了濕顆粒，壓片后也可能產(chǎn)生雖然崩解性質(zhì)合格但藥物溶出不理想的情況，情況緊急時，起效時間的延遲有可能導致治療上的遺憾；此外，一次制粒法制備粘性藥物的分散片也可能影響該片劑的崩解效果。
所以，本領域急需研制出一種既保留原三七口服制劑的療效，又能迅速起效的含有三七總皂苷的新口服制劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明經(jīng)過大量試驗摸索，研制成一種三七分散片，其含有三七總皂苷和一定比例的合適的崩解劑，解決了傳統(tǒng)劑型起效慢、生物利用度低的缺點，提高了其在臨床上的應用價值。
本發(fā)明的目的在于提供一種三七分散片，其含有三七總皂苷和適宜的藥用輔料，利用符合標準的三七總皂苷配合溶水性好且具備促崩解效果的輔料制備，得到起效迅速的三七分散片。
本發(fā)明的目的還在于提供一種制備三七分散片的方法，采用二次制粒法(內(nèi)加+外加法)制備，該分散片崩解和藥物溶出均符合要求。
本發(fā)明提供的三七分散片含有三七總皂苷20～100份，乳糖80～300份，微晶纖維素80～300份，低取代羥丙纖維素20～100份，交聯(lián)聚維酮20～100份，微粉硅膠2～20份，硬脂酸鎂1～10份。
本發(fā)明所涉及的原料配比均為重量份。
本發(fā)明還提供一種制備三七分散片的方法，包括采用二次制粒法，將粘合劑與三七總皂苷和輔料混合制成分散片的過程。
作為劑型的改良，本發(fā)明的產(chǎn)品在保留原有效成分的同時，借助所選用的輔料及其配比，采用二次制粒方法，制得的分散片確實達到了三分鐘之內(nèi)崩解的效果。
本發(fā)明的三七分散片優(yōu)選以下組成和配比三七總皂苷50份，乳糖160～180份，微晶纖維素160～180份，低取代羥丙纖維素40～60份，交聯(lián)聚維酮40～50份，微粉硅膠2～10份，硬脂酸鎂1～10份；其中還可包括甜味劑如甜菊素。
上述所選用的輔料中，微粉硅膠和硬脂酸鎂是潤滑劑，低取代羥丙纖維素和交聯(lián)聚維酮是崩解劑，微晶纖維素和乳糖是稀釋劑。
本發(fā)明經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)，選擇適當?shù)妮o料，然后進行適當組合，可得到崩解效果顯著改變的分散片。由于三七總皂苷自身粘度非常大，遇水尤其明顯，加入了常規(guī)的崩解的輔料后，崩解時間仍在30分鐘以上，只有在該品種的分散片處方設計上全面摸索，找尋出適合三七總皂苷的分散片輔料及其用量比例，該片劑的崩解性才能發(fā)生顯著改變，參見實施例1。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，選擇一種比較適合三七總皂苷的填充劑可以解決該該三七總皂苷遇水粘度大的難題，經(jīng)過大量篩選，本發(fā)明選擇一定量的硬脂酸鎂和微粉硅膠做為潤滑劑，經(jīng)實驗證明，微粉硅膠在本發(fā)明的分散片中兼具有促崩解劑的作用，因此成功地解決了上述問題。
在研制過程中發(fā)現(xiàn)，由于三七總皂苷自身粘度非常大，一般的潤濕劑(例如95％以下的乙醇)難以將其制成合適的軟材，只有選擇95％或以上的乙醇時，制軟材的效果是最好的。
另一方面，本發(fā)明還提供三七分散片的制備方法。本發(fā)明的分散片處方設計的出發(fā)點是使片劑遇水后在盡可能短的時間(小于3min)內(nèi)崩解成很小的顆粒并形成均勻的混懸液。有利地，結(jié)合三七總皂苷的特點，本發(fā)明工藝采取兩步制粒法(也稱二次制粒法)，即主藥先與部分崩解劑制粒，再與剩余量的崩解劑和其他輔料混合制片的方法。該方法的優(yōu)點在于，藥片崩解更迅速，顆粒在溶液中分散更均勻，速釋效果明顯。
綜合考察的結(jié)果顯示，本發(fā)明的分散片輔料，其中交聯(lián)聚維酮外加量為1/3和1/2時，崩解效果均很理想，但外加1/2量時，該分散片的崩解時限和分散均一性時間更短，而且外加1/2制得的產(chǎn)品的溶出度明顯優(yōu)于外加1/3時的產(chǎn)品，參見實施例2。
綜上所述，該方法優(yōu)選包括將輔料粉碎過100目篩，按照上述分散片的組成配比稱取三七總皂苷、乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素(低取代)、1/3～1/2量的交聯(lián)聚維酮，混勻，加入濃度不低于95％的乙醇制軟材，過篩制濕粒、干燥、整粒，再加入剩余量的交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即可；該分散片可為常規(guī)片或為異型片，規(guī)格分為100mg、50mg、25mg，臨床推薦用量為50～100mg/次，一日三次。
上述方法可在制軟材的過程中加入適量的甜味劑(如甜菊素)以增加壓片后服用的口感。
一般制粒過程，尤其是一次制粒，應用于本發(fā)明的分散片中，崩解效果不好。而二次制粒(即內(nèi)加法+外加法)中外加法用外加崩解劑使藥片崩解為粗粒，起首次崩解的作用，內(nèi)加崩解劑使粗顆粒二次崩解為細顆粒，使顆粒均勻分散在溶液中，達到速釋效果。
本發(fā)明中的活性成分——三七總皂苷為符合WS3-B-3590-2001(Z)標準的三七總皂苷，即應該按照標準量計算，含有人參皂苷Rb1不得少于30％、人參皂苷Rg1不得少于20％、三七皂苷R1不得少于5.0％，且人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、三七皂苷R1的總量不得少于60.0％。所述三七總皂苷可以自行制備，也可以通過商售購得。
作為另一種選擇，本發(fā)明分散片中三七總皂苷干粉也可以盡可能保持較小的粒徑以滿足溶出度的要求，例如依靠超微粉來達到速釋的目的。
三七總皂苷屬于水溶性成分，發(fā)明人經(jīng)過大量試驗發(fā)現(xiàn)將三七總皂苷與特定的藥用輔料進行組合，制成新的三七分散片，可最大限度縮短三七總皂苷的起效時間，達到速釋速溶效果，生物利用度高，可以含服、吞服或者在水中崩解或分散后服用，多種形式使服用更加方便，而且長期貯存質(zhì)量穩(wěn)定。應該說，本發(fā)明是對三七總皂苷在劑型改進中的一次突破。
具體實施例方式
以下結(jié)合具體實施方案進一步闡述本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1根據(jù)三七總皂苷的理化性質(zhì)篩選兩種崩解劑的不同用法(聯(lián)用或單用)以及輔料的不同用量的六種方案(六個處方)，三七總皂苷的用量和制備方法(二次制粒法)以及產(chǎn)品規(guī)格均相同，具體見表1，結(jié)果見表2表1處方的組成和用量
表2六種輔料不同的分散片的考察指標和結(jié)果
上述考察的結(jié)果表明，處方六的各項指標均為最佳，說明本發(fā)明的崩解劑二者聯(lián)用效果最好。
實施例2本發(fā)明的崩解劑為低取代羥丙纖維素和交聯(lián)聚維酮，其中交聯(lián)聚維酮為高效崩解劑，起主要崩解的作用，采用交聯(lián)聚維酮的不同外加比例對分散片的影響進行實驗，以考察最佳的外加量，實驗中兩組分散片的組成、用量和制備方法均相同(參見實施例3的方案)，結(jié)果見表3表3崩解劑交聯(lián)聚維酮的不同外加量的比較結(jié)果
結(jié)果表明，崩解劑交聯(lián)聚維酮外加1/3和1/2均較理想，達到分散片的要求，單外加1/2的崩解時限和分散均一性更好。
實施例3原料配比三七總皂苷 50g乳糖 170g微晶纖維素 160g羥丙纖維素(低取代) 50g交聯(lián)聚維酮 50g95％醇 80ml微粉硅膠 5g硬脂酸鎂 2g制成 1000片制備工藝將輔料粉碎過100目篩，按照上述處方量稱取原料藥三七總皂苷、乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素(低取代)、約1/2量的交聯(lián)聚維酮，混合均勻，加入95％乙醇制軟材，過篩制濕粒、干燥、整粒，再加入剩余量的交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即可。
可于處方中加入甜菊素10克，優(yōu)選在制軟材過程中與輔料一起加入。
實施例4原料配比三七總皂苷 100g乳糖 300g微晶纖維素 300g羥丙纖維素(低取代) 100g交聯(lián)聚維酮 100g95％乙醇 適量微粉硅膠20g硬脂酸鎂10g制成1000片制備工藝同實施例1的制備方法。也可于處方中加甜菊素40g。
實施例5原料配比三七總皂苷 20g乳糖80g微晶纖維素 80g羥丙纖維素(低取代) 20g交聯(lián)聚維酮 20g95％乙醇適量微粉硅膠2g硬脂酸鎂1g制成400片制備工藝同實施例1的制備方法。也可于處方中加甜菊素5g。
以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，并非用以限定本發(fā)明。本領域技術(shù)人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。
權(quán)利要求
1.一種三七分散片，其特征在于原料組成包括三七總皂苷20～100份，乳糖80～300份，微晶纖維素80～300份，低取代羥丙纖維素20～100份，交聯(lián)聚維酮20～100份，微粉硅膠2～20份，硬脂酸鎂1～10份。
2.權(quán)利要求1所述的三七分散片，其中，原料組成包括三七總皂苷50份，乳糖160～180份，微晶纖維素160～180份，低取代羥丙纖維素40～60份，交聯(lián)聚維酮40～50份，微粉硅膠2～10份，硬脂酸鎂1～10份。
3.權(quán)利要求1或2所述的三七分散片，其中還包括粘合劑適量，所述粘合劑為95％的乙醇。
4.權(quán)利要求1所述的三七分散片，其中還包括甜味劑。
5.一種制備權(quán)利要求1所述的三七分散片的方法，其特征在于，采用二次制粒法，將粘合劑與三七總皂苷和輔料混合制成分散片。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的粘合劑為濃度95％以上的乙醇。
7.權(quán)利要求5所述的方法，其中包括，按照比例取三七總皂苷、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、1/3～1/2量的交聯(lián)聚維酮加95％的乙醇進行混合制軟材，制粒，再加入剩余量的交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠和硬脂酸鎂的混合壓片過程。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種三七分散片，該分散片含有三七總皂苷20～100份，乳糖80～300份，微晶纖維素80～300份，低取代羥丙纖維素20～100份，交聯(lián)聚維酮20～100份，微粉硅膠2～20份，硬脂酸鎂1～10份；同時還提供了該分散片的制備方法，采用二次制粒法，得到的本發(fā)明的三七分散片可達到三分鐘之內(nèi)崩解的效果。
文檔編號A61K9/20GK1730007SQ20041005510
公開日2006年2月8日 申請日期2004年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月4日
發(fā)明者王明輝, 楊昌紅, 孟曉春 申請人:云南白藥集團股份有限公司