用于經(jīng)肺給藥以產(chǎn)生全身效應的氣溶膠制劑的制作方法

專利名稱：用于經(jīng)肺給藥以產(chǎn)生全身效應的氣溶膠制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及氣溶膠溶液制劑，它包括藥物、推進劑、一種或多種助溶劑和任選常用于這種制劑的其它添加劑。
背景技術：
為了獲得全身效應，目前通過口、非腸道或透皮給藥用于臨床實踐并呈現(xiàn)給藥和/或吸收問題的許多藥用活性化合物可以通過肺遞送獲益。
使用加壓計量吸入器(pMDIs)可以將藥用活性化合物給藥到呼吸道。PMDIs使用一推進劑將含有藥品的液滴以氣溶膠排放到呼吸道。
制劑可以是溶液或懸浮液形式。相對懸浮液，溶液制劑不存在懸浮顆粒的物理穩(wěn)定性的問題并且這樣可以保證更高劑量的均勻性和再現(xiàn)性。
至于提到的推進劑，氫氟鏈烷[(HFAs)，也稱之為氫-氟-碳(HFCs)]將是必不可少的推進劑如氟氯化碳(還稱之為氟利昂或CFCs)，多年來它們都是藥用優(yōu)選的氣溶膠推進劑，由于其對環(huán)境有害而已被禁止。
具體地說，1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)已知是非-CFC推進劑的最佳候選并且已公開了許多使用這種HFA推進劑的藥用氣溶膠制劑。
發(fā)明概述為了氣溶膠遞送藥物而提供在HFA推進劑中的溶液制劑的目的在于經(jīng)呼吸道提供快速全身活性劑量的所述藥物。
本文后面使用術語藥物定義可以經(jīng)肺遞送以便產(chǎn)生全身治療效應而獲益的任意藥用活性化合物。
為了提供治療有用的血漿水平，應獲得治療濃度的藥物和有效的氣溶膠遞送。
有效的氣溶膠遞送以產(chǎn)生全身治療效應的一個重要參數(shù)是氣溶膠云狀物的顆粒大小分布。當制劑為懸浮液形式時，云狀物的顆粒大小由懸浮藥物的顆粒大小決定，通過磨碎/微粉化法限定。
當制劑為溶液形式時，沒有懸浮藥物顆粒的體積分布，并且產(chǎn)生主要由溶液中的藥物濃度限定的細得多的液滴云狀物。
由pMDI提供的顆粒大小通常是以質(zhì)量中值空氣動力學直徑(MMAD)表示的。選擇用于治療支氣管肺病的氣溶膠藥物的顆粒大小通常約為3μm。這些氣溶膠或小滴的優(yōu)選直徑在0.5-5μm之間。
當將藥物經(jīng)氣溶膠計量吸入器遞送到肺以產(chǎn)生全身效應時，這些顆粒應足夠小以遞送到肺中并經(jīng)吸入吸收到血流中，即顆粒大小有益地在約0.5μm-2.5μm之間(MMAD為約1-2μm)。小于0.5μm的顆粒由于它們被呼出因而事實上沒有治療效果。
這些氣溶膠溶液制劑具有均勻的完全溶解在推進劑載體或其與合適助溶劑如乙醇的混合物中的活性成分和賦形劑的優(yōu)點。溶液制劑也避免了與懸浮液制劑有關的物理穩(wěn)定性的問題，因此確保了可再現(xiàn)的劑量。
而且，當需要全身效應時，在本發(fā)明的情況下，氣溶膠溶液制劑具有產(chǎn)生主要由溶液中藥物濃度限定的細得多的云狀物的優(yōu)點，并且這些較細云狀物更廣泛地沉積在肺周圍。
當藥物微溶于HFA推進劑如HFA 134a和HFA 227或其混合物中時，必須使用溶劑，通常是乙醇。
當藥物在推進劑中的溶解度非常小時，需要大量乙醇。大量的乙醇，又會與其濃度成比例地使留在促動器孔口的氣溶膠小滴的直徑增加。尺寸較打的小滴過度沉積在口咽道，從而降低滲透到下部氣道的藥物劑量分數(shù)(可呼吸分數(shù))。差的可呼吸分數(shù)不可能提供產(chǎn)生治療效果所需的藥物血清水平。
而且，制劑中增加量的乙醇還意味著剩余水的量增加。而量至多10％w/w，優(yōu)選在0.5-8％w/w之間并更優(yōu)選在0.5-6％的水在一些情況下可能對提高藥物在推進劑/助溶劑體系中的溶解度是有益的，在其它情況下水的存在可能加快了藥物的降解并且對產(chǎn)生不均勻體系的制劑的物理穩(wěn)定性可能是有害的。
提供用加壓計量吸入器經(jīng)肺遞送的制劑將是有益的，它在化學和物理上穩(wěn)定，并且在促動時能夠提供合適的細粒劑量(FPD)和細小的可呼吸分數(shù)(FPF)，從而提供藥物的早期治療血漿水平。細粒劑量或可呼吸劑量是顆粒大小小于4.7μm的活性顆粒的量，并且細粒分數(shù)或可呼吸分數(shù)是可呼吸劑量與促動吸入器時遞送的劑量之比?？珊粑謹?shù)應為遞送劑量的至少30％，優(yōu)選大于40％，甚至更優(yōu)選大于50％。
提供在從pMDI重復給藥之后遞送的劑量可高度再現(xiàn)的制劑也是非常有益的。
由于在這種情況下氣溶膠顆粒的高的全身接觸將是有益的，因此提供這樣的制劑甚至更有益其中整個溶劑體系的組成經(jīng)過調(diào)整以便能夠產(chǎn)生之后可以深入滲透到肺中的氣溶膠顆粒，同時使將呼出的非常小的顆粒(≤0.5μm)最小化。
本發(fā)明提供了一種解決所述問題的方法，它使用了包括藥物、HFA推進劑和任選一種或多種助溶劑的溶液制劑。所述溶液化學上穩(wěn)定適當時間，并且促動時能夠提供開始快速產(chǎn)生藥物的治療血漿水平的可呼吸分數(shù)。
優(yōu)選的助溶劑是低級烷基(C1-C4)醇、多元醇、聚亞烷基二醇及其組合。
特別優(yōu)選乙醇。
其它合適的助溶劑是(多)烷氧基衍生物，包括聚烷氧基醇類，特別是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(可以商標Transcutol獲得)。
其它(多)烷氧基衍生物包括聚氧鏈烷基醚和酯類，例如聚氧乙烯醚或酯類。優(yōu)選的聚氧乙烯醚和酯類是聚氧乙烯烷基醚類、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類和聚氧乙烯硬脂酸酯。
作為助溶劑，也可以使用脂肪酸烷基酯類。優(yōu)選的脂肪酸烷基酯是油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。
根據(jù)一個優(yōu)選實施方式，本發(fā)明提供了一種藥用組合物，它包括一藥物、HFA推進劑、量至多30％，優(yōu)選至多20％，更優(yōu)選至多10％w/w的乙醇和極性比乙醇高且量為0.2％-10％w/w，優(yōu)選0.5-10％w/w，更優(yōu)選0.5-6％w/w，甚至更優(yōu)選1-2％w/w的助溶劑。
根據(jù)介電常數(shù)，或者使用介電常數(shù)與折光率的平方的關系的Maxwell等式，將該極性定量化，并且因此可以比較，材料的折光率可以容易地測定或者可以從文獻中獲得?；蛘?，可以使用評價溶劑力的Kauri-丁醇值測定助溶劑的極性。該方案描述在ASTM StandardDesignation 1133-86。
加入極性高于乙醇的助溶劑可以降低用于調(diào)節(jié)制得的氣溶膠小滴的顆粒大小的乙醇量。
極性高于乙醇的助溶劑可以優(yōu)選選自低級烷基(C1-C4)醇、多元醇或聚亞烷基二醇。
優(yōu)選的多元醇包括丙二醇和甘油，優(yōu)選的聚亞烷基二醇是聚乙二醇。
在極性高于乙醇的助溶劑中，考慮包括水。水，如果有時，其量至多10％w/w，優(yōu)選在0.5-8％w/w之間，更優(yōu)選在0.5-6％之間。
根據(jù)甚至更優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明提供了一種藥用組合物，它主要由如下物質(zhì)組成藥物、HFA推進劑、任選量為2-30％w/w，優(yōu)選5％-20％w/w，更優(yōu)選至多10％w/w的乙醇，和任選的助溶劑。有益地，活性成分的量是至少0.01％w/v，優(yōu)選在0.1-1.0％w/v之間。
當藥物完全溶解在推進劑中時，少量的乙醇和助溶劑是有用的。
事實上已發(fā)現(xiàn)，盡管不需要溶劑來將藥物溶解在推進劑中，但是少量乙醇(優(yōu)選約5-8％w/w，更優(yōu)選約5％w/w)影響沉積特性，可能使全身遞送更容易，這是由于乙醇有助于降低因在肺中停留時間短而呼出的非常小的顆粒(＜0.5μm)的量。而且，乙醇降低了排放的物料在吸入器促動器孔口上的沉積，這樣通過保持促動器孔口“清潔”而提高了重復給藥之后的劑量再現(xiàn)性。
由于乙醇的“清潔”效果，因此通常沒有必要使用表面活性劑作為閥潤滑劑。
然而，在某些情況下，制劑可以任選含有少量的其它組分如表面活性劑或其它添加劑，這些添加劑有防腐劑、緩沖劑、抗氧化劑、自由基猝滅劑、甜味劑和異味掩蔽劑。
優(yōu)選的有機表面活性劑選自油醇、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇一油酸酯、脫水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇一油酸酯、天然卵磷脂、油酰基聚氧乙烯(2)醚、硬脂?；垩跻蚁?2)醚、月桂?；垩跻蚁?4)醚、氧乙烯和氧丙烯的嵌段共聚物、油酸、合成卵磷脂、二乙二醇二油酸酯、四氫糠基油酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、甘油一油酸酯、甘油一硬脂酸酯、甘油一蓖麻酸酯、鯨蠟醇、硬脂醇、氯化十六烷基吡啶鎓、橄欖油、甘油一月桂酸酯、玉米油、棉籽油或向日葵籽油。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了一種將本發(fā)明的組合物裝入氣溶膠吸入器的方法，該方法包括(a)將所需量的活性成分稱重到罐或小瓶中；(b)如果需要的話，加入適當體積的乙醇和其它助溶劑；(c)卷曲閥，并充氣；(d)加入一種含有氫氟烷烴(HFA)的推進劑。
可以氣溶膠吸入給藥、能夠溶解在HFA/乙醇/助溶劑體系并且經(jīng)肺吸收到血流中的任意藥物，都可用于本發(fā)明的氣溶膠組合物中。所述藥物的實例是環(huán)氧合酶-、肥大細胞-、脂肪氧合酶-和蛋白水解酶-抑制劑、花生四烯酸-、白細胞三烯-、促凝血素-、鈉/鉀通道-、神經(jīng)激肽-、速激肽-、緩激肽-、蕈毒堿-、組胺-、磷酸二酯酶-和選擇蛋白-拮抗劑、鉀通道阻斷劑、抗感染劑、抗生素、戊雙脒、細胞抑制劑、抑制真菌劑、自由基清除劑、維生素、激素、免疫興奮劑、免疫抑制劑、肝素、抗糖尿病劑、鎮(zhèn)痛劑、安眠藥等，例如-白細胞三烯拮抗劑如伊拉司特、扎魯司特和普侖司特，-脂氧合酶抑制劑如棄白通，-鈉通道拮抗劑如鹽酸阿米洛利、鉀通道拮抗劑、比卡林，-花生四烯酸拮抗劑如2-苯并噁唑胺，
-組胺受體拮抗劑如依匹那丁、氮卓斯汀、肉桂苯哌嗪、塞替利嗪、咪唑斯汀、mequitamium、氯苯那敏、阿司咪唑、特非那定和fenoxfenadine，-抗偏頭痛劑如麥角生物堿類methisergide、麥角胺、血清素、舒馬曲坦、佐米曲坦、偏扁桃酯等，-止痛劑如芬太尼、嗎啡、丁丙諾啡、鴉片、海洛因、納布啡、鎮(zhèn)痛新、羥氫可待酮、曲馬朵、哌替啶、胺苯環(huán)己乙酯、美沙酮、平痛新、右丙氧芬、哌腈米特等，-止吐藥如溴必利、多潘立酮、甲氧氯普胺、三乙膦、三氟丙嗪、美克洛嗪、氯苯氧胺、乘暈寧等，-抗生素類如青霉素類(例如阿洛西林)、先鋒霉素類(例如頭孢替安或頭孢三嗪)、碳青霉烯類、單酰胺菌素類、氨基糖甙類(例如鏈霉素、新霉素、慶大霉素、阿米卡星或妥布霉素)、喹諾酮類(例如環(huán)丙沙星)、大環(huán)內(nèi)酯類(例如紅霉素)、硝基咪唑類(例如替硝唑)、林可酰胺(例如克林霉素)、糖肽類(例如萬古霉素)、多肽類(例如桿菌肽)、莫匹羅星等，-維生素類和自由基清除劑如維生素A、B、C、D或E、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、還原型谷胱甘肽等，-抗糖尿病劑如格列本脲、格列甲嗪、格列齊特、格列美脲、曲格列酮等，-安眠藥如地西泮類、哌啶酮二酮類、抗組胺藥類，-安定劑、抗抑郁劑和抗驚厥劑如地西泮類、酚噻嗪類、丁酰苯、硫苯酰胺、乙內(nèi)酰脲類、巴比土酸鹽類、琥珀酰亞胺類、酰胺咪嗪等，-全身活性藥如硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、阿撲嗎啡和大麻素類，-抗炎藥，-激素及其合成類似物如雄激素(例如睪酮)、抗雌激素、LHRH、醋酸亮丙瑞林、降鈣素、甲狀旁腺激素、生長激素、催產(chǎn)素、催乳素、高血糖素、促紅細胞生成素、心房肽激素、促黑激素、促甲狀腺激素、促性激素、后葉加壓素、胰島素等，-潛能劑如前列地爾，-細胞抑制劑如氮芥衍生物(例如ifosphamide)、N-亞硝脲衍生物(例如環(huán)己亞硝脲)、嘌呤和嘧啶堿基拮抗劑(例如氟尿嘧啶)、鉑絡合物(例如碳鉑)、蒽環(huán)類抗生素(例如阿霉素)、鬼臼素(podophylline)衍生物(例如鬼臼毒素)。
盡管本發(fā)明優(yōu)選的藥物是那些不經(jīng)常以肺氣溶膠給藥的，但是本發(fā)明的氣溶膠溶液制劑也可以有益地用于已用于吸入組合物的化合物，例如β-擬態(tài)物如沙美特羅；優(yōu)選選自氟羥潑尼松龍、環(huán)索奈德、氟替卡松和莫米松的皮質(zhì)類固醇；抗膽堿能藥如氧托溴銨和噻托溴銨；肥大細胞抑制劑如色甘酸、奈多羅米等。
高效云狀物的產(chǎn)生使得能夠制備含有標稱劑量降低的藥物的制劑，并且相對于參照組合物，臨床有用的藥物沉積百分比更大(FPF為遞送劑量的至少30％，優(yōu)選高于40％，甚至更優(yōu)選高于50％)，同時限定尋靶肺的特定區(qū)域的顆粒大小。
所述藥物任選可以其酯、異構體、對映異構體或旋光異構體的形式使用，在為酸或堿的情況下，本身就可以使用或者以其藥用可接受的鹽的形式使用。
有益地，活性成分的濃度是至少0.01％w/v，優(yōu)選0.05％w/v，更優(yōu)選在0.1％w/v-1.0％w/v之間，甚至更優(yōu)選至少1.0％w/v。
優(yōu)選在一次或兩次促動中制劑適合遞送治療量的活性成分。有益地制劑適合遞送至少25μg/劑，優(yōu)選50-500μg/劑的治療劑量?！爸委焺┝俊笔侵竼未未賱游肫髂軌虍a(chǎn)生藥效的活性成分的量。
本發(fā)明的制劑可以裝入適合遞送藥用氣溶膠制劑的罐中。某些藥物當與經(jīng)常由鋁制得的標準金屬容器接觸貯藏時會遇到化學降解率提高。在這些情況下，這些制劑優(yōu)選裝入部分或全部內(nèi)表面由陽極化鋁、不銹鋼制成或者襯有一惰性有機涂層的罐中。優(yōu)選涂層的實例是環(huán)氧-苯酚樹脂、全氟烷氧基鏈烷、全氟烷氧基鏈烯、全氟鏈烯如聚四氟乙烯、氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜和氟化-乙烯-丙烯聚醚砜共聚物。其它合適的涂層可以是聚酰胺、聚酰亞胺、聚酰胺酰亞胺、聚苯硫醚或其組合。
為了進一步提高穩(wěn)定性，使用包金箔內(nèi)邊并優(yōu)選部分或完全翻轉(zhuǎn)邊的罐。
制劑通過能夠遞送容積在25μl-100μl之間的計量閥促動。
按照本領域技術人員的知識選擇計量閥和墊圈的類型。墊圈可以包括任何適宜的彈性材料如低密度聚乙烯、EPDM、氯丁二烯和TPE。
合適的閥可從氣溶膠工業(yè)公知的廠商商購獲得，例如從Valois，F(xiàn)rance、Bespak plc，UK和3M，Neotechnic Ltd，UK。
鑒于藥物在溶液中的化學穩(wěn)定性，在一些情況下優(yōu)選與制劑接觸的計量閥組分的內(nèi)表面涂布有惰性材料。
對本發(fā)明的氣溶膠制劑而言，通常可以使用目前使用的孔徑為0.20-0.50mm(尤其是0.22、0.33、0.42和0.45mm)的閥促動器。當需要大量乙醇溶解藥物時，為了獲得具有最佳可呼吸分數(shù)的氣溶膠云狀物，有益地使用配備有孔徑在0.10-0.20mm之間(尤其是0.12、0.14、0.16、0.18mm)的閥促動器。
可以按照名字為申請人的歐洲專利申請?zhí)?1 130521.6制備這類孔口。
在一些情況下，為了穩(wěn)定溶液中的藥物，必須提供具有特定表觀pH的氣溶膠溶液，該表觀pH可以由本領域技術人員按照WO 01/894080測定。
氫氟烴推進劑優(yōu)選選自HFA 134a、HFA 227及其混合物。
助溶劑可以包括一種或多種溶劑，在這種情況下其比例是有效氣溶膠化的關鍵因素。無論如何，本領域技術人員可以根據(jù)考慮的藥物的化學物理特性對所述比例進行選擇。
優(yōu)選的助溶劑經(jīng)常是醇類例如乙醇、丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油及其混合物，其總量至多30％w/w，優(yōu)選至多25％w/w，更優(yōu)選至多20％w/w。
在一些制劑中，另一有用的助溶劑是水。
有益地，小滴顆粒大小在約0.5μm-2.5μm之間，相應地MMAD是約1-2μm。
HFA溶液pMDIs的制備使用手工操作卷曲和填充設備裝配該pMDI罐。精確地稱取所需量的藥物到罐或小瓶中制備制劑。然后加入適當體積的乙醇和其它助溶劑(如果需要的話)。將閥卷曲到小瓶/罐上并將裝配的該小瓶/罐超聲處理約10分鐘。經(jīng)閥裝入該HFA推進劑并將該pMDI再次超聲處理10分鐘。在僅含藥物和推進劑的制劑的情況下，在加入推進劑之后，將該pMDI超聲處理1次。計算最終組成，對活性成分以百分比w/v計，對助溶劑而言以百分比w/w計。
溶解度研究所有溶解度研究是在配備有連續(xù)噴霧閥的涂布有塑料的玻璃pMDI小瓶中進行的。一旦制得該藥物-HFA溶液，將pMDIs在冰箱中于4℃(±0.1℃)下貯藏。定期取出pMDI小瓶并借助偏振光裝置肉眼評價小瓶的結晶生長。
格柵撞擊研究所有撞擊研究都是用配備有50μl或100μl閥的切邊陽極化鋁罐中裝的制劑進行的。這些研究是使用配備有USP XXII金屬咽門入口的安徒生階式撞擊取樣器(ACI)進行的。
該ACI以28.3±21min-1的流速操作。將該HFA溶液制劑經(jīng)孔徑為0.14-0.45mm的促動器倒入ACI中。通過高壓液相色譜法(HPLC)測定藥物在每個ACI板上的沉積。
MMAD值和相應的幾何標準偏差(GSD)是由各ACI板上收集的篩下藥物累計百分數(shù)(概率單位標度)相對各ACI板的上截止直徑(log 10標度)的曲線計算出來的。
測定以下參數(shù)計量劑量，它是通過安徒生設備遞送的劑量與沉積在設備促動器上的活性成分殘余量之和；沉積在各個ACI階段上的活性顆粒的累積量；促動器上的量；適配器和咽門中的量(adp/咽門)；細粒劑量或可呼吸劑量(FPD)，它是沉積在階段3到ACI的過濾器上的量并相當于顆粒大小小于4.7μm的顆粒的量；細粒分數(shù)或可呼吸分數(shù)，它是可呼吸劑量與外促動器遞送的劑量之比。
本發(fā)明的制劑的實例包括-阿撲嗎啡酯，在選自HFA 134a、HFA 227及其混合物的HFA推進劑和選自醇、多元醇及其混合物的助溶劑中。在一個特定實施方式中，制劑包括至多1％w/v阿撲嗎啡二異丁酰酯、至多5％w/w乙醇、0-0.1％w/w甘油和HFA 134a，-醋酸亮丙瑞林，在選自HFA 134a、HFA 227及其混合物的HFA推進劑和選自醇、水及其混合物的助溶劑中。在一個特定實施方式中，制劑包括至多0.26％w/v醋酸亮丙瑞林、15-30％w/w乙醇、2-5％w/w水和HFA 134a。
實施例1阿撲嗎啡二異丁酰酯的溶解度研究、其相應pMDI制劑的氣溶膠遞送特性和穩(wěn)定性溶解度研究以不同百分比的乙醇于HFA 134a或HFA 227中制備pMDI制劑來研究阿撲嗎啡二異丁酰酯的溶解度。
結果顯示含有至多1％w/v阿撲嗎啡二異丁酰酯的制劑易溶于HFA134a或HFA 227中。
氣溶膠遞送特性研究制備含有5％w/w乙醇和0.1％w/w甘油的0.5％和1％w/v(分別為250μg或500μg/50μl)阿撲嗎啡二異丁酰酯HFA 134a溶液制劑。將這些罐安裝孔徑為0.22mm的促動器。
用每個制劑進行兩個ACI沉積測定。將20噴倒入該ACI中。
按照本發(fā)明制備的阿撲嗎啡二異丁酰酯制劑具有約2.0μm的MMAD，至少70-75％的細粒分數(shù)(FPF)，而顆粒大小在0.43-3.3μm范圍內(nèi)的活性顆粒的量為至少60％。
穩(wěn)定性研究對直立和倒置的涂布過的鋁罐中于25℃下貯藏的按照實施例1制備的制劑的穩(wěn)定性進行研究。
通過HPLC測定阿撲嗎啡二異丁酰酯的回收率。
在6個月評價中活性成分的回收率優(yōu)異并且發(fā)生的降解最小。在直立和倒置貯藏的這些罐之間的差異不明顯。
實施例2醋酸亮丙瑞林的溶解度研究、其相應pMDI制劑的氣溶膠遞送特性和穩(wěn)定性溶解度研究以不同百分比的乙醇和水于HFA 134a或HFA 227中制備pMDI制劑來研究醋酸亮丙瑞林的溶解度。
結果顯示含有至多0.26％w/v醋酸亮丙瑞林的制劑易溶于乙醇、水、HFA 134a體系中。
當加入水時，醋酸亮丙瑞林在乙醇/HFA134a體系中的溶解度明顯增強。
氣溶膠遞送特性研究制備含有15％w/w乙醇和2％w/w水的0.04％w/v(40μg/100μl)醋酸亮丙瑞林HFA 134a溶液制劑。將這些罐安裝孔徑為0.14mm的促動器。
用該制劑進行兩個ACI沉積測定。將10噴倒入該ACI中。
按照本發(fā)明制備的醋酸亮丙瑞林制劑具有約1.0μm的MMAD，至少72％的細粒分數(shù)(FPF)，而顆粒大小在0.43-3.3μm范圍內(nèi)的活性顆粒的量為至少61％。
制備另一含有0.08％w/v(80μg/100μl)醋酸亮丙瑞林、18％w/w乙醇和3％w/w水的HFA 134a溶液制劑。將這些罐安裝孔徑為0.14mm的促動器。
用該制劑進行兩個ACI沉積測定。將10噴倒入該ACI中。
按照本發(fā)明制備的醋酸亮丙瑞林制劑具有約1.3μm的MMAD，至少59％的細粒分數(shù)(FPF)，而顆粒大小在0.43-3.3μm范圍內(nèi)的活性顆粒的量為至少52％。
穩(wěn)定性研究對直立和倒置的涂布過的鋁罐中于25℃下貯藏的含有30％w/w乙醇和5％w/w水的亮丙瑞林100μg/50μl HFA 134a pMDIs進行穩(wěn)定性研究。
通過HPLC測定醋酸亮丙瑞林含量。
在6個月的穩(wěn)定性研究中觀察到優(yōu)異的穩(wěn)定性。
權利要求
1.一種氣溶膠藥用組合物，包括在氫氟烷烴推進劑和一種或多種助溶劑的混合物中的藥物溶液，其中促動吸入器遞送的氣溶膠液滴的顆粒大小在0.5μm-2.5μm之間，同時質(zhì)量中值空氣動力學直徑為約1-2μm，并且其中細粒分數(shù)是至少30％。
2.如權利要求1的藥劑，特征在于藥物的濃度是至少0.01w/v。
3.如權利要求1-2的藥劑，特征在于藥物的濃度是至少0.05％w/w。
4.如權利要求1-3的藥劑，其中所述推進劑包括一種或多種選自HFA 134a和HFA 227的HFAs。
5.如權利要求1-4的藥劑，其中所述助溶劑是乙醇，其量最多30％w/w。
6.如權利要求1-5的藥劑，其中所述助溶劑選自乙醇、低級烷基(C1-C4)醇、多元醇或聚亞烷基二醇及其組合。
7.如權利要求6的藥劑，其中多元醇選自甘油和丙二醇，并且聚亞烷基二醇是聚乙二醇。
8.如權利要求1-5的藥劑，其中所述助溶劑是選自聚烷氧基醇和聚氧鏈烷基醚和酯的(聚)烷氧基衍生物。
9.如權利要求8的藥劑，其中聚烷氧基醇是Transcutol。
10.如權利要求8的藥劑，其中聚氧鏈烷基醚和酯選自聚氧乙烯烷基醚類、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類和聚氧乙烯硬脂酸酯。
11.如權利要求1-5的藥劑，其中所述助溶劑包括選自油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯的脂肪酸烷基酯。
12.如權利要求1-6的藥劑，其中助溶劑包括最多10％w/w水。
13.如任意前述權利要求的藥劑，其中細粒分數(shù)是至少40％。
14.如任意前述權利要求的藥劑，其中細粒分數(shù)是至少50％。
15.一種氣溶膠吸入器，含有如權利要求1-14任意一項所述的制劑，其中閥促動器具有0.20-0.50mm的孔徑。
16.一種氣溶膠吸入器，含有如權利要求1-14任意一項所述的制劑，其中閥促動器具有0.10-0.20mm的孔徑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氣溶膠藥用組合物，它包括一在氫氟烷烴推進劑和一種或多種助溶劑的混合溶液中的藥物，其中促動吸入器時遞送的氣溶膠液滴的顆粒大小為0.5μm－2.5μm，其中質(zhì)量中值空氣動力學直徑是約1－2μm，并且其中細粒分數(shù)是至少30％。
文檔編號A61K47/34GK1638731SQ03804977
公開日2005年7月13日 申請日期2003年2月26日 優(yōu)先權日2002年3月1日
發(fā)明者R·J·戴維斯, D·甘德頓, D·A·劉易斯, B·J·米金, G·布拉姆比拉, A·弗拉里斯 申請人:奇斯藥制品公司