專利名稱：含苯并咪唑類抗寄生蟲藥物的經(jīng)皮給藥制劑的制作方法
苯并咪唑類抗寄生蟲藥物在水中幾乎不溶解，在大多數(shù)醫(yī)用溶劑中也很難溶解，因此，很難制備成溶液型非腸道給藥制劑(如注射液或澆潑劑)。將一些苯并咪唑類藥物與有機酸或無機酸反應(yīng)形成鹽后，其溶解度有很大變化。本實驗表明，丙硫咪唑(albendazole)、丙硫咪唑亞砜(albendazole oxide)、芬苯噠唑(fenbendazole)或奧芬噠唑(oxfendazole)與鹽酸反應(yīng)形成鹽酸鹽后，或在以鹽酸為“助溶劑”的條件下，可溶于1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、甲醛縮甘油等有機溶劑，并易溶于水中(如鹽酸丙硫咪唑亞砜)。
基于此，本發(fā)明將丙硫咪唑、丙硫咪唑亞砜、芬苯噠唑或奧芬噠唑制備成有機酸鹽或無機酸鹽或在酸性條件下將它們?nèi)苡谒蛞恍┯袡C溶劑中，進(jìn)一步制備成經(jīng)皮給藥制劑(如澆潑劑)。因此，本發(fā)明制劑不同于專利US5925374和US6340672中描述的制劑。
本發(fā)明制劑制備方法如下方法1(a)將丙硫咪唑、丙硫咪唑亞砜、芬苯噠唑或奧芬噠唑溶于含無機酸或有機酸的溶液中，待其成鹽后，使溶液揮發(fā)或加入少量晶種使之析晶，過濾，將固體物減壓干燥，粉碎，即得丙硫咪唑、丙硫咪唑亞砜、芬苯噠唑或奧芬噠唑的有機酸鹽或無機酸鹽。(b)將獲得的上述有機酸鹽或無機酸鹽溶于12-丙二醇或其它介質(zhì)及助劑中，即得本發(fā)明制劑。
方法2在1，2-丙二醇等溶劑中加入適量的有機酸或無機酸，再加入丙硫咪唑等苯并咪唑類藥物，攪拌使之溶解，之后加入剩余介質(zhì)及助劑即得。
乙酸、丙酸、乳酸或鹽酸丙硫咪唑亞砜及鹽酸、乳酸或乙酸奧芬噠唑的制備還可直接用其相應(yīng)前體丙硫咪唑或芬苯噠唑在酸性條件下氧化獲得。
本發(fā)明優(yōu)化的澆潑劑組成為(a)苯并咪唑類的無機酸鹽或有機酸鹽1-20％(W/V)(b)透皮促進(jìn)劑1-60％(V/V)(c)稀釋劑或溶劑 加至100％(V/V)
或(a)苯并咪唑類抗寄生蟲藥物1-20％(W/V)(b)透皮促進(jìn)劑1-60％(V/V)(c)含無機酸或有機酸的有機溶劑及稀釋劑 加至100％(V/V)所述的透皮促進(jìn)劑包括表面活性劑(非離子表面活性劑或離子型表面活性劑)、氮酮類、含8個碳以上的有機酸、癸基甲基亞砜等。這些透皮促進(jìn)劑在梁秉文主編的“經(jīng)皮給藥制劑”(中國醫(yī)藥科技出版社，1992年，第127-163頁)一書中有詳細(xì)的描述。所述的溶劑或稀釋劑包括二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、1，2-丙二醇、聚乙二醇(低分子量)、甲醛縮甘油、丙三醇、乙醇和水。
本發(fā)明優(yōu)化的制劑組成為(a)丙硫咪唑亞砜或奧芬噠唑的有機酸鹽或無機酸鹽 2-10％(W/V)(b)氮酮2-3.5％(V/V)(c)N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺或它們與乙醇聯(lián)合應(yīng)用20-70％(V/V)(d)1，2-丙二醇 加至100％(V/V)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)化的制劑組成為(a)鹽酸丙硫咪唑亞砜或鹽酸奧芬噠唑 3-7.5％(W/V)(b)N-甲基-吡咯烷酮和乙醇 40-60％(V/V)(c)氮酮 3.5％(V/V)(d)1，2-丙二醇 加至100％(V/V)本發(fā)明特別優(yōu)化的制劑組成為；(a)鹽酸丙硫咪唑亞砜或鹽酸奧芬噠唑 5％(W/V)(b)N-甲基-吡咯烷酮 40％(V/V)(c)乙醇 20％(V/V)(d)氮酮 3.5％(V/V)(e)1，2-丙二醇 加至100％(V/V)在本發(fā)明制劑中，以1，2-丙二醇或甲醛縮甘油或1，2-丙二醇/甲醛縮甘油共溶劑為介質(zhì)制備的含鹽酸丙硫咪唑或鹽酸芬苯噠唑或鹽酸奧芬噠唑的液體制劑，還適于注射或口服給藥。優(yōu)選的制劑組成為鹽酸丙硫咪唑或鹽酸奧芬噠唑或鹽酸芬苯噠唑10～20％(W/V)、1，2-丙二醇或甲醛縮甘油或聯(lián)合應(yīng)用加至100％(V/V)。本劑用于牛、羊寄生蟲防治?？诜蜃⑸浣o藥劑量為1-10mg/kg.b.w下面用實例予以說明本發(fā)明制劑，但實例不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。
實例一含鹽酸丙硫咪唑亞砜5％的澆潑劑取鹽酸丙硫咪唑亞砜5.5g，加入40ml N-甲基-吡咯烷酮使之溶解，待有大量結(jié)晶析出后，再加入20ml乙醇、40ml 1，2-丙二醇和3.5ml氮酮，使之溶解，即得本澆潑劑。
本制劑用于豬、羊、貓、狗等動物的蠕蟲防治，于背部澆潑，1-4kg體重使用劑量為1-2ml。
實例二含鹽酸丙硫咪唑亞砜10％的澆潑劑取鹽酸丙硫咪唑亞砜11g，加入30ml N-甲基-吡咯烷酮和30ml二甲基乙酰胺使之溶解，待有大量結(jié)晶析出后，再加入10ml乙醇和4ml氮酮，加1，2-丙二醇至100ml，使之溶解，即得本澆潑劑。
本制劑用于牛寄生蠕蟲防治，背部澆潑，10kg體重使用劑量為1-3ml。
實例三含鹽酸奧芬噠唑7.5％的澆潑劑取鹽酸奧芬噠唑8g，加入30ml N-甲基-吡咯烷酮、30ml二甲基乙酰胺、10ml乙醇和4ml氮酮，加1，2-丙二醇至100ml，使之溶解，即得本澆潑劑。
本制劑用于牛寄生蠕蟲防治，背部澆潑，10kg體重使用劑量為1-2ml。
實例四含鹽酸奧芬噠唑15％的液體制劑取鹽酸奧芬噠唑16g，加入30ml甲醛縮甘油、20mlPEG-200 ，加1，2-丙二醇至100ml，使之溶解，即得本液體制劑。
本制劑用于牛、羊寄生蠕蟲防治，口服或注射，30-60kg體重使用劑量為1ml。
權(quán)利要求
1.一種含苯并咪唑類藥物的澆潑劑，其特征在于制劑組成為(a)苯并咪唑類藥物的無機酸鹽或有機酸鹽1-20％(W/V)(b)透皮促進(jìn)劑1-60％(V/V)(c)稀釋劑或溶劑 加至100％(V/V)或(a)苯并咪唑類抗寄生蟲藥物 1-20％(W/V)(b)透皮促進(jìn)劑1-60％(V/V)(c)含無機酸或有機酸的有機溶劑及稀釋劑 加至100％(V/V)
2.按權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述的苯并咪唑類藥物優(yōu)選丙硫咪唑、丙硫咪唑亞砜、芬苯噠唑或奧芬噠唑。
3.按權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述的有機酸或無機酸或用于合成苯并咪唑類藥物的無機酸鹽和有機酸鹽的有機酸或無機酸包括乙酸、丙酸、乳酸和鹽酸。
4.按權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述的透皮促進(jìn)劑、溶劑和稀釋劑包括表面活性劑(非離子表面活性劑或離子型表面活性劑)、氮酮類、含8個碳以上的有機酸、癸基甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、低分子量的聚乙二醇、甲醛縮甘油和水。
5.按權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于優(yōu)化的制劑組成為(a)丙硫咪唑亞砜或奧芬噠唑的有機酸鹽或無機酸鹽 2-10％(W/V)(b)氮酮 2-3.5％(V/V)(c)N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺或它們與乙醇聯(lián)合應(yīng)用20-70％(V/V)(d)1，2-丙二醇 加至100％(V/V)
6.按權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于優(yōu)化的制劑組成為(a)鹽酸丙硫咪唑亞砜或乳酸丙硫咪唑亞砜 3-7.5％(W/V)(b)N-甲基-吡咯烷酮和乙醇 40-60％(V/V)(c)氮酮 3.5％(V/V)(d)1，2-丙二醇 加至100％(V/V)
7.按權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于優(yōu)化的制劑組成為(a)鹽酸或乳酸奧芬噠唑 3-7.5％(W/V)(b)N-甲基-吡咯烷酮和乙醇 40-60％(V/V)(c)氮酮 3.5％(V/V)(d)1，2-丙二醇 加至100％(V/V)
8.按權(quán)利要求6和7所述的制劑，其特征在于進(jìn)一步優(yōu)化的制劑組成為(a)鹽酸丙硫咪唑亞砜或鹽酸奧芬噠唑 5％(W/V)(b)N-甲基-吡咯烷酮 40％(V/V)(c)乙醇 20％(V/V)(d)氮酮 3.5％(V/V)(e)1，2-丙二醇 加至100％(V/V)
9.按權(quán)利要求8所述的制劑，其特征在于所述的制劑用于動物寄生蠕蟲防治，于動物背部澆潑，使用劑量為3-30mg/kg b.w.；鹽酸丙硫咪唑亞砜的適宜量為15-30mg/kg b.w.；鹽酸奧芬噠唑的適宜量為5-20mg/kg b.w.。
10.按權(quán)利要求1的制劑，其特征在于該制劑除可經(jīng)皮給藥，還可口服或注射給藥。優(yōu)化的制劑組成為鹽酸丙硫咪唑或鹽酸芬苯噠唑或鹽酸奧芬噠唑10-20％(W/V)，1，2-丙二醇或甲醛縮甘油或聯(lián)合應(yīng)用加至100％(V/V)。必要時可加入10～30％的N-甲基-吡咯烷酮。牛、羊注射或口服本劑的適宜用量為1-10mg/kgb.w。
全文摘要
本發(fā)明是一種含苯并咪唑類藥物的澆潑劑，其特征在于制劑組成為(a)苯并咪唑類藥物的無機酸鹽或有機酸鹽1－20(W/V)；(b)透皮促進(jìn)劑1－60％(V/V)；(c)稀釋劑或溶劑加至100％(V/V)?；虮讲⑦溥蝾惪辜纳x藥物1－20％(W/V)；(b)透皮促進(jìn)劑1－60％(V/V)；(c)含無機酸或有機酸的有機溶劑及稀釋劑加至100％(V/V)。本發(fā)明制劑用于動物寄生蠕蟲防治。
文檔編號A61K31/4164GK1507864SQ0215669
公開日2004年6月30日 申請日期2002年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月19日
發(fā)明者王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦 申請人:王玉萬