專利名稱：7－氧代吡啶并嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及7-氧代-吡啶并嘧啶。具體地，本發(fā)明提供了2，6-二取代的7-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶，其制備方法，含有它們的藥物制劑，以及應(yīng)用它們的方法。
促分裂原活化的蛋白激酶(MAP)屬于定向脯氨酸的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，它們通過雙磷酸化激活它們的底物。該激酶通過大量包括營(yíng)養(yǎng)和滲透壓應(yīng)力、UV光、生長(zhǎng)因子、內(nèi)毒素和炎性細(xì)胞因子在內(nèi)的信號(hào)激活。MAP激酶中有一組是包括多種同工型的p38激酶組(例如，p38α，p39β，p38γ和p38δ)。該p38激酶負(fù)責(zé)磷酸化和激活轉(zhuǎn)錄因子以及其它激酶，其被物理和化學(xué)應(yīng)力、促炎性細(xì)胞因子和細(xì)菌脂多糖激活。
更重要的是，已經(jīng)表明p38磷酸化的產(chǎn)物介導(dǎo)包括TNF和IL-1的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，以及環(huán)加氧酶-2的產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子的每一種都涉及多種病癥。例如，TNF-a是一種主要由激活的單細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。其過量或無控制的產(chǎn)生在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理學(xué)中發(fā)揮病因的作用。最近，已經(jīng)表明TNF產(chǎn)生的抑制在治療炎癥、炎性腸病、多發(fā)性硬化和哮喘方面有廣泛應(yīng)用。
TNF還涉及病毒感染，例如HIV，流感病毒，以及包括1型單純皰疹病毒(HSV-1)，2型單純皰疹病毒(HSV-2)，巨細(xì)胞病毒(CMV)，水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)，Epstein-Barr病毒，人皰疹病毒-6(HHV-6)，人皰疹病毒-7(HHV-7)，人皰疹病毒-8(HHV-8)在內(nèi)的皰疹病毒，假狂犬病和鼻氣管炎，等。
同樣，IL-1也是由激活的單細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞產(chǎn)生的，并且在許多包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、和骨重吸收的減弱在內(nèi)的病理生理反應(yīng)中起作用。
另外，p38的介入可能與中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、骨關(guān)節(jié)炎、肺損傷、膿毒性休克、血管發(fā)生、皮炎、牛皮癬和特異性皮炎有關(guān)，參見，例如，J.Exp.Opin.Ther.Patents，(2000)10(1)。
WO 96/34867公開了某些作為蛋白酪氨酸激酶介導(dǎo)的細(xì)胞增殖的抑制劑的吡啶并[2，3-d]嘧啶。
通過抑制p38激酶而對(duì)這些細(xì)胞因子進(jìn)行抑制有益于控制、減少和緩解許多這些疾病的病癥。
一方面，本發(fā)明提供了下式代表的化合物 其前藥和藥用鹽，其中R1為氫或烷基；R2為-CR′R″-Ra(其中R′和R″為氫，羥基烷基或烷基，其中至少一個(gè)為烷基或羥基烷基，和Ra為羥基烷基)，Rx-S(O)2-Ry(其中Rx為烷基和Ry為烯基)，烷氧基-取代的烷基，雜環(huán)基烷基或C4-C5環(huán)烷基，其中R2中存在的每個(gè)羥基可以獨(dú)立呈酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，或磺酸酯衍生物的形式；或R1和R2一起與它們連接的氮原子形成雜環(huán)基；R3為氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰基烷基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，亞烷基-C(O)-R(其中R為氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)或?；?；和Ar1為芳基。
式I的化合物和其上述鹽是蛋白激酶的抑制劑，表現(xiàn)有效的體內(nèi)抗p38活性。因此，這類化合物可以用于治療促炎性細(xì)胞因子例如TNF和IL-1介導(dǎo)的疾病。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于治療p38介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其中對(duì)需要該治療的患者給藥治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了制備上述化合物的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了制備用于治療p38介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物的方法。
除非另有說明，用于說明書和權(quán)利要求的下列術(shù)語(yǔ)含義如下″酰基″是指基團(tuán)-C(O)R，其中R為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，和苯基烷基如本文中所定義。代表性的例子包括但不限于甲?；?，乙?；?，環(huán)己基羰基，環(huán)己基甲基羰基，苯甲?；S基羰基等等。
″酰基氨基″是指基團(tuán)-NR′C(O)R，其中R′為氫或烷基，和R為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，和苯基烷基如本文中所定義。代表性的例子包括但不限于甲?；被?，乙?；被?，環(huán)己基羰基氨基，環(huán)己基甲基-羰基氨基，苯甲?；被S基羰基氨基等等。
″烷氧基″是指基團(tuán)-OR其中R為如本文中定義的烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等等。
″烷基″是指1-6個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和一價(jià)烴基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，n-丁基，異-丁基，叔-丁基，戊基等等。
″亞烷基″是指1-6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基，亞乙基，2，2-二甲基亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞丁基，亞戊基等等。
″烷硫基″是指基團(tuán)-SR，其中R為為如上定義的烷基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基等等。
″芳基″是指一價(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，其任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，取代基優(yōu)選地選自烷基，羥基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，雜烷基，鹵素，硝基，氰基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基和?；?。更具體地，術(shù)語(yǔ)芳基包括但不限于苯基，氯苯基，甲氧基苯基，1-萘基，2-萘基及其衍生物，或氟苯基，更具體為氯苯基或氟苯基。
″環(huán)烷基″是指3-7個(gè)、優(yōu)選3-5個(gè)環(huán)碳原子的飽和一價(jià)環(huán)烴基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，4-甲基環(huán)己基等等，優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)丁基或環(huán)己基。
″二烷基氨基″是指基團(tuán)-NRR′，其中R和R′獨(dú)立地表示如本文中定義的烷基，羥基烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基基團(tuán)。有代表性的例子包括但不限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基，(環(huán)己基)(甲基)氨基，(環(huán)己基)(乙基)氨基，(環(huán)己基)(丙基)氨基，(環(huán)己基甲基)(甲基)氨基，(環(huán)己基甲基)(乙基)氨基等等。
術(shù)語(yǔ)″R2中存在的每個(gè)羥基可以獨(dú)立呈酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，或磺酸酯衍生物的形式″是指R2中存在的羥基基團(tuán)(-OH)可以獨(dú)立地分別衍生成Ra-C(＝O)-O-，RaRbN-C(＝O)-O-，Ra-O-C(＝O)-O-或Ra-SO2-O-，其中Ra和Rb獨(dú)立為如本文中定義的氫，烷基，芳基或芳烷基。
″鹵素″是指氟，氯，溴，或碘，優(yōu)選氟和氯。
″鹵代烷基″是指被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等等。
″雜烷基″是指如本文中定義的烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子被獨(dú)立地選自-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd的取代基所取代(其中n為0-2的整數(shù))，可以理解雜烷基基團(tuán)的連接點(diǎn)是通過碳原子，其中Ra為氫，?；?，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc相互獨(dú)立地為氫，?；?，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基，或Rb和Rc一起形成環(huán)烷基或芳基環(huán)烷基；和當(dāng)n為0，Rd為氫，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基，和當(dāng)n為1或2，Rd為烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基，?；被?，單烷基氨基，或二烷基氨基。有代表性的例子包括但不限于2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥基-1-羥基甲基乙基，2，3-二羥基丙基，1-羥基甲基乙基，3-羥基丁基，2，3-二羥基丁基，2-羥基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺?；一?，氨基磺?；谆被酋；谆?，甲基氨基磺?；一?，甲基氨基磺酰基丙基等等。
″雜環(huán)基″是指3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的非芳香環(huán)基，其中一或兩個(gè)環(huán)原子為選自N、O或S(O)n(其中n為0-2的整數(shù))的雜原子，其余的環(huán)原子為碳。更具體地，″雜環(huán)基″是指5-6個(gè)、優(yōu)選6個(gè)環(huán)原子的飽和的非芳香環(huán)基，其中一或兩個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選一個(gè)環(huán)原子為N-，其余的環(huán)原子為碳原子。該雜環(huán)基環(huán)可以任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下組的取代基獨(dú)立取代烷基，鹵代烷基，雜烷基，鹵素，硝基，氰基，氰基烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基，-(X)n-C(O)R(其中X為O或NR′，n為0或1，R為氫，烷基，鹵代烷基，羥基(當(dāng)n為0)，烷氧基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或任選取代的苯基，和R′為H或烷基)，-亞烷基-C(O)R(其中R為OR或NR′R″和R為氫，烷基或鹵代烷基，和R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基)，-亞烷基-S(O)n-Ra(其中n為0，1或2，優(yōu)選為0，Ra為烷基)或-S(O)nR(其中n為0-2的整數(shù))，這樣當(dāng)n為0時(shí)，R為氫，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基，和當(dāng)n為1或2時(shí)，R為烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基，?；被?，單烷基氨基或二烷基氨基。更具體地，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基包括但不限于四氫吡喃基，哌啶子基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪子基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，硫代嗎啉代-1-氧化物，硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，吡咯啉基，咪唑啉基，N-甲磺酰基-哌啶-4-基，及其衍生物。優(yōu)選哌啶基。優(yōu)選地，″雜環(huán)基″在雜原子處被選自下組的一個(gè)取代基取代烷基、優(yōu)選取代的烷基，其中該取代基為氨基，羰基，例如單-或優(yōu)選二烷基氨基羰基，例如二甲基氨基羰基，羧基或烷氧基羰基，例如甲氧基羰基。
″雜環(huán)基烷基″是指基團(tuán)-RaRb，其中Ra為亞烷基基團(tuán)，Rb為上述定義的雜環(huán)基基團(tuán)，可以理解Rb通過雜環(huán)基環(huán)的碳原子連接到Ra上，例如四氫吡喃-2-基甲基，2-或3-哌啶基甲基等等。
″羥基烷基″是指如本文定義的烷基基團(tuán)，被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)、更優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)羥基基團(tuán)取代，條件是同一個(gè)碳原子不帶有多于一個(gè)的羥基基團(tuán)，優(yōu)選地，R2的取代基如實(shí)施例7-18和表1化合物7，12，13，24和25中所定義。有代表性的例子包括但不限于羥基甲基，2-羥基乙基，2-羥基丙基，3-羥基丙基，1-(羥基甲基)-2-甲基丙基，2-羥基丁基，3-羥基丁基，4-羥基丁基，2，3-二羥基丙基，2-羥基-1-羥基甲基乙基，2，3-二羥基丁基，3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，優(yōu)選2-羥基乙基，2，3-二羥基丙基和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。因此，在本文中使用的術(shù)語(yǔ)″羥基烷基″用于限定雜烷基基團(tuán)的子集。
″離去基團(tuán)″具有合成有機(jī)化學(xué)中常規(guī)的定義，即能夠被親核體置換的原子或基團(tuán)，包括鹵素(如氯，溴，和碘)，鏈烷烴磺酰氧基，芳烴磺酰氧基，烷基羰基氧(例如乙酰氧基)，芳基羰基氧，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟甲烷磺酰氧基，芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羥基氨基等等。
″單烷基氨基″是指基團(tuán)-NHR，其中R為如上定義的烷基，羥基烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基基團(tuán)，例如甲基氨基，(1-甲基乙基)氨基，羥基甲基氨基，環(huán)己基氨基，環(huán)己基甲基氨基，環(huán)己基乙基氨基等等。
″任選取代的苯基″是指任選被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)選自下組的取代基獨(dú)立地取代的苯環(huán)烷基，羥基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，雜烷基，鹵素，硝基，氰基，氨基，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，和?；瑑?yōu)選被一個(gè)優(yōu)選鹵素，例如氟或氯的取代基取代的苯環(huán)。
″藥用賦形劑″是指用于制備藥學(xué)組合物的通常是安全、無毒并且既無生物學(xué)上的也無其它方面的不良作用的賦形劑，而且包括獸醫(yī)以及人類藥用可接受的賦形劑。說明書和權(quán)利要求書中使用的″藥用賦形劑″包括一種或一種以上的賦形劑。
化合物的″藥用鹽″是指藥學(xué)可接受并具有母體化合物的預(yù)期藥理學(xué)活性的化合物。此類鹽包括(1)酸加成鹽，與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，有機(jī)酸例如是乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子或被金屬離子代替時(shí)生成的鹽，所述的金屬離子例如是堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或與有機(jī)堿配位時(shí)生成的鹽，所述的有機(jī)堿例如是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
本文中使用的″前藥″和″前-藥″可以互換使用，并且是指任何當(dāng)將此類前藥施用給哺乳動(dòng)物對(duì)象時(shí)在體內(nèi)可以釋放出式(I)的活性母體藥物的任何化合物。式(I)的化合物的前藥是通過修飾式(I)的化合物中存在的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)來制得，制備所采用的方式應(yīng)使該修飾可以體內(nèi)裂解釋放出母體化合物。前藥包括式(I)的化合物，其中式(I)的化合物中羥基、氨基、巰基、羧基或羰基分別與任何可以在體內(nèi)裂解再生出游離羥基、氨基或巰基的基團(tuán)結(jié)合。前藥的實(shí)例包括但不限于式(I)的化合物中的羥基官能團(tuán)的酯(例如醋酸酯，二烷基氨基乙酸酯，甲酸酯，磷酸酯，硫酸酯，和苯甲酸酯衍生物)、磺酸酯和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，羧基官能團(tuán)基團(tuán)的酯基(例如乙基酯，嗎啉代乙醇酯)，氨基官能團(tuán)的N-酰基衍生物(例如N-乙?；?N-曼尼希堿類，席夫堿類和烯胺(enaminones)，酮和醛官能團(tuán)的肟、縮醛、縮酮、烯醇酯，等等，參見Bundegaard，H.″前藥的設(shè)計(jì)(Design of Prodrugs)″p 1-92，Elesevier，NewYork-Oxford(1985)。
″保護(hù)基團(tuán)″是指當(dāng)連接到分子中的反應(yīng)性基團(tuán)上時(shí)掩蔽、減少或防止該反應(yīng)性的一組原子。保護(hù)基團(tuán)的例子可以參見T.W.Green和P.G.Futs，有機(jī)化學(xué)的保護(hù)基團(tuán)(Wiley，2nd ed.1991)，和Harrison和Harrison等，有機(jī)合成方法概要(Compendium of Synthetic Organic Methods)，1-8卷(JohnWiley和Sons，1971-1996)。有代表性的氨基保護(hù)基團(tuán)包括甲酰基，乙酰基，三氟乙?；?，芐基，芐氧基羰基(CBZ)，叔-丁氧基羰基(Boe)，三甲基甲硅烷基(TMS)，2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺?；?SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基基團(tuán)，烯丙氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)，硝基-藜蘆基氧基羰基(NVOC)等等。有代表性的羥基保護(hù)基團(tuán)包括羥基或被酰基化或被烷基化的基團(tuán)，如芐基和三苯甲基醚以及烷基醚，四氫吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
疾病的″治療″或″療法″包括(1)預(yù)防疾病，也就是使疾病的臨床癥狀不會(huì)在哺乳動(dòng)物中發(fā)展，所述的哺乳動(dòng)物可能與該疾病接觸或易患有該疾病但不曾經(jīng)歷或顯現(xiàn)出疾病的該癥狀，(2)抑制疾病，也就是阻止或減輕該疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或(3)緩解疾病，也就是引起疾病或其臨床癥狀的減退。
″治療有效量″是指當(dāng)施用給哺乳動(dòng)物治療疾病時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病的治療的化合物的量。″治療有效量″應(yīng)根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重性、被治療哺乳動(dòng)物的體重等來改變。
術(shù)語(yǔ)“處理”、“接觸”或“反應(yīng)”當(dāng)指化學(xué)反應(yīng)時(shí)是指在適當(dāng)條件下加入或混合兩種或多種試劑，以產(chǎn)生指示的和/或所需的產(chǎn)物的方法。應(yīng)該理解，產(chǎn)生指示的和/或所需的產(chǎn)物的反應(yīng)不是必須從最初加入的兩種試劑化合直接得到，即可以存在在混合物中產(chǎn)生的一種或多種中間體，其最終導(dǎo)致形成指示的和/或所需的產(chǎn)物。
如果在本說明書中的結(jié)構(gòu)式的圖中，″N″只顯示一個(gè)或兩個(gè)鍵連接到其余結(jié)構(gòu)上，或者″O″顯示一個(gè)鍵連接到其余結(jié)構(gòu)上，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)理解在式中，如果是″N″，分別存在兩個(gè)或一個(gè)″H"原子，如果是″O″，存在一個(gè)″H″原子，但是沒有被用于繪制結(jié)構(gòu)式的計(jì)算機(jī)程序顯示，例如ISIS圖。因此，″-N″表示″-NH2″，″-N-″表示″-NH-″，和″-O″表示″-OH″。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面提供了下式代表的化合物 其中R1為氫或烷基；R2為-CR′R″-Ra(其中R′和R″為氫，羥基烷基或烷基，其中至少一個(gè)為烷基或羥基烷基，和Ra為羥基烷基)，Rx-S(O)2-Ry(其中Rx為烷基和Ry為烯基)，烷氧基-取代的烷基，雜環(huán)基烷基或C4-C5環(huán)烷基，其中R2中存在的每個(gè)羥基可以獨(dú)立呈酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，或磺酸酯衍生物的形式；或R1和R2一起與它們連接的氮原子形成雜環(huán)基；R3為氫，烷基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰基烷基，亞烷基-C(O)-R(其中R為氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)或?；?；和Ar1為芳基。
特別地，式I的優(yōu)選化合物為式II表示的化合物 其中n為1或2，優(yōu)選1，X為氫，烷基，鹵素，硝基，氰基或甲氧基，優(yōu)選鹵素。
式I的更優(yōu)選化合物為式III表示的化合物 關(guān)于式I、II或III化合物優(yōu)選R1為氫或甲基。更優(yōu)選R1為氫。
優(yōu)選式I化合物中的R2為-CR′R″-Ra(其中R′和R″為氫，羥基烷基或烷基，其中至少一個(gè)為烷基或羥基烷基，和Ra為羥基烷基)，烷氧基-取代的烷基，RX-S(O)2-RY(其中RX為烷基和RY為烯基)，C4-C5環(huán)烷基，或(N-取代的哌啶-4-基)甲基，更優(yōu)選-CR′R″-Ra(如前定義)，或N-取代的哌啶-4-基)甲基，具體是(N-取代的哌啶-4-基)甲基，此處的取代優(yōu)選如前面定義中所指示，其中R2中存在的每個(gè)羥基可以獨(dú)立呈酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，或磺酸酯衍生物的形式。更加優(yōu)選的R2為(1，1-二甲基-2-羥基)乙基，(1，2-二甲基-2-羥基)丙基，(N-甲基-哌啶-4-基)甲基，[1-二甲基乙酰氨基-哌啶-4-基]甲基，[1-羧基甲基-哌啶-4-基]甲基，(1，1-二甲基-2-羥基)乙基，(1-甲基-3-羥基)丙基，(1-甲基-1-羥基甲基-2-羥基)乙基，[1，1-二(羥基甲基)丙基，(1-羥基甲基-2-甲基)丙基，(1-羥基甲基)丙基，(1-羥基甲基-2，2-二甲基)丙基，(1-羥基甲基-3-甲基)丁基，(2-羥基)丙基，(1-甲基-2-羥基)乙基，(1-羥基甲基-2-甲基)丁基，2-羥基乙基，2-羥基-2-甲基丙基，5-羥基戊基，2-羥基丁基，1-(羥基甲基)-2-羥基乙基，2，3-二羥基丙基，1-羰甲氧基甲基-哌啶-4-基]甲基，或[1-羧基甲基哌啶-4-基]甲基，或{1-甲基，2-甲基，2-[甲基-二砜]}乙基，其中R2中存在的每個(gè)羥基可以獨(dú)立呈酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，或磺酸酯衍生物的形式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選R1和R2與它們連接的氮原子一起形成亞烷基-S(O)n-Ra-取代的雜環(huán)基(其中n為0、1或2，優(yōu)選0，和Ra為烷基)。更優(yōu)選地，R1和R2與它們連接的氮原子一起形成-亞烷基-S(O)n-Ra-取代的吖丙啶基，其中n優(yōu)選為0。
優(yōu)選地，R3為氫，烷基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，鹵代烷基，環(huán)烷基，氰基甲基，雜烷基，芳基，芳烷基或亞烷基-C(O)-R(其中R為氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)。更優(yōu)選R3為氫，烷基，氨基，環(huán)烷基或芳基，尤其是氫，烷基或芳基。R3還可以優(yōu)選是氫，氨基，甲基，2，2，2-三氟乙基，環(huán)丙基，氰基甲基，2-羥基乙基，4-氟苯基，芐基，羧基甲基或甲氧基羰基甲基。更加優(yōu)選R3為氫，甲基，4-氟苯基，氨基或環(huán)丙基，尤其是氫，甲基或4-氟苯基。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了下式表示的化合物 其中R1為氫或烷基；R2為-CR′R″-Ra(其中R′和R″為氫或烷基，其中至少一個(gè)為烷基，和Ra為羥基烷基)，或雜環(huán)基烷基；R3為氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰基烷基，亞烷基-C(O)-R(其中R為氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)或酰基；和Ar1為芳基。
按照本發(fā)明的此方面，特別優(yōu)選的化合物是式II表示的化合物 其中n為1或2，優(yōu)選1，和X為氫，烷基，鹵素，硝基，氰基或甲氧基，優(yōu)選鹵素。
按照本發(fā)明的此方面，更加優(yōu)選的化合物是式III表示的化合物 按照本發(fā)明的此方面，在式I化合物中優(yōu)選地，R1為氫或甲基，更優(yōu)選地，R1為氫。
優(yōu)選地，R2為-CR′R″-Ra(其中R′和R″為氫或烷基，其中至少一個(gè)為烷基，和Ra為羥基烷基；或(N-取代的哌啶-4-基)甲基，更優(yōu)選地，R2為(1，1-二甲基-2-羥基)乙基，(1，2-二甲基-2-羥基)丙基，(N-甲基哌啶-4-基)甲基，[1-二甲基乙酰氨基-哌啶-4-基]甲基，[1-羧基甲基-哌啶-4-基]甲基，或[1-羧基甲氧基甲基-哌啶-4-基]甲基。
優(yōu)選地，R3為氫烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，氰基甲基，雜烷基，芳基，芳烷基或亞烷基-C(O)-R(其中R為氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)。最優(yōu)選R3為氫，甲基，2，2，2-三氟乙基，環(huán)丙基，氰基甲基，2-羥基乙基，4-氟苯基，芐基，羧基甲基或甲氧基羰基甲基。更優(yōu)選地，R3為氫或甲基。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供如前定義的式I，II或III的化合物，其中R2為雜環(huán)基烷基和/或R3為氨基，其具有上述給出的雜環(huán)基烷基和氨基，R1和Ar1的定義和優(yōu)選定義。
應(yīng)該理解，當(dāng)R3為氫時(shí)，該化合物可以存在下列的互變異構(gòu)型。 因此，除了上述化合物，本發(fā)明還包括所有的互變異構(gòu)體。并且，本發(fā)明還包括所有的這些化合物的藥用鹽，以及該化合物的前體藥物形式和所有的立體異構(gòu)體，無論是純的手性形式，還是外消旋混合物或其它形式的混合物。
另外，上如優(yōu)選基團(tuán)的組合可以形成其它優(yōu)選的實(shí)施方案；因此，例如，式I的優(yōu)選取代基R1、R2和R3也可以是式II和III化合物的優(yōu)選取代基。
一些有代表性的式I化合物如下表1所示。
表1.式I的有代表性的化合物 表1.式I的有代表性的化合物
在體外p38檢測(cè)中，式I的IC50小于10μM，優(yōu)選小于5μM，更優(yōu)選小于2μM，最優(yōu)選小于1μM。具體地，在表I中式I化合物在體外p38檢測(cè)中的IC50在大約0.712μM至0.001μM。
本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化型以及溶劑化型(包括水合形式)形式存在。通常，溶劑化形式，包括水合形式等同于未溶劑化形式并且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，如上所述，本發(fā)明還包括所有的這些化合物的藥用鹽，以及該化合物的前體藥物形式和所有的立體異構(gòu)體，無論是純的手性形式，還是外消旋混合物或其它形式的混合物。
本發(fā)明的化合物能夠進(jìn)一步形成藥用酸加成鹽。所有這些形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的藥用酸加成鹽包括從無機(jī)酸衍生的鹽，如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等；以及從有機(jī)酸衍生的鹽，如脂肪族單或二羧酸，苯基取代的鏈烷酸，羥基鏈烷酸，鏈烷二羧酸，芳香酸，脂肪族和芳香族磺酸等，這些鹽包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，辛酸鹽，異丁酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，苯甲酸鹽，氯代苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，苯基乙酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲烷磺酸鹽，等等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等，葡糖酸鹽，半乳糖醛酸(例如參見Berge等“藥物鹽”，藥物科學(xué)雜志(J.of Pharmaceutical Science)，1977，66，1-19)。
堿性化合物的酸加成鹽的制備可以通過以常規(guī)方式將游離堿與足夠量的所需的酸接觸，制備鹽。通過以常規(guī)方式將該鹽形式與堿接觸，分離游離堿，可以再生出游離堿的形式。該游離堿形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度有些不同于其各自的鹽，但對(duì)于本發(fā)明的目的，這些鹽在其它方面等同于其各自的游離堿。
堿性藥用加成鹽可以與金屬離子或胺形成，如堿金屬和堿土金屬離子或有機(jī)胺。用作陽(yáng)離子的金屬離子的例子包括鈉、鉀、鎂、鈣等等。適合的胺的例子有N，N′-二芐基亞乙基二胺，氯普魯卡因，膽堿，二乙醇胺，亞乙基二胺，N-甲基葡糖胺，和普魯卡因(例如參見Berge等“藥物鹽”，藥物科學(xué)雜志(J.of Pharmaceutical Science)，1977，66，1-19)。
酸性化合物的堿加成鹽的制備可以通過以常規(guī)方式將游離酸與足夠量的所需的堿接觸，制備鹽。通過以常規(guī)方式將該鹽形式與酸接觸，分離游離酸，可以再生出游離酸的形式。該游離酸形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度有些不同于其各自的鹽，但對(duì)于本發(fā)明的目的，這些鹽在其它方面等同于其各自的游離酸。
應(yīng)用本領(lǐng)普通技術(shù)人員的公知技術(shù)，可以通過多種方法制備本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)方面，用于制備式I化合物的方法如下述反應(yīng)路線1所示反應(yīng)路線1
用伯胺(R3-NH2)處理式Ia化合物(可以容易地按照本領(lǐng)域公知方法制備或可以按照本領(lǐng)普通技術(shù)人員公知的來源購(gòu)買)，得到式Ib化合物。該反應(yīng)通常于在反應(yīng)條件下惰性的溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選鹵代脂肪族烴，尤其是二氯甲烷，任選鹵代的芳香族烴，開鏈或環(huán)狀醚(例如四氫呋喃)，甲酰胺或低級(jí)烷醇。該反應(yīng)適宜在大約-20℃至大約120℃下進(jìn)行。
還原式Ib化合物，得到式Ic的醇。按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法，通常用氫化鋁鋰進(jìn)行該還原(例如在在還原條件下是惰性的溶劑中，優(yōu)選開鏈或環(huán)狀醚，尤其是四氫呋喃，在大約-20℃至大約70℃，優(yōu)選大約0℃至大約室溫)。
在下步中，氧化式Ic的醇得到式Id的甲醛(carboxaldehyde)。該氧化通常使用二氧化錳進(jìn)行，盡管也可以使用多種其它方法(例如參見“高級(jí)有機(jī)化學(xué)”(Advanced Organic Chemistry)，第4版，March，John Wiley & Sons，New York(1992))。根據(jù)使用的氧化劑，該反應(yīng)通常在在特定的氧化條件下是惰性的溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選鹵代的脂肪族烴，尤其是二氯甲烷，或任選鹵代的芳香族烴。該反應(yīng)適宜在大約0℃至大約60℃下進(jìn)行。
式Id的甲醛(carboxaldehyde)與芳基取代的乙酸酯Ar1-CH2-CO2R(其中R為烷基基團(tuán))在堿存在下反應(yīng)得到式Ie的化合物?？梢允褂萌魏蜗鄬?duì)非親核性堿，包括碳酸鹽，如碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈉；碳酸氫鹽，如碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉；胺，如仲胺和叔胺；和樹脂結(jié)合的胺，如1，3，4，6，7，8-六氫-2H嘧啶并[1，2-a]嘧啶。為了增加產(chǎn)物的產(chǎn)率和/或反應(yīng)速率，可以通過共沸除去反應(yīng)中形成的水。方便地，該反應(yīng)在相對(duì)極性、但在反應(yīng)條件下是惰性的溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選酰胺，如二甲基甲酰胺，N-取代的吡咯烷酮，尤其是1-甲基-2-吡咯烷酮，反應(yīng)溫度在在大約70℃至大約150℃，特別是在或接近溶劑回流溫度下進(jìn)行，以利于進(jìn)行共沸除去水。
應(yīng)用氧化劑如3-氯過苯甲酸(即MCPBA)和過硫酸氫鉀制劑(Oxone)氧化Ie，可以提供砜(If)，其可以轉(zhuǎn)化成多種目標(biāo)化合物。Ie的氧化通常在氧化條件下是惰性的溶劑中進(jìn)行。例如，當(dāng)使用MCPBA作為氧化劑，溶劑優(yōu)選鹵代的脂肪族烴，尤其是氯仿。當(dāng)使用過硫酸氫鉀制劑(Oxone)作為氧化劑，溶劑可以是水或有機(jī)溶劑(如乙腈)和水的混合物。反應(yīng)溫度根據(jù)使用的溶劑而確定。對(duì)于有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度通常在大約-20℃至大約50℃，優(yōu)選大約0℃至大約室溫。當(dāng)水用作溶劑，反應(yīng)溫度通常在大約0℃至大約50℃，優(yōu)選大約0℃至大約室溫?；蛘?，氧化可以在應(yīng)用基于錸/過氧化物試劑在催化條件下進(jìn)行。例如參見“通過甲基三氧錸(VII)催化的應(yīng)用過氧化氫進(jìn)行的亞砜的氧化”，Lahti，David W.；Espenson，James H，無機(jī)化學(xué)2000，39(10)pp.2164-2167；“在催化氧化中的錸氧復(fù)合物”，Catal.Today，2000，55(4)，pp317-363；和“用于制備吡啶N-氧化物的簡(jiǎn)單和有效的方法”，Coperet，Christophe；Adolfsson，Hans；Khuong，Tinh-Alfredo V；Yudin，Andrei K.；Sharpless，K.Barry，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1998，63(5)，pp1740-1741，這些文獻(xiàn)在本文引用作為參考。
If化合物與胺(R2-NH2)反應(yīng)提供式I’化合物(即化合物I，其中R1為氫)。然后I’進(jìn)一步烷基化提供式I化合物，其中R1不為氫。該反應(yīng)可以在溶劑存在或不存在的條件下進(jìn)行。便利地，反應(yīng)在大約0℃至大約200℃，優(yōu)選大約室溫至大約150℃的溫度下進(jìn)行?；蛘?，在某些條件下不使用砜If，硫化物Ie或相應(yīng)的亞砜可以直接與胺(R1-NH2)反應(yīng)，提供式I’化合物。另外，還可以用胺R1R2NH2烷基化If直接提供式I化合物，其中R1和R2如本發(fā)明發(fā)明概述部分所描述。
因此，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法，它是通過用胺(R1-NH2)處理通式式Ie或If的化合物，并任選將得到的產(chǎn)物與R1-L反應(yīng)，其中R1如上所定義，但不包括氫，L為離去基團(tuán)。
或者，式Ie的甲醛化合物可以如下述反應(yīng)路線II所示制備，其不需要進(jìn)行反應(yīng)路線I的酯還原和醇氧化。反應(yīng)路線II
在堿存在下，用烷基甲酸酯(例如甲酸甲酯)處理式II-a化合物(其中每個(gè)Ra獨(dú)立為烷基)(可以容易地按照本領(lǐng)域公知方法制備或可以按照本領(lǐng)普通技術(shù)人員公知的來源購(gòu)買)，得到式II-b化合物(其中M為金屬)。該反應(yīng)通常在大約0℃至大約100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。通?？梢允褂妹眩鏣HF，和其它在反應(yīng)條件下為惰性的溶劑。適當(dāng)?shù)膲A包括醇鹽，如叔-丁醇金屬，和其它能夠使式II-a化合物脫質(zhì)子化的相對(duì)非-親核性的堿。
在堿存在下，用硫脲環(huán)化式II-b化合物，得到式II-c的嘧啶。典型地，應(yīng)用相應(yīng)的醇鹽作為堿，在回流條件下、醇溶劑中進(jìn)行該環(huán)化反應(yīng)。
在堿存在下，用烷基化劑R-X1(其中R為烷基基團(tuán)，X1為離去基團(tuán)，如鹵化物)進(jìn)行式II-c化合物的烷基化，得到式II-d化合物。適當(dāng)?shù)膲A包括相對(duì)非親核性堿，包括碳酸鹽，如碳酸鉀、碳酸鋰、和碳酸鈉；碳酸氫鹽，如碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、和碳酸氫鈉。方便地，該反應(yīng)在在反應(yīng)條件下惰性的相對(duì)極性的溶劑下進(jìn)行，優(yōu)選丙酮，二甲基甲酰胺(DMF)或甲基吡咯烷酮(MP)。
在與上述反應(yīng)路線I制備式Ie化合物所描述的類似條件下，式II-d化合物與芳基取代的乙酸酯Ar1-CH2-CO2R(其中R為烷基基團(tuán))反應(yīng)，提供式II-e化合物。盡管式II-c化合物的烷基化通常在與芳基取代的乙酸酯反應(yīng)前進(jìn)行，但這兩個(gè)反應(yīng)的順序并不重要，可以顛倒。因此，式II-c化合物可以與芳基取代的乙酸酯Ar1-CH2-CO2R反應(yīng)，得到的產(chǎn)物可以應(yīng)用烷基化劑R-X1進(jìn)行烷基化，得到式II-e化合物。
然后應(yīng)用烷基化劑R3-X2(其中R3如上所定義，X2為離去基團(tuán)，如鹵化物)烷基化式II-e化合物的胺基，提供化合物Ie，其可以如反應(yīng)路線I所描述進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I’化合物。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了制備式II-c的嘧啶化合物的方法，它是通過式IIa的縮醛與甲酸烷基酯反應(yīng)，然后得到的產(chǎn)物與硫脲反應(yīng)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了制備式II-e化合物的方法，它是通過式II-c化合物與烷基化劑或芳基取代的乙酸酯反應(yīng)，然后得到的產(chǎn)物分別與芳基取代的乙酸酯或烷基化劑反應(yīng)。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解對(duì)上述反應(yīng)路線可以做出某些改變，但也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，某些步驟涉及與特定反應(yīng)條件不相容的官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)的使用。
本發(fā)明的化合物可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。該藥物制劑可以通過腸內(nèi)給藥，例如以片劑，包衣的片劑，糖錠劑，硬或者軟明膠膠囊，溶液劑，乳劑或者混懸劑的形式口服給藥，例如以鼻腔噴霧劑的形式鼻腔內(nèi)給藥，例如以栓劑的形式直腸內(nèi)給藥。但是它們也可以胃腸外給藥，例如以注射溶液的形式。
式I化合物及其上述藥用鹽可以與用于制備藥物制劑的藥物惰性的有機(jī)或無機(jī)載體一起加工。例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或其鹽等可以用作片劑，包衣的片劑，糖錠劑，硬或者軟明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的合適的載體包括例如植物油，蠟，脂肪，半固體或者液體多元醇等；但是，根據(jù)該活性成分的性質(zhì)，可能有軟明膠膠囊根本不需要任何賦形劑的情況。制備溶液劑和糖漿劑的合適的載體包括例如水，多元醇，糖類，轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖等。栓劑的合適的載體包括例如天然或者硬化油，蠟，脂肪，半固體或者液體多元醇等。
該藥物組合物還可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或者抗氧化劑。除了式I化合物及其藥用鹽，它們也可以含有其它的治療上有價(jià)值的活性劑。
含有本發(fā)明化合物以及相容的藥用載體材料的藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的，以及同樣地，還有制備該藥物的方法，其包括將一種或多種這些化合物或其鹽以及，必要時(shí)，一種或者多種其它的治療上有價(jià)值的物質(zhì)，與相容的藥用載體制成蓋侖(galenical)給藥劑型。
如前所述，按照本發(fā)明，本發(fā)明化合物可以作為治療活性劑，尤其是作為抗炎劑或移植手術(shù)后防止移植排斥的藥物應(yīng)用。劑量在很寬的范圍內(nèi)變化，當(dāng)然會(huì)適合于每個(gè)具體病例的個(gè)體需要。通常，如果對(duì)成年人給藥，方便的每日劑量應(yīng)該在約0.1mg/kg至約100mg/kg，優(yōu)選約0.5mg/kg至約5mg/kg。每日劑量可以單劑量或分幾次劑量給藥，當(dāng)發(fā)現(xiàn)征兆時(shí)，可以超過上述的劑量上限。
最后，本發(fā)明的另一個(gè)目的在于本發(fā)明的化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物尤其用于治療或預(yù)防炎癥、免疫性疾病、腫瘤性疾病、支氣管肺病、皮膚病和心血管病，用于治療哮喘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或糖尿病并發(fā)癥，或用于預(yù)防移植手術(shù)之后的移植排斥。
本發(fā)明的化合物將用于，但不限于，治療人或其它哺乳動(dòng)物由于該哺乳動(dòng)物過量或不受控制地產(chǎn)生TNF或p38激酶而加劇或?qū)е碌娜魏渭膊』虿“Y。因此，本發(fā)明提供一種治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，其包括施用有效干擾細(xì)胞因子量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物將用于，但不限于，治療受治者中的炎癥，和用作治療發(fā)熱的退熱劑。本發(fā)明的化合物將用于治療關(guān)節(jié)炎，包括但不限于，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和青少年關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、以及其它關(guān)節(jié)炎病癥。該化合物將用于治療肺病或肺炎癥，包括成人呼吸窘迫綜合癥、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病、和慢性肺炎性疾病。該化合物還用于治療病毒和細(xì)菌感染，包括膿毒病、膿毒性休克、革蘭氏陰性膿毒病、瘧疾、腦膜炎、惡病質(zhì)繼發(fā)感染或惡性腫瘤、惡病質(zhì)繼發(fā)獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、AIDS、ARC(AIDS相關(guān)性復(fù)癥)、肺炎、和皰疹病毒。
所述化合物還用于治療骨吸收疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、內(nèi)毒素性休克、中毒性休克綜合癥、再灌注損傷、自身免疫性疾病，包括移植物對(duì)宿主的反應(yīng)和同種異體移植排斥、心血管病，包括動(dòng)脈粥樣硬化癥、血栓形成、充血性心力衰竭、和心臟再灌注損傷、腎再灌注損傷、肝病和腎炎，以及感染引起的肌痛。
該化合物還用于治療阿爾茨海默氏病，流感、多發(fā)性硬化、癌癥、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚相關(guān)性疾病例如牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、瘢痕形成、和疤痕組織形成。本發(fā)明的化合物還將用于治療胃腸道疾病例如炎性腸病、局限性回腸炎、胃炎、過敏性腸綜合癥、潰瘍性結(jié)腸炎。該化合物還將用于治療眼病，例如視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、恐光癥、和對(duì)眼組織的急性損傷。本發(fā)明的化合物還將用于治療血管生成，包括瘤形成、轉(zhuǎn)移、眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成，包括損傷或感染后的新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、晶狀體后纖維增生和新生血管性青光眼；潰瘍性疾病，例如胃潰瘍；病理性，但非惡性病癥，例如血管瘤，包括新生兒血管瘤、鼻咽血管纖維瘤和骨無血管形成性壞死；糖尿病性腎病和心肌?。灰约皨D女生殖系統(tǒng)疾病例如子宮內(nèi)膜異位。本發(fā)明的化合物還可以用于預(yù)防環(huán)加氧酶-2的產(chǎn)生。
除了可用于人類的治療，這些化合物還用于包括哺乳動(dòng)物、囁齒動(dòng)物等的寵物動(dòng)物(companion animals)、外來動(dòng)物和家畜的獸醫(yī)治療。更優(yōu)選的動(dòng)物包括馬、狗、和貓。
木發(fā)明的化合物還用于共同治療，部分或完全代替其它常規(guī)抗炎藥，例如與甾類、環(huán)加氧酶-2抑制劑、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、LTB4拮抗劑和LTA4水解酶抑制劑共同給藥。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“TNF介導(dǎo)的疾病”指TNF通過TNF本身的控制，或者通過TNF導(dǎo)致另一種單核因子(例如但不限于IL-1，IL-6或IL-8)被釋放而發(fā)揮作用的任何和所有疾病和病癥。例如，這樣一種病癥，其中IL-1是一種主要成分，其產(chǎn)生或作用響應(yīng)于TNF而加劇或分泌，因此這種疾病被認(rèn)為是TNF介導(dǎo)的疾病。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“p38介導(dǎo)的疾病”指通過p38本身的控制，或者通過p38導(dǎo)致另一種因子(例如但不限于IL-1，IL-6或IL-8)被釋放，而發(fā)揮作用的任何和所有疾病和病癥。例如，這樣一種病癥，其中IL-1是一種主要成分，其產(chǎn)生或作用響應(yīng)于p38而加劇或分泌，因此這種疾病被認(rèn)為是p38介導(dǎo)的疾病。
因?yàn)門NF-β與TNF-α(也稱為惡液質(zhì)素)存在密切的結(jié)構(gòu)同源性，并且因?yàn)樗鼈兙T導(dǎo)類似的生物反應(yīng)，并結(jié)合同樣的細(xì)胞受體，所以，TNF-α和TNF-β的合成都被本發(fā)明的化合物所抑制，因此被本發(fā)明總體稱為“TNF”，除非另有具體說明。
砜1 該實(shí)施例舉例說明了從4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯制備砜1。步驟1.1制備4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯 將20g(86mmol)4-氯-2甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin，USA)在250mL二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，用35mL(281mmol)33％甲基胺在乙醇中的溶液緩慢處理。攪拌30分鐘后，加入150mL水，并進(jìn)行相分離。通過硫酸鎂干燥有機(jī)相并過濾。在減壓下蒸發(fā)濾液，得到19g(97％)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，其為白色固體。步驟1.2制備4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇 將氫化鋁鋰(9g，237mmol)在300mL無水四氫呋喃中攪拌，逐滴用34g(143mmol)4-甲基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯在300mL無水四氫呋喃中的溶液處理，放置15分鐘。將混合物在冰中冷卻，逐滴用18mL水小心處理。逐滴加入氫氧化鈉溶液(36mL，2M)，然后加入48mL水。將得到的混懸液在室溫下攪拌17小時(shí)，然后過濾。濾渣用100mL乙酸乙酯洗滌兩次。合并濾液和洗滌液，減壓下蒸發(fā)。將殘留物混懸于200mL二氯甲烷/己烷(2∶1)中，過濾固體，干燥得到23.5g(86％)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇，其為黃色固體。步驟1.3制備4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛 將4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇(20g，108mmol)和1L二氯甲烷合并攪拌，用87g(1mol)二氧化錳處理。將得到的混懸液攪拌24小時(shí)，然后通過助濾劑過濾。濾渣用100mL二氯甲烷洗滌。在減壓下蒸發(fā)合并的濾液和洗滌液，得到15.8g(80％)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛，其為白色固體。步驟1.4 向3.3g(18.1mmol)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛、4.0g(20.1mmol)乙基-2-氯苯基乙酸酯在30mL NMP中的混合液中加入1.5g樹脂，結(jié)合1，3，4，6，7，8-六氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶的聚合物。將反應(yīng)混合物加熱至120℃。48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并過濾。用NMP和乙酸乙酯洗滌樹脂。用水稀釋濾液，并過濾。通過過濾分離產(chǎn)物，并用乙酸乙酯萃取濾液。將用5％HCl水溶液和水洗滌，干燥得到4.0g硫化物(質(zhì)譜MH+＝318.Mpt.193.0-193.4)。步驟1.5 將13.5g(42.5mmol)硫化物在氯仿中的溶液在冰浴中冷卻，用20.5g(91mmol)3-氯過苯甲酸處理。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并進(jìn)行相分離。通過硫酸鎂干燥有機(jī)相，并過濾，減壓下濃縮。將產(chǎn)物在乙醚中攪拌，過濾，干燥得到13.1g砜1(質(zhì)譜MH+＝350.MPt＝232.6-232.8)。
將砜2(0.5g，1.49mmol)與1-甲基-4氨基甲基哌啶(0.57g，4.47mmol)合并。將該混合物加熱至110℃，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，殘?jiān)芙庥诩状?二氯甲烷中，通過10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑的硅膠柱色譜純化。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分，并濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥?5mL 10％甲醇/二氯甲烷中，用1當(dāng)量1M HCl(在乙醚中)處理。將該溶液濃縮成殘?jiān)?，在乙醚中研制。過濾固體，干燥得到0.25g 6-(2-氯苯基)-2-[(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽。質(zhì)譜MH+＝383，熔點(diǎn)＝213-220℃。
將化合物4A(4.889g，19.69mmol)溶解于二甲基甲酰胺(30mL)中，加入碳酸鈉(2.3g，1.1eq)，隨后加入2-溴乙酰胺(2.99g，1.1eq)。將得到的混合物在室溫下劇烈攪拌18小時(shí)。TLC分析顯示接近完全反應(yīng)。加入乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)，分配混合物，進(jìn)行相分離。有機(jī)層用水(2×50mL)和鹽水(1×75mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾，濃縮并真空下干燥得到固體。向殘?jiān)屑尤爰和?300mL)，粉碎固體，均勻混合。然后筆析上清液。用300mL己烷重復(fù)該過程。將殘?jiān)谡婵障赂稍锏玫桨咨勰?A(3.13g)。(M+H)+＝306。步驟6.2制備6B 將化合物6A(3.1g，10.2mmol)溶解于乙醇(250mL)中，緩緩向溶液中鼓入氮?dú)?分鐘。然后加入10％鈀/活性炭(1.45g)混合物。將得到的混合物置于1大氣壓氫氣下，攪拌18小時(shí)。通過TLC分析顯示完全反應(yīng)，通過2.5cm硅藻土墊過濾混合物。在40℃、減壓下濃縮濾液，真空下干燥得到化合物6B(1.77g)，其為粘稠白色固體。(M+H)+＝172。步驟6.3制備化合物6
將砜2(400mg，1.23mmol)、化合物6B(630mg，3eq)和N-甲基吡咯烷酮(0.3mL)在25mL燒瓶中混合，在攪拌下加熱至110℃30分鐘。該流體混合物變?yōu)楣腆w，TLC分析顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用大約20mL甲醇稀釋，過濾白色固體，過濾白色固體，干燥得到410mg游離胺伯酰胺M.p.＝244.6-245.9℃，(M+H)+＝427。然后將該游離胺伯酰胺溶解于甲醇(100mL)中，向該溶液中鼓入HCl氣體10分鐘。將容器的蓋擰緊，在室溫下攪拌3天。在40℃、減壓下除去溶劑，然后向殘?jiān)屑尤?0mL甲醇。向得到的溶液中加入四氫呋喃(100mL)，過濾形成的沉淀，收集得到化合物6，其為灰白色粉末(250mg)。M.p.＝220.0-221.1℃，(M+H)+＝442(游離胺，甲基酯)。
該實(shí)施例舉例說明了制備6-(2-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基-2-羥基乙基)氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。 將0.350g(1.0mmol)砜1和0.445g(5.0mmol)的混合物在120℃下攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫。通過柱色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化粗產(chǎn)物，得到所需的泡沫狀產(chǎn)物。將殘?jiān)鞈矣诩状贾?，加入鹽酸(1.0M/Et2O，1當(dāng)量)，攪拌20分鐘，并在減壓下濃縮。將殘?jiān)贛eOH/Et2O的混合物中攪拌1小時(shí)，過濾產(chǎn)物得到白色固體。產(chǎn)量190mg。Mpt.228.6-228.9℃(鹽酸鹽)。
將砜1(250mg，0.71mmol)和(S)-叔-亮氨醇(167mg，1.4mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.25mL)中的混合物在80℃下攪拌12小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水(1mL)，將該混懸液攪拌30分鐘，過濾，用水洗滌沉淀，干燥，混懸于甲醇中。再次過濾混懸液，干燥得到116mg所需產(chǎn)物14。質(zhì)譜MH+＝386，mpt.171.2-174.0℃。
本發(fā)明的化合物在體外抑制p-38 MAP激酶的活性，通過測(cè)定p-38激酶將γ-33p-ATP中的γ-磷酸轉(zhuǎn)移給髓鞘堿性蛋白(MBP)而確定，使用對(duì)Ahn，N.G.；等J.Biol.Chem.Vol.266(7)，4220-4227，(1991)中介紹的方法進(jìn)行微小改進(jìn)的方法。
重組p38 MAP激酶的磷酸化型用SEK-1和MEKK在大腸桿菌中表達(dá)，然后用鎳柱通過親合色譜純化。
磷酸化的p38 MAP激酶在激酶緩沖液(20mM 3-(N-嗎啉代)丙磺酸，pH7.2，25mMβ-磷酸甘油，5mM乙二醇-雙(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸，1mM釩酸鈉，1mM二硫蘇糖醇，40mM氯化鎂)中稀釋。加入溶解于DMSO的實(shí)驗(yàn)化合物或僅DMSO(對(duì)照)，樣品在30℃保溫10分鐘。通過加入含有MBP和γ-33p-ATP的底物混合物引發(fā)激酶反應(yīng)。在30℃下繼續(xù)培養(yǎng)20分鐘后，加入0.75％磷酸終止該反應(yīng)。利用磷酸纖維素膜(Millipore，Bedford，MA)從殘余γ-33p-ATP分離出磷酸化MBP，并且利用閃爍計(jì)數(shù)器定量測(cè)定(Packard，Meriden，CT)。
本發(fā)明的化合物在本試驗(yàn)中具有活性。一些本發(fā)明化合物的p-38抑制活性(表示為IC50，導(dǎo)致被檢測(cè)的p-38酶50％抑制時(shí)的濃度)為
實(shí)施例21本實(shí)施例描述了評(píng)價(jià)在THP1細(xì)胞中對(duì)LPS誘導(dǎo)的TNF-α的產(chǎn)生的抑制作用的體外分析實(shí)驗(yàn)。
利用Blifeld，等Transplantation，51(2)，498-503(1991)所述方法的小改進(jìn)方法，測(cè)定本發(fā)明的化合物抑制TNF-α釋放的能力。
(a)TNF生物合成的誘導(dǎo)使THP-1細(xì)胞混懸于培養(yǎng)基[RPMI(Gibco-BRL，Gailthersburg，MD)含有15％胎牛血清，0.02mM 2-巰基乙醇]，達(dá)到2.5×106細(xì)胞/ml的濃度，隨后鋪板在96孔平板中(各孔中含0.2ml等份試樣)。將試驗(yàn)化合物溶于DMSO，此后用培養(yǎng)基稀釋，使DMSO的終濃度為5％。向各孔中加入25μl等份的試驗(yàn)溶液或只含有DMSO(對(duì)照)的培養(yǎng)基。細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)30分鐘。向孔中加入LPS(Sigma，St.Louis，MO)達(dá)到終濃度為0.5μg/ml，并且令細(xì)胞繼續(xù)培養(yǎng)2小時(shí)。培養(yǎng)期結(jié)束后，收集培養(yǎng)上清液，利用下面所述的ELISA試驗(yàn)測(cè)定TNF-α存在的量。
(b)ELISA試驗(yàn)通過Reimund，J.M.等GUT.Vol.39(5)，684-689(1996)所述的特異性捕捉ELISA試驗(yàn)、利用兩種抗TNF-α抗體(2TNF-H12和2TNF-H34)測(cè)定人TNF-α存在的量。
聚苯乙烯96孔平板用50μl/孔的存在于PBS中的抗體2TNF-H12(10μg/ml)包被，并且在4℃的潮濕培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)過夜。平板用PBS洗滌，進(jìn)而用存在于PBS中的5％脫脂奶粉室溫下封被1小時(shí)，后用存在于PBS中的0.1％BSA(牛血清白蛋白)洗滌。
TNF標(biāo)準(zhǔn)品是由人重組TNF-α(R & D Systems，Minneapolis，MN)的儲(chǔ)備溶液制備。標(biāo)準(zhǔn)品在該試驗(yàn)中的濃度從10ng/ml開始，隨后進(jìn)行6次半對(duì)數(shù)連續(xù)稀釋。
25μl等份的上述培養(yǎng)上清液或TNF標(biāo)準(zhǔn)品或僅僅是培養(yǎng)基(對(duì)照)與25μl等份的生物素化單克隆抗體2TNF-H34(2μg/ml，存在于含0.1％BSA的PBS中)混合，此后加入到各孔中。室溫下培養(yǎng)樣本2小時(shí)同時(shí)輕輕振搖，隨后用含0.1％BSA的PBS洗滌3次。向各孔中加入50μl的過氧化酶-鏈霉抗生物素(Zymed，S.San Francisco，CA)溶液，其中含有在PBS中的0.416μg/ml的過氧化物酶-鏈霉抗生物素和0.1％BSA。室溫下樣本繼續(xù)培養(yǎng)1小時(shí)，隨后用含0.1％BSA的PBS洗滌4次。向各孔中加入50μl的O-苯二胺溶液(lug/ml O-苯二胺和0.03％過氧化氫，存在于0.2M檸檬酸鹽緩沖液pH4.5中)，并且室溫下將樣本在黑暗條件下培養(yǎng)30分鐘。分別讀取樣品和參照物在450nm和650nm下的光密度。利用在450nm下的光密度對(duì)所用濃度的圖測(cè)定TNF-α的水平。
IC50值被定義為對(duì)應(yīng)于在450nm的吸光度的半-最大值降低的試驗(yàn)化合物的濃度。實(shí)施例22該實(shí)施例描述了評(píng)價(jià)小鼠(或大鼠)中LPS-誘導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生的抑制作用的體內(nèi)分析試驗(yàn)。
利用Zanetti.等J.Immunol.，148，1890，(1992)和Sekut等J.Lab.Clin.Med.，124，813，(1994)所述方法的微小改進(jìn)方法，測(cè)定本發(fā)明的化合物體內(nèi)抑制TNF-α釋放的能力。
體重18-21g的雌性BALB/c小鼠(ChaRles River，Hollister，CA)適應(yīng)環(huán)境1周。包括8只小鼠的各組口服施用混懸于或溶解于含有0.9％氯化鈉、0.5％羧甲基纖維素鈉、0.4％吐溫80、0.9％芐醇(CMC載體)的水性載體中的實(shí)驗(yàn)化合物或者只施用載體(對(duì)照組)。30分鐘后，給小鼠腹膜內(nèi)注射20μg LPS(Sigma，St.Louis，MO)。1.5小時(shí)后，通過吸入CO2處死小鼠，并通過心穿刺術(shù)采集血液。在15,600Xg下離心5分鐘使血液沉降，把血清轉(zhuǎn)移到干凈的試管中且在-20℃下冷凍，直至通過ELISA試驗(yàn)按照制造商的方案測(cè)定TNF-αα(Biosource International，Camarillo，CA，USA)。
權(quán)利要求
1.下式的化合物，或其前藥和藥用鹽 其中R1為氫或烷基；R2為-CR′R″-Ra(其中R′和R″為氫，羥基烷基或烷基，其中至少一個(gè)為烷基或羥基烷基，和Ra為羥基烷基)，Rx-S(O)2-Ry(其中Rx為烷基和Ry為烯基)，烷氧基-取代的烷基，雜環(huán)基烷基或C4-C5環(huán)烷基，其中R2中存在的每個(gè)羥基可以獨(dú)立地呈酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，或磺酸酯衍生物的形式；或R1和R2一起與它們連接的氮原子形成雜環(huán)基；R3為氫，烷基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰基烷基，亞烷基-C(O)-R(其中R為氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)或?；?；和Ar1為芳基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1為任選取代的苯基。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中Ar1為獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)鹵素、烷基或甲氧基基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中Ar1為2-氯苯基，2-甲基苯基或2-甲氧基苯基。
5.按照權(quán)利要求4的下式化合物
6.按照權(quán)利要求2-5中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫或甲基。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中R2為(1，1-二甲基-2-羥基)乙基，(1，2-二甲基-2-羥基)丙基，或(1-取代的哌啶-4-基)甲基，其中R2中存在的每個(gè)羥基可以獨(dú)立地呈酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，或磺酸酯衍生物的形式。
8.一種藥物組合物，其含有藥用賦型劑和權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)要求的化合物。
9.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括下列步驟在足以制備式I化合物的條件下， 將式Ig化合物 與式R1R2NH的胺接觸，其中R1，R2，R3和Ar1如權(quán)利要求1所定義；n為0-2的整數(shù)；和R6為烷基基團(tuán)。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中n為1。
11.按照權(quán)利要求9的方法，其中n為2。
12.用于制備下式的嘧啶的方法 包括(a)在足以制備縮合的產(chǎn)物的條件下，在縮合堿存在下將式NC-CH2-CH(ORa)2的縮醛與式HCO2R的烷基甲酸酯接觸；和(b)在足以制備式II-c的所述嘧啶的條件下，在環(huán)化堿存在下將所述縮合產(chǎn)物與硫脲接觸，其中每個(gè)R和Ra獨(dú)立地為烷基。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其中所述縮合堿為叔-丁醇鹽。
14.按照權(quán)利要求12的方法，其中所述環(huán)化堿為醇鹽。
15.用于制備下式的吡啶并嘧啶的方法 包括(a)在足以制備下式的烷基化的嘧啶的條件下， 在烷基化堿存在下將下式的嘧啶 與式R-X1的烷基化劑接觸；和(b)在足以制備式II-e的所述吡啶并嘧啶的條件下，在環(huán)化堿存在下將式II-d的所述烷基化嘧啶與式Ar1-CH2-CO2R的芳基醋酸酯接觸；或(a)在足以制備下式的硫羥吡啶并嘧啶的條件下， 在環(huán)化堿存在下將式II-c的所述嘧啶與式Ar1-CH2-CO2R的芳基醋酸酯接觸；(b)在足以制備式II的所述吡啶并嘧啶條件下，在烷基化堿存在下將式III的所述硫羥吡啶并嘧啶與式R-X1的所述烷基化劑接觸，其中X1為離去基團(tuán)；每個(gè)R獨(dú)立為烷基；Ar1為芳基。
16.按照權(quán)利要求15的方法，其中X1為鹵化物。
17.按照權(quán)利要求15的方法，進(jìn)一步包括在足以制備下式的N-取代的吡啶并嘧啶的條件下， 將式II的所述吡啶并嘧啶與式R3-X2的氮烷基化劑接觸，其中R3為烷基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，環(huán)烷基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰基烷基，亞烷基-C(O)-R′(其中R′為氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)或?；籜2為離去基團(tuán)；以及Ar1和R如權(quán)利要求15所定義。
18.按照權(quán)利要求17的方法，其中X2為鹵化物。
19.按照權(quán)利要求9-18中任何一項(xiàng)所要求的方法制備的化合物。
20.作為治療活性劑的權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物。
21.權(quán)利要求1-7所要求保護(hù)的一種或多種化合物在制備預(yù)防或治療p38介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
22.一種治療p38介導(dǎo)的疾病的方法，包括給需要該治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物，其中所述p38介導(dǎo)的疾病是關(guān)節(jié)炎、局限性回腸炎、阿爾茨海默氏病、過敏性腸綜合癥、成人呼吸窘迫綜合癥或慢性阻塞性肺病。
23.按照權(quán)利要求21所要求保護(hù)的用途或按照權(quán)利要求22所要求保護(hù)的方法，其中所述p38介導(dǎo)的疾病是關(guān)節(jié)炎、局限性回腸炎、阿爾茨海默氏病、過敏性腸綜合癥、成人呼吸窘迫綜合癥或慢性阻塞性肺病。
24.前面所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其前藥或藥用鹽，其中R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1451004SQ01815027
公開日2003年10月22日 申請(qǐng)日期2001年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月31日
發(fā)明者溫貝托·巴托洛梅·阿塞諾, 陳健·吉弗瑞, 詹姆斯·帕特里克·杜恩, 大衛(wèi)·邁克爾·戈?duì)柎奶? 朱莉·安妮·利姆 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司