两个人的电影免费视频_国产精品久久久久久久久成人_97视频在线观看播放_久久这里只有精品777_亚洲熟女少妇二三区_4438x8成人网亚洲av_内谢国产内射夫妻免费视频_人妻精品久久久久中国字幕

二?;卵苌锏闹谱鞣椒?

文檔序號:864520閱讀:565來源:國知局
專利名稱:二酰基肼衍生物的制作方法
技術領域
本發(fā)明涉及通式I的二?;卵苌?其中X是H2N-C(=NH)-NH-,H3C-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,Y是-(CH2)n-或 Z是N-R2或CH-R2,R1,R2各自獨立地是H或A,R3是H,Ar或Het,R4是H,A,Ar,OH,OA,OAr,芳基烷基,Hal,CN,NO2,CF3或OCF3A具有1-6個碳原子的烷基,Ar是苯基,它是未被取代的或被A,OH,OA,CF3,OCF3,CN,NO2或Hal單-,二-或三-取代且它可被苯基取代,后者被A,OH,OA,CF3,OCF3,CN,NO2或Hal單-,二-或三取代,以使得形成了未被取代的或被取代的二苯基;或是萘基,它是未被取代的或被A,OH,OA,CF3,OCF3,CN,NO2或Hal單-,二-和三-取代,Hal是F,Cl,Br或I,
Het是具有5-10個環(huán)節(jié)的飽和的、部分或完全不飽和的單-或雙環(huán)雜環(huán)基,其中可以存在1或2個氮和/或1或2個硫或氧原子且其中該雜環(huán)基可以被CN,Hal,OH,OA,CF3,A,NO2或OCF3單-或二-取代,Het1是具有1-4個氮原子的5-或6-元芳族雜環(huán),它可以是未被取代的或被Hal,A,OA,Ar,OAr,芳烷基,CN,NO2,CF3或OCF3單-或雙取代,n是2,3,4,5或6,m,o是0,1或2,和它們的生理學上可接受的鹽和溶劑化物。
部分類似的化合物可從EP 0632 016,WO 97/26250,WO97/24124或DE 198 31 710得知。
本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)具有有價值性能的新型化合物,尤其能夠用于制備藥物的那些化合物的目的。
已經發(fā)現(xiàn)通式I的化合物和它們的鹽具有很有價值的藥理學性質,還有良好的耐受性。首先,它們用作整聯(lián)蛋白抑制劑,和尤其抑制αv-,β3-,β5-或β6-整聯(lián)蛋白受體與配位體的相互作用,例如,血纖維蛋白原結合到整聯(lián)蛋白受體上。
整聯(lián)蛋白類屬于雜二聚體(heterodimeric)類型I-橫跨膜受體的家族,它在許多細胞-基質或細胞-細胞粘附過程中起著重要作用(Tuckwell等人,1996,Symp.Soc.Exp.Biol.47)。概略地,它們能夠被分成三類β1-整聯(lián)蛋白,它是細胞外基質的受體,β2-整聯(lián)蛋白,它可以在白細胞上活化并在炎性過程中觸發(fā),和αv-整聯(lián)蛋白,它影響在傷口愈合過程和其它病理過程中的細胞應答(Marshalland Hart,1996,Semin.Cancer Biol.7,191)。對配體結合的相對親合性和專一性是通過各種α-和β-亞單元的結合來測定的。
根據(jù)本發(fā)明的化合物對于整聯(lián)蛋白αvβ1,αvβ3,αvβ5,αIIbβ3以及αvβ6和αvβ8,優(yōu)選αvβ3,αvβ5和αvβ6,及αIIbβ3是特別有效的。
αvβ6是相對稀少的整聯(lián)蛋白(Busk等人,J.Biol.Chem.1992,267(9),5790),它是上皮組織中的修復過程中越來越多地形成和它優(yōu)選結合天然基質分子粘連蛋白和肌腱蛋白(Wang等人,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1996,15(5),664)。αvβ6的生理和變態(tài)功能目前還沒有詳細地為人們所了解;然而,可以假設這一整聯(lián)蛋白在牽涉上皮細胞的生理學過程和障礙(例如炎癥,傷口愈合,腫瘤)起著重要的作用。因此,αvβ6在傷口中的角質化細胞上表達(Haapasalmi等人,J.Invest.Dermatol.1996,106(1),42),它表明,除了傷口愈合過程中和炎癥過程中,在皮膚中的其它病理過程如干癬,大皰性天皰疹,皮炎和紅斑,以及囊性纖維化,子宮內膜異位癥,肝硬化或牙周炎,也能夠受到該整聯(lián)蛋白的激動劑和拮抗劑的影響。而且,αvβ6在呼吸道的上皮中起著重要的作用(Weinacker等人,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1995,12(5),547),因此它有可能使用這一整聯(lián)蛋白的適宜激動劑/拮抗劑成功地用于治療呼吸道疾病,如支氣管炎,哮喘,肺纖維化和呼吸道的腫瘤。最后,已知的是αvβ6還在腸上皮中起著重要作用,以使適宜的整聯(lián)蛋白激動劑/拮抗劑能夠用于治療炎癥、腫瘤和胃腸道的傷口。
已經發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物和它們的鹽,作為可溶性分子,作用于攜帶上述受體的細胞,或,如果它們粘附于表面上,它們是該αvβ6介導的細胞粘附的人工配位體。尤其,它們用作αvβ6整聯(lián)蛋白抑制劑,尤其抑制該受體與其它配位體的相互作用,例如粘連蛋白的結合。
特別地,根據(jù)本發(fā)明的化合物是玻連蛋白受體αvβ3的有效抑制劑和/或αvβ6-受體的有效抑制劑。
該αvβ3整聯(lián)蛋白是在若干種細胞上表達,例如內皮細胞,平滑血管肌細胞(例如主動脈的肌細胞),降解骨基質(破骨細胞)或腫瘤細胞的那些細胞。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的作用例如能夠通過使用由J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990,265,12267-12271中描述的方法來證明。
在Curr.Opin.Cell.Biol.1993,5,864中,B.Felding-Habermann和D.A.Cheresh描述了整聯(lián)蛋白作為各種現(xiàn)象和癥狀的粘附受體的重要性,具體地說有關玻連蛋白受體αvβ3。
血管生成對在血管整聯(lián)蛋白和細胞外基質蛋白質之間的相互作用的依賴性由P.C.Brooks,R.A.Clark和D.A.Cheresh描述在Science1994,264,569-671中。
P.C.Brooks,A.M.Montgomery,M.Rosenfeld,R.A.Reisfeld,T.Hu,G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 1994,79,1157-1164中描述了抑制這一相互作用的可能性,因此由環(huán)肽引發(fā)血管生成血管細胞的編程性細胞死亡。它們描述了例如αvβ3拮抗劑或抵抗αvβ3的抗體,它們通過引發(fā)編程性細胞死亡來引起腫瘤收縮。
有關根據(jù)本發(fā)明的化合物還防止活細胞在相應基質蛋白質上的粘附和因此防止腫瘤細胞對基質蛋白質的粘附的實驗證明能夠在細胞粘附試驗中獲得,與F.Mitjans等人在J.Cell Science 1995,108,2825-2838中描述的方法類似。
在J.Clin.Invest.1995,96,1815-1822中,P.C.Brooks等人描述了控制癌癥和治療腫瘤誘發(fā)的血管生成障礙的αvβ3拮抗劑。
該化合物能夠抑制金屬蛋白酶類粘附于整聯(lián)蛋白,因此阻止細胞利用蛋白酶的酶活性。例子是由環(huán)-RGD肽抑制MMP-2(基質金屬蛋白酶2)對玻連蛋白受體αvβ3的粘附,按照在P.C.Brooks等人Cell1996,85,683-693中所述。
所以有可能使用根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物作為醫(yī)用活性化合物,特別用于治療腫瘤疾病,骨質疏松癥,溶骨癥,和用于抑制血管生成。
阻斷整聯(lián)蛋白受體和例如在血纖維蛋白原受體(糖蛋白IIb/IIIa)上的血纖維蛋白原的配位體的相互作用的通式I化合物能夠作為GPIIb/IIIa拮抗劑來抑制腫瘤細胞因轉移導致的擴散。這可通過以下觀察來證明利用腫瘤細胞與血小板的相互作用,通過形成小顆粒聚集體(微血栓體)使腫瘤細胞從局部的腫瘤擴散到血管系統(tǒng)中。由于被保護在小顆粒聚集體中,該腫瘤細胞被屏蔽和無法由免疫系統(tǒng)的細胞認別。這些小顆粒聚集體能夠自身在血管壁上形成,因此促進了腫瘤細胞進一步穿透到組織中。由于微血栓體的形成是通過與活性血小板上的血纖維蛋白原受體相結合的血纖維蛋白原來媒介的,GPIIb/IIIa拮抗劑能夠被認為是有效的轉移抑制劑。
除了血纖維蛋白原、纖連蛋白和von-Willebrand因子對血小板血纖維蛋白原受體的粘附,通式I的化合物還抑制其它粘合性蛋白質如玻連蛋白、膠原和層粘連蛋白與在各種細胞類型的表面上的對應受體的粘附。特別地,它們抑制血小板栓子的形成和因此可用于治療血栓形成,中風,心肌梗死,炎癥和動脈硬化。
對血小板聚集的抑制作用能夠使用Born的方法(Nature 1962,4832,927-929)在活體外得到證明。
醫(yī)用活性化合物被吸收到有機體中的量度是它的生物利用率。
如果該醫(yī)用活性化合物以注射溶液形式通過靜脈內途徑施給有機體,則它的絕對生物利用率即進入沒有變化的體循環(huán)(即大循環(huán))中的藥物百分比是100%。
如果治療用途的活性化合物經口服用,則該活性化合物通常作為固體形式存在于配制劑中,因此首先不得不溶入溶液中以便能夠克服進入障礙因素,例如胃腸道,口腔的粘液,鼻粘膜或皮膚(尤其角質層),或能夠被身體再吸收。藥物動力學數(shù)據(jù),即關于生物利用率的數(shù)據(jù),能夠與J.Shaffer等人在J.Pharm.Sciences,1999,88,313-318中的方法類似地獲得。
本發(fā)明提供用作治療活性化合物的根據(jù)權利要求1的通式I的化合物和它們的生理學上可接受的鹽和/或溶劑化物。
因此,本發(fā)明提供用作整聯(lián)蛋白抑制劑的根據(jù)權利要求1的通式I的化合物和它們的生理學上可接受的鹽和/或溶劑化物。
本發(fā)明提供用于控制疾病的根據(jù)權利要求1的通式I的化合物和它們的生理學上可接受的鹽和/或溶劑化物。
通式I的化合物能夠用作人和獸醫(yī)學中的醫(yī)用活性化合物,尤其用于以下疾病的預防和/或治療心臟血管疾病,血栓形成,心肌梗死,動脈硬化,中風,心絞痛,腫瘤疾病如瘤生長或瘤轉移,溶骨性疾病如骨質疏松癥,病理性生成血管的疾病,例如炎癥,眼科疾病,糖尿病性視網膜病,黃斑變性,近視,眼睛組織胞漿菌病,類風濕性關節(jié)炎,骨關節(jié)炎,發(fā)紅性(rubeotic)青光眼,潰瘍性結腸炎,克羅恩氏病,動脈粥樣硬化,干癬,大皰性天皰瘡,皮炎,紅斑,肺纖維化,囊性纖維化,子宮內膜異位癥,肝硬化,牙周炎,在血管成形術后的再狹窄,多發(fā)性硬化,病毒感染,細菌傳染,真菌感染,對于急性腎衰竭和對于傷口愈合的情況協(xié)助治愈過程。
通式I的化合物能夠在使用生物材料、植入物、導管或心臟起搏器的操作中用作抗微生物作用物質。
這里,它們具有防腐作用??刮⑸锘钚缘男Яδ軌蛲ㄟ^P.valentin-Weigund等人在感染和免疫,1988,2851-2855中描述的方法來證明。
因為通式I的化合物是血纖維蛋白原結合的抑制劑和因此是在血小板上血纖維蛋白原受體的配位體,所以,如果它們例如被放射性的或UV-可檢測的基團取代,則它們能夠用作診斷助劑用于在活體內血管系統(tǒng)中的血栓體的檢測和定位。
作為血纖維蛋白原結合的抑制劑,通式I的化合物還可以用作有效輔助手段來研究在不同活化階段中血小板的新陳代謝或血纖維蛋白原受體的細胞內信號機理。需要摻入的“標記”的可檢測單位,例如被3H標記的同位素,使得可以在受體粘附結合之后考察上述機理。
使用下面的縮寫Ac 乙?;鵄za-GlyH2N-NH-COOHBOC叔丁氧基羰基CBZ或Z 芐氧基羰基DCCI 二環(huán)己基碳化二亞胺DCM二氯甲烷
DIPEA二異丙基乙基胺DMF 甲基甲酰胺EDCI N-基-N,N’-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺Et 乙基Fmoc 9-芴基甲氧基羰基Gly 甘氨酸HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HOBt 1-羥基苯并三唑Me 甲基MBHA 4-甲基二苯甲基胺Mtr 4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基磺?;鵑MP N-甲基吡咯烷酮NMR 核磁共振HONSun-羥基琥珀酰亞胺OBzl 芐基酯OtBu 叔丁基酯Oct 辛?;鵒Me 甲酯OEt 酯Pbf 2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺?;?Phe β-苯基丙氨酸POA 苯氧基乙酰基Rf值保留因子RP 反相RT 停留時間Sal 水楊?;鵗BTU O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽
TFA三氟乙酸Trt三苯基甲基。
通式I的化合物具有至少一個手性中心,所以能夠以多種立體異構體形式存在。所有這些形式(例如D-和L-形式)和它們的混合物(例如DL形式)被通式I包括在內。
權利要求1的本發(fā)明化合物還包括所謂的前體藥物衍生物,即用例如烷基或?;?,糖或寡肽衍生化的通式I化合物,它們能夠在有機體中快速地分裂成根據(jù)本發(fā)明的活性化合物。
這些還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物,如在例如Int.J.Pharm.1995,115,61-67中所述。
權利要求1的根據(jù)本發(fā)明的化合物還包括其羧基已轉化成藥學上可接受的代謝上不穩(wěn)定的酯或酰胺的通式I化合物的衍生物。
而且,作為通式I的化合物的取代基的游離氨基或游離羥基可攜帶合適的保護基團。
通式I化合物的溶劑化物被理解為通式I的化合物與惰性溶劑分子的加合化合物,這是由于它們的相互吸引而形成。溶劑化物的例子是單-或二水合物或與醇,例如與甲醇或乙醇的加合物。
本發(fā)明進一步提供制備根據(jù)權利要求1的通式I的化合物和它們的鹽的方法,特征在于a)為了制備其中Z是N-R2的通式I的化合物,通式II的化合物 其中X,Y,R1和R2如權利要求1中所定義且其中游離氨基被合適的氨基保護基團保護,與通式III的化合物進行反應 其中R2和R3如權利要求1中所定義且其中游離羥基被合適的羥基保護基團所保護或附著于固相,和隨后除去保護基團和/或固相,或b)通式IV的化合物 其中X和Y如權利要求1中所定義且其中游離氨基被合適的氨基保護基團保護,與通式V的化合物進行反應 其中R1,R2,R3和Z如權利要求1中所定義且其中游離羥基被合適的羥基保護基團所保護或附著于固相,和隨后除去保護基團和/或固相;
或c)通過用溶劑解劑或氫解劑處理將通式I的化合物從它的官能衍生物之一釋放出來,和/或特征在于,通式I的堿性或酸性化合物通過用酸或堿處理被轉化成它的鹽當中的一種。
對于整個發(fā)明,意味著出現(xiàn)不止一次的所有基團,例如R2,能夠相同或不同,即彼此獨立。
在上述通式中,A是線性或支化的烷基且具有1-6個,優(yōu)選1,2,3,4,5或6個碳原子。A優(yōu)選是甲基,以及乙基,異丙基,正丙基,正丁基,異丁基,仲丁基或叔丁基,還有正戊基,1-,2-或3-甲基丁基,1,1-,1,2-或2,2-二甲基丙基,1-乙基丙基,己基,1-,2-,3-或4-甲基戊基,1,1-,1,2-,1,3-,2,2-,2,3-或3,3-二甲基丁基,1-或2-乙基丁基,1-乙基-1-甲基丙基,1-乙基-2-甲基丙基,1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基,A特別優(yōu)選是甲基。
氨基保護基團優(yōu)選是乙酰基,丙酰基,丁酰基,苯基乙?;郊柞;妆锦;?,POA,甲氧基羰基,乙氧基羰基,2,2,2-三氯乙氧基-羰基,BOC,2-碘乙氧基羰基,CBZ(“芐酯基”),4-甲氧基芐氧基羰基,F(xiàn)moc,Mtr或芐基。
Fmoc是特別優(yōu)選的。
Ar優(yōu)選是未被取代的苯基,進一步優(yōu)選,被A、OH、OA、CF3、OCF3、CN、NO2或Hal單-、二-或三取代的苯基,該苯基也可進一步被苯基取代,后一個苯基是由A,OH,OA,CF3,OCF3,CN,NO2或Hal單-、二-或三取代,以致于形成了未被取代的或被取代的二苯基。A和Hal具有以上或以下列出的優(yōu)選的或特別優(yōu)選的意義。
Ar此外優(yōu)選是未被取代的萘基或被A、OH、OA、CF3、OCF3、CN、NO2或Hal單-,二-或三取代的萘基,其中A和Hal具有以上或以下列出的優(yōu)選或特別優(yōu)選意義中的一個。
因此,Ar優(yōu)選是苯基,鄰-,間-或對-甲基苯基,鄰-,間-或對-乙基苯基,鄰-,間-或對-丙基苯基,鄰-,間-或對-異丙基苯基,鄰-,間-或對-叔丁基苯基,鄰-,間-或對-羥苯基,鄰-,間-或對-甲氧基苯基,鄰-,間-或對-乙氧苯基,鄰-,間-,對-三氟甲基苯基,鄰-,間-,對-三氟甲氧基-苯基,鄰-,間-或對-氟苯基,鄰-,間-或對-氯苯基,鄰-,間-或對-溴苯基,鄰-,間-,對-硝基苯基,此外優(yōu)選2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二甲基苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二甲氧基苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二羥基苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二(三氟甲基)苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二(三氟甲氧基)苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二硝基苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氟苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氯苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二溴苯基。然而,還另外優(yōu)選未被取代的二苯基或取代二苯基,具體地說優(yōu)選4-二苯基或3-二苯基,4’-(2-甲基二苯基),4’-(3-甲基二苯基),4’-(4-甲基二苯基),3’-(2-甲基二苯基),3’-(3-甲基二苯基),3’-(4-甲基二苯基),4-(2-甲基二苯基),4-(3-甲基二苯基),3-(2-甲基二苯基),3-(4-甲基二苯基),4’-(2-氟二苯基),4’-(3-氟二苯基),4’-(4-氟二苯基),3’-(2-氟二苯基),3’-(3-氟二苯基),3’-(4-氟二苯基),4-(2-氟二苯基),4-(3-氟二苯基),3-(2-氟二苯基)或3-(4-氟二苯基)。
然而,此外還優(yōu)選的是未被取代的萘-1-基或萘-2-基。
Ar特別優(yōu)選是苯基,對-氯苯基,對-溴苯基,對-氟苯基,3,5-二氯苯基,鄰-或間-硝基苯基,對-三氟甲氧基苯基,對-甲氧基苯基,3,5-二氯-2-羥苯基,萘-1-基,二苯基-4-基或4’-(4-氟-二苯基)。
芳烷基優(yōu)選是芐基,苯乙基,苯丙基或萘基甲基,特別優(yōu)選芐基。
Hal優(yōu)選是F,Cl或Br。
Het是具有5-10個環(huán)節(jié)的飽和的,部分或完全不飽和的單-或二環(huán)雜環(huán)基,其中1或2個氮和/或1或2個硫或氧原子可以存在且該雜環(huán)基可以被CN,Hal,OH,OA,CF3,A,NO2或OCF3單-或雙取代。
Het優(yōu)選是取代或未被取代的2-或3-呋喃基,2-或3-噻吩基,1-,2-或3-吡咯基,1-,2-,4-或5-咪唑基,3-,4-或5-吡唑基,2-,4-或5-噁唑基,3-,4-或5-異噁唑基,2-,4-或5-噻唑基,3-,4-或5-異噻唑基,2-,3-或4-吡啶基,2-,4-,5-或6-嘧啶基,此外優(yōu)選1,2,3-三唑-1-,-4-或-5-基,1,2,4-三唑-1-,-4-或-5-基,1-或-5-四唑基,1,2,3-噁二唑-4-或-5-基,1,2,4-噁二唑-3-或-5-基,1,3,4-噻二唑-2-或-5-基,1,2,4-噻二唑-3-或-5-基,1,2,3-噻二唑-4-或-5-基,2-,3-,4-,5-或6-2H-硫代吡喃基,2-,3-或4-4H-硫代吡喃基,3-或4-噠嗪基,吡嗪基,2-,3-,4-,5-,6-或7-苯并呋喃基,2-,3-,4-,5-,6-或7-苯并噻吩基,1-,2-,3-,4-,5-,6-或7-1H-吲哚基,1-,2-,4-或5-苯并咪唑基,1-,3-,4-,5-,6-或7-苯并吡唑基,2-,4-,5-,6-或7-苯并噁唑基,3-,4-,5-,6-或7-苯并異噁唑基,2-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基,2-,4-,5-,6-或7-苯并異噻唑基,4-,5-,6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基,1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-喹啉基,1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-異喹啉基,1-,2-,3-,4-或9-咔唑基,1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-或9-吖啶基,3-,4-,5-,6-,7-或8-噌啉基,2-,4-,5-,6-,7-或8-喹唑啉基。該雜環(huán)基還能夠是部分或完全地氫化。Het因此還能夠是2,3-二氫-2-,-3-,-4-或-5-呋喃基,2,5-二氫-2-,-3-,-4-或-5-呋喃基,四氫-2-或-3-呋喃基,1,3-二氧戊環(huán)-4-基,四氫-2-或-3-噻吩基,2,3-二氫-1-,2-,-3-,-4-或-5-吡咯基,2,5-二氫-1-,-2-,-3-,-4-或-5-吡咯基,1-,2-或3-吡咯烷基,四氫-1-,-2-或-3-吡咯基,四氫-1-,-2-或4-咪唑基,2,3-二氫-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-1H-吲哚基,2,3-二氫-1-,-2-,-3-,-4-或-5-吡唑基,四氫-1-,-3-或-4-吡唑基,1,4-二氫-1-,-2-,-3-或-4-吡啶基,1,2,3,4-四氫-1-,-2-,-3-,-4-,-5-或-6-吡啶基,1,2,3,6-四氫-1-,-2-,-3-,-4-,-5-或-6-吡啶基,1-,2-,3-或4-哌啶基,1-,2-,3-或4-氮雜環(huán)庚基,2-,3-或4-嗎啉基,四氫-2-,-3-或-4-吡喃基,1,4-二噁烷基,1,3-二噁烷-2-,-4-或-5-基,六氫-1-,-3-或-4-噠嗪基,六氫-1-,-2-,-4-或-5-嘧啶基,1-,2-或3-哌嗪基,1,2,3,4-四氫-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-或-8-喹啉基,1,2,3,4-四氫-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-或-8-異喹啉基。
Het特別優(yōu)選是2-,3-或4-吡啶基或1-,2-,3-,4-,5-,6-或7-1H-吲哚基。
Het1是具有1-4個氮原子的5-或6-節(jié)芳族雜環(huán),它們可以是未被取代的或被Hal,A,OA,Ar,OAr,芳烷基,CN,NO2,CF3或OCF3單-或雙取代,其中Hal,A,芳烷基和Ar具有以上給出的意義中的一個。
Het1優(yōu)選是未被取代的或取代2-或3-吡咯基,2,4-或5-咪唑基,3-,4-或5-吡唑基,2-,3-或4-吡啶基,2-,4-,5-或6-嘧啶基,3-或4-噠嗪基,2-或3-吡嗪基。特別優(yōu)選是吡啶-2-基,咪唑-2-基或4-甲基吡啶-2-基。
Het1-NH優(yōu)選是吡咯-2-或吡咯-3-基胺,咪唑-2-,咪唑-4-或咪唑-5-基胺,吡唑-3-,吡唑-4-或吡唑-5-基胺,吡啶-2-,吡啶-3-或吡啶-4-基胺,嘧啶-2-,嘧啶-4-,嘧啶-5-或嘧啶-6-基胺,噠嗪-3-或噠嗪-4-基胺,吡嗪-2-或吡嗪-3-基胺,其中以上提及的雜環(huán)可以是取代的,優(yōu)選被烷基取代。Het1-NH特別優(yōu)選是吡啶-2-基胺,咪唑-2-基胺或4-甲基吡啶-2-基胺。
OA優(yōu)選是甲氧基,乙氧基,丙氧基或丁氧基,還有戊氧基或己氧基。
R1優(yōu)選是H或A,其中A具有以上所給出意義中的一個,和尤其是H。
R2優(yōu)選是H或A,其中A具有以上給出的意義中的一個,并且尤其是H。
R3優(yōu)選是H,Ar或Het,其中Ar和Het具有以上給出意義中的一個,并且尤其是H,苯基,對-氯苯基,對-溴苯基,對-氟苯基,3,5-二氯苯基,鄰-或間-硝基-苯基,對-三氟甲氧基苯基,對-甲氧基苯基,3,5-二氯-2-羥苯基,萘-1-基,二苯基-4-基或4′-(4-氟二苯基)。
R4優(yōu)選是H,A,Ar,OH,OA,OAr,芳烷基,Hal,CN,NO2,CF3或OCF3,其中A,芳烷基,Ar和Hal具有以上給出意義中的一個,尤其是H和甲基。
X是H2N-C(=NH)-NH-,H3C-C(=NH)-NH-或Het1-NH,其中Het1-NH具有以上給出意義中的一個,特別地,X是H2N-C(=NH)-NH-,H3C-C(=NH)-NH-,吡啶-2-基氨基,咪唑-2-基氨基或4-甲基吡啶-2-基氨基。
Y是-(CH2)n-或 其中n是2,3,4,5或6,特別是3或4,且m是0,1或2,特別是0,且o是0,1或2,特別是0或1,且R4具有以上給出意義中的一個。
Z是N-R2或CH-R2,其中R2具有以上所給出的意義中的一個,尤其是NH或CH2。
因此,本發(fā)明尤其提供其中所述基團中的至少一個具有以上所給出的優(yōu)選意義中的一個的通式I的那些化合物。一些優(yōu)選的組的化合物能夠由下列的分結構式Ia-Ir表達,它們對應于通式I且其中沒有更詳細說明的基團是與通式I中定義相同,但是其中在Ia)中 X是H2N-C(=NH)-NH-,在Ib)中Y是 在Ic)中 Z 是N-R2,在Id)中 Z 是CH-R2,在Ie)中 X 是H2N-C(=NH)-NH-,H3C-C(=NH)-NH-或Het1-NH-和Y 是-(CH2)n,在If)中 X 是H2N-C(=NH)-NH-和Y 是 在Ig)中 X 是H2N-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,Y 是-(CH2)n-,R3是Ar,Z 是NH,在Ih)中 X是H2N-C(=NH)-NH-,R3是Ar,Z是NH和Y是 在Ii)中 X 是H2N-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,R3是Ar,Y 是-(CH2)n-和Z 是CH2,在Ik)中X是H2N-C(=NH)-NH-,R3是Ar,Z 是CH2和Y 是 在Im)中 X 是H2N-C(=NH)-NH-,H3C-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,Y 是-(CH2)n-,或 Z 是NH或CH2R1,R2是H,R3是Ar,R4是H,Het1是4-甲基吡啶-2-基,吡啶-2-基或咪唑-2-基,n 是3或4,m 是0和o 是0或1,在In)中 X 是H2N-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,Y 是-(CH2)n-或 Z 是NHR1,R2是H,R3是苯基,它是未被取代的或被OH,OA,OCF3,NO2或Hal單-,二-或三取代,并且它可被苯基取代,后一苯基是未被取代的或被Hal單-,二-或三取代的,以使得形成了未被取代的或被取代的二苯基或是未被取代的萘基,R4是H,Het1是4-甲基吡啶-2-基,或吡啶-2-基或咪唑-2-基,n 是3或4和m是0和
o是0或1,在Io)中 X 是H2N-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,Y 是-(CH2)n-或 Z是CH2,R1,R2是H,R4是H,R3是苯基,它是未被取代的或被OH,OA,OCF3,NO2或Hal單-,二-或三取代,并且它可被苯基取代,后一苯基是未被取代的或被Hal單-,二-或三取代的,以使得形成了未被取代的或被取代的二苯基或是未被取代的萘基,Het1是4-甲基吡啶-2-基,吡啶-2-基或咪唑-2-基,n 是4和m,o 是O,在Ip)中 X 是H2N-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,Y 是-(CH2)n-或 Z 是NH或CH2,R1,R2是H,R4是H,R3是苯基,它是未被取代的或被OH,OA,OCF3,NO2或Hal單-,二-或三取代,并且它可被苯基取代,后一苯基是未被取代的或被Hal單-,二-或三取代的,以使得形成了未被取代的或被取代的二苯基或是未被取代的萘基,Het1是4-甲基吡啶-2-基,吡啶-2-基或咪唑-2-基,n 是3或4,m 是0和o 是0或1,在Iq)中 R3是未被取代的二苯基-4-基或者是被Hal單-,二-或三取代的苯基,在Ir)中 X是H2N-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,Y 是-(CH2)n-或 Z 是NH或CH2,R1,R2是H,R4是H,R3是二苯基-4-基,4-氯苯基或3,5-二氯苯基,Het1是4-甲基吡啶-2-基,吡啶-2-基或咪唑-2-基,n 是3或4,m 是0和o 是0或1。
通式I的化合物以及供它們的制備用的起始原料另外可通過本身已知的方法,如在文獻中描述的方法來制備(例如在標準著作如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]中,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart),和更具體地說在已知的和適合于所述反應的反應條件下。在這些反應中,本身已知的和這里沒有詳細敘述的變型也能夠使用。
如果需要,該起始原料也能夠就地形成,這樣它們不從反應混合物中分離,但是緊接著進行反應,得到通式I的化合物。
通式I的化合物能夠優(yōu)選在肽合成的條件下獲得。理想的是使用肽合成的普通方法, 按照例如在Houben-Weyl,1.c.,Volume 15/II,1-806頁(1974)中所述。
通式I的化合物的直接前體也能夠在固相例如可溶脹的聚苯乙烯樹脂上合成,例如根據(jù)Merrifield的方法(Angew.Chem.97,801-812,1985)。
適合用作固相的是,原則上,從例如固相肽化學或核酸合成中已知的所有載體。
合適的聚合物載體材料是具有親水性能的聚合物固相,例如交聯(lián)的聚糖如纖維素,瓊脂糖或Sephadex,丙烯酰胺,基于聚乙二醇的聚合物或Tentakelpolymere。所使用的固相優(yōu)選是三苯甲基氯聚苯乙烯樹脂,4-甲氧基三苯基甲基氯樹脂,Merrifield樹脂和Wang樹脂。
因此,通式I的化合物能夠通過通式II的化合物與通式III的化合物反應,隨后除去保護基團或該固相而獲得。
還有可能由通式IV的化合物與通式V的化合物反應,隨后除去保護基團而獲得通式I的化合物。
偶合反應優(yōu)選是在脫水劑,例如碳化二亞胺如DCCI或EDCI,以及例如丙烷膦酸酐(參見Angew.Chem.1980,92,129),二苯基膦?;B氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉的存在下,在惰性溶劑,例如鹵代烴如二氯甲烷中,在醚如四氫呋喃或二噁烷中,在酰胺如DMF或二甲乙酰胺中,在腈如乙腈中,在二甲亞砜中或在這些溶劑存在下,在大約-10和40℃之間,優(yōu)選在0和30℃之間的溫度下進行。理想的是在稀釋溶液中處理以促進分子內環(huán)化作用,而不是分子間肽形成。
取決于所使用的條件,該反應時間是在幾分鐘和14天之間。
代替通式II和/或IV的化合物,還有可能使用通式II和/或IV的化合物的衍生物,優(yōu)選預活化的羧酸,或羰基鹵,對稱的或混合的酐或活化的酯。在典型的?;磻杏糜隰然幕罨拇祟惢鶊F描述在文獻中(例如在標準著作如Houben-Weyl,Methoden der organischenChemie,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart中)。
活化的酯理想地就地形成,例如通過添加HOBt或N-羥基琥珀酰亞胺。
如果在酸結合劑存在下,優(yōu)選在有機堿如三乙胺,二甲基苯胺,吡啶或喹啉存在下使用羰基鹵的話,則該反應通常是在惰性溶劑中進行的。
還有益的是添加堿金屬或堿土金屬的氫氧化物,碳酸鹽或碳酸氫鹽,或該堿金屬或堿土金屬,優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的另一種弱酸鹽。
通式I的化合物能夠通過溶劑分解,尤其通過水解或通過氫解,從它們的官能衍生物中釋放出它們而獲得。
溶劑分解或氫解用的優(yōu)選起始原料是另外對應于通式I但是代替一個或多個游離氨基和/或羥基,含有相應的受保護的氨基和/或羥基的那些,尤其代替H-N基團,攜帶pG1-N基團的那些,其中pG1是氨基保護基團;和/或代替羥基的H原子,攜帶羥基保護基團的那些,例如對應于通式I但代替基團-COOH,攜帶基團-COOPG2的那些,其中pG2是羥基保護基團。
還有可能的是幾個相同或不同的受保護的氨基和/或羥基存在于起始原料的分子中。如果所存在的保護基團彼此不同,在很多情況下它們能夠選擇性地分裂(參見T.W.Greene,P.G.M.Wuts,有機化學中的保護基團,第二版,Wiley,New York 1991或P.J.Kocienski,保護基團,第一版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart-New York,1994,H.Kunz,H.Waldmann在ComprehensiveOrganic Synthesis,Vol.6(Eds.B.M.Trost,I.Fleming,E.Winterfeldt),Pergamon,Oxford,1991,631-701頁中)。
該術語“氨基保護基團”通常是已知的和涉及適合于保護(封閉)氨基以避免發(fā)生化學反應的基團。典型的此類基團特別是未被取代的或被取代的?;?,芳基,芳烷氧基甲基或芳烷基。因為在所需反應(或反應程序)之后除去氨基保護基團,它們的性質和尺寸也不是關鍵的;然而,具有1-20個碳原子的那些是優(yōu)選的。術語“?;迸c本發(fā)明方法相關在最寬意義上解釋。它包括從脂肪族,芳脂族,芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生的?;?,尤其烷氧基羰基,鏈烯基氧基羰基,芳氧基羰基,首選,芳烷氧基羰基。此類酰基的例子是烷?;?,如乙?;;□;?;芳烷?;?,如苯基乙酰基;芳酰基,如苯甲酰基或甲苯酰;芳氧基鏈烷?;绫窖趸阴;煌檠趸驶?,如甲氧基羰基,乙氧基羰基,2,2,2-三氯乙氧基羰基,Boc,2-碘乙氧基羰基;鏈烯基氧基羰基,比如烯丙基氧基羰基(Aloc),芳烷氧基羰基比如CBZ(與Z同義),4-甲氧基芐氧基羰基(MOZ),4-硝基芐氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc);2-(苯基磺?;?乙氧基羰基;三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc),或芳基磺?;?,如4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基磺酰基(Mtr)。優(yōu)選的氨基保護基團是Boc,F(xiàn)moc和Aloc,以及Z,芐基和乙?;?br> 該術語“羥基保護基團”通常也是已知的和涉及適合于保護羥基以避免發(fā)生化學反應的基團。典型的此類基團是上述未被取代的或被取代的芳基,芳烷基,芳?;蝓;?,以及烷基,烷基-、芳基-或芳烷基甲硅烷基或O,O-或O,S-縮醛。羥基保護基團的性質和尺寸不是關鍵的,因為在所需化學反應或反應程序之后再次除去它們;優(yōu)選的是具有1-20個,尤其1-10個碳原子的基團。羥基保護基團的例子是,尤其,芳烷基,如芐基,4-甲氧基芐基或2,4-二甲氧基芐基,芳?;绫郊柞;驅?硝基苯甲酰基,酰基基團,如乙酰基或新戊酰,對-甲苯磺酰基,烷基,如甲基或叔丁基,以及烯丙基,烷基甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基(TMS),三異丙基甲硅烷基(TIPS),叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)或三乙基甲硅烷基,三甲基甲硅烷基乙基,芳烷基甲硅烷基,如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS),環(huán)狀縮醛,如異亞丙基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞芐基、對-甲氧基亞芐基或o,p-二甲氧基亞芐基乙縮醛,無環(huán)的縮醛,如四氫吡喃基(Thp),甲氧基甲基(MOM),甲氧基乙氧基甲基(MEM),芐氧基甲基(BOM)或甲基硫基甲基(MTM)。特別優(yōu)選的羥基保護基團是芐基,乙酰基,叔丁基和TBS。
通式I化合物從它們的官能化衍生物的釋放可從文獻中獲知在每一種情況下使用的保護基團(例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,有機化學中的保護基團,第二版,Wiley,New York,1991或P.J.Kocienski,保護基團,第一版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart-New York,1994)。還有可能使用本身已知的、在這里沒有詳細敘述的各種變型。
通式I的堿能夠使用酸,例如由當量的堿和酸在惰性溶劑如乙醇中反應,隨后蒸發(fā),被轉化成締合的酸加合鹽。得到生理上可接受的鹽的酸特別適合于這一反應。因此有可能使用無機酸類,例如硫酸,亞硫酸,連二硫酸,硝酸,氫鹵酸類如鹽酸或氫溴酸,磷酸例如正磷酸,氨基磺酸,和有機酸類,尤其脂肪族,脂環(huán)族,芳脂族,芳族或雜環(huán)的單-或多元羧酸、磺酸或硫酸,例如甲酸,乙酸,丙酸,己酸,辛酸,癸酸,十六烷酸,十八烷酸,新戊酸,二乙基乙酸,丙二酸,琥珀酸,庚二酸,富馬酸,馬來酸,乳酸,酒石酸,蘋果酸,檸檬酸,葡糖酸,抗壞血酸,煙酸,異煙酸,甲烷-或乙烷磺酸,苯磺酸,三甲氧基苯磺酸,金剛烷羧酸,對甲苯磺酸,乙醇酸,雙羥萘酸,氯苯氧乙酸,天冬氨酸,谷氨酸,脯氨酸,乙醛酸,棕櫚酸,對氯苯氧基異丁酸,環(huán)己烷羧酸,葡萄-1-磷酸,萘單-和-二磺酸,或月桂基硫酸。與生理上無法接受的酸類形成的鹽,例如苦味酸鹽,可用于分離和/或提純通式I的化合物。另一方面,通式I的化合物能夠用堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀)轉化成相應的金屬(尤其堿金屬或堿土金屬)鹽,或轉化成相應的銨鹽。合適的鹽是進一步被取代的銨鹽,例如二甲基-,二乙基-或二異丙基銨鹽,單乙醇-,二乙醇-或二異丙基銨鹽,環(huán)己基-,二環(huán)己基銨鹽,二芐基亞乙基二銨鹽,以及例如與精氨酸或賴氨酸形成的鹽。
本發(fā)明還提供通式I的化合物和/或它們的可藥用鹽用于制備藥物制劑的用途。
本發(fā)明還提供包括至少一種通式I的化合物和/或它的生理上可接受的鹽之一或溶劑化物(尤其通過非化學過程制備的)的藥物制劑。對于此目的,通式I的化合物能夠與至少一種固體、液體和/或半液體的賦形劑或輔助劑一起,和如果合適,與一種或多種其它活性化合物并用,被制成合適劑型。
這些制劑能夠用作人或獸醫(yī)用途的藥物??赡艿馁x形劑是適合于腸內(例如口服)、胃腸外或局部給藥和不與該新型化合物反應的有機或無機物,例如水,植物油,苯甲醇,亞烷基二醇,聚乙二醇,甘油三乙酸酯,明膠,碳水化合物如乳糖或淀粉,硬脂酸鎂,滑石和凡士林。片劑,丸劑,包衣片劑,膠囊,粉末劑,粒劑,糖漿劑,果汁劑或滴劑尤其可用于口服,栓劑用于直腸給藥,溶液劑,優(yōu)選油性或水性溶液劑,以及懸浮液,乳劑或植入物,用于腸胃外給藥,和膏劑,霜劑或粉末劑用于局部給藥。該新型化合物還可以凍干,所獲得的凍干物能夠用于例如生產注射制劑。以上提及的制劑能夠是消毒的和/或包括輔助劑,如潤滑劑,防腐劑,穩(wěn)定劑和/或潤濕劑,乳化劑,用于影響滲透壓的鹽,緩沖物質,染料,調味劑和/或幾種其它活性化合物,例如一種或多種維生素類。
為了作為吸入噴霧劑給藥,有可能使用含有溶解或懸浮在推進劑或混合推進劑(例如CO2或氯氟碳)中的活性化合物的噴霧劑。這里,該活性化合物可方便地以微粒化形式使用,其中一種或多種生理上可接受的溶劑可以存在,例如乙醇。吸入用的溶液能夠借助輔助的吸入器來給藥。
通式I的化合物和它們的生理上可接受的鹽能夠用作整聯(lián)蛋白抑制劑,用于控制疾病,尤其血栓形成,心肌梗死,冠心病,動脈硬化,腫瘤,骨質疏松癥,炎癥和感染。
根據(jù)權利要求1的通式I的化合物和/或它們的生理上可接受的鹽還被用于由血管生成維持或增殖的病理過程,尤其用于腫瘤或類風濕性關節(jié)炎。
對于此目的,根據(jù)本發(fā)明的物質通常優(yōu)選以大約0.05和500mg之間,尤其0.5和100mg之間/劑量單位的劑量給藥,類似于其它已知的、商品肽類,和尤其類似于在US-A-4 472 305中描述的化合物。每天的劑量優(yōu)選是在大約0.01-2mg/kg體重之間。然而,每一個病人的特定劑量取決于大部分的不同因素,例如取決于所使用特定化合物的活性,取決于年齡,體重,一般健康狀況,性別,飲食情況,取決于給藥時間和途徑,和取決于排泄速率,藥物的聯(lián)合應用和需要治療的具體疾病的嚴重性。腸胃外給藥是優(yōu)選的。
通式I的化合物還能夠用作供制備親合色譜柱用的整聯(lián)蛋白配位體,用于制備純整聯(lián)蛋白。
為這目的,該配位體,即通式I的化合物,經過錨定官能團例如Asp的羧基以共價鍵偶合到聚合物載體上。
在通常用于氨基酸的縮合反應并且本身已知的那些條件下,制備用于提純整聯(lián)蛋白的親合色譜用材料。
通式I的化合物含有一個或多個手性定中心和因此以外消旋或旋光體形式存在。所獲得的外消旋物能夠通過本身已知的機械或化學方法被分離成對映體。優(yōu)選,該外消旋混合物通過與旋光活性的拆解試劑反應被轉化成非對映體。合適的拆解試劑是,例如,旋光活性酸類,如D和L形式的酒石酸,二乙?;剖?,二苯甲酰基酒石酸,扁桃酸,蘋果酸,乳酸或不同旋光活性的樟腦磺酸,如β-樟腦磺酸。也理想的是借助于填充了旋光活性拆解試劑(例如二硝基苯甲?;交?甘氨酸)的柱的對映體分離;合適的流動相是,例如,己烷/異丙醇/乙腈混合物,例如按82∶15∶3的體積比。
當然還有可能通過使用早已是旋光活性的起始原料由以上所述方法獲得通式I的旋光性化合物。
以上和以下的全部溫度是以℃給出。在下面的實施例中,“慣常的后處理”是指如有必要,添加水,如有必要,該pH值被調節(jié)至在2和10之間的值,這取決于最終產物的結構,該混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取,有機相被分離,在硫酸鈉上干燥和蒸發(fā),然后將殘余物由硅膠色譜分離法和/或結晶法提純。
RT=在下列體系中HPLC的停留時間(分鐘)
Omnicrom YMC的色譜柱1. 4.6×250mm,5μm,C18(用于分析);2. 30×250mm,7μm,C18(用于制備)。
所使用的流動相是具有0.1%TFA的乙腈(B)和具有0.1%TFA的水(A)的梯度(在每種情況下數(shù)據(jù)是相當于乙腈的體積百分率)。在1ml/min的流速下測定停留時間RT。
在220nm下檢測。
優(yōu)選在給定的條件下分離該非對映體。
質譜(MS)ESI(電子噴射離子化)(M+H)+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+。
實施例11. 5-(9H-芴-9-基甲氧基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮將2當量的光氣(在甲苯中1.89M濃度;4.2ml)加入到3.91mmol的肼羧酸9H-芴-9-基甲基酯在40ml二氯甲烷和40ml的飽和NaHCO3水溶液中的溶液中。該混合物被攪拌15分鐘,然后按常規(guī)方法處理,得到5-(9H-芴-9-基甲氧基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮(“AB”)。 58mg;IR(KBr)3300s,1780s,1650s,1451m,1426m,1347m,1224m,918m,758w,740m cm-1。
2.樹脂結合的Fmoc-β-Phe-OH(“BC”)2.0g的三苯甲基氯聚苯乙烯樹脂(理論填充量1.8mmol)在20ml的DMF中洗滌。該樹脂然后與2.7mmol Fmoc-B-Phe-OH和2.25mmolDIPEA在20ml的DMF中的溶液混合,該混合物在室溫下振蕩2小時和然后添加1ml的甲醇。該混合物用DCM(5×20ml)和甲醇(3×20ml)洗滌和加以干燥。 3.樹脂結合的Fmoc-azaGly-β-Phe(“CD”)0.48mmol/g的“BC”用DCM(2×7ml)和NMP(1×7ml)洗滌,然后使用在7ml DMF中的20%哌啶兩次進行去保護,首先進行5min和然后進行15min。去保護的樹脂用NMP(5×7ml)和絕對DCM(5×7ml)洗滌,與0.72mmol“AB”在7ml的DCM中的溶液混合,在室溫下振蕩90min。
該樹脂用DCM(5×7ml)和NMP(5×7ml)洗滌和干燥。 4. 3-[4-(3-胍基苯甲?;?脲氨基]-3-苯基-丙酸0.24mmol的“CD”用NMP(7×5ml)洗滌和兩次用在7ml DMF中的20%哌啶進行去保護,首先進行5min和然后進行15min。該樹脂然后用NMP(5×7ml)和DMF(2×7ml)洗滌,與0.48mmol的3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸、0.48mmol的HATU和2.4mmol的可力丁在5mlDMF中的溶液混合,然后在室溫下振蕩90min。該樹脂按照以上所述被洗滌和去保護。
該樹脂隨后與2.4mmol的N,N’-雙-Boc-1-脒基吡唑(“DE”)在4ml氯仿中的溶液混合,然后在50℃下保持16小時。該樹脂用DCM、甲醇和乙醚洗滌。為了除去BOC基團,該樹脂與95%TFA和5%三異丙基硅烷(5ml)的混合物在室溫下振蕩,首先進行90min和然后進行30min。溶劑的除去和通過制備性RP-HPLC的提純,得到3-[4-(3-胍基苯甲?;?脲氨基]-3-苯基丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=19.1(0→50%B,30min)MS(ESI)m/e=385.1([M+H]+) 實施例21.類似于實施例1,“CD”與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯乙酸反應,隨后除去Fmoc基團和與“DE”反應,除去BOC基團和從樹脂上分裂,得到3-[4-(3-胍基苯基乙?;?脲氨基]-3-苯基丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=4.3(10→50%B,30min)MS(ESI)m/e=399.1([M+H]+)。
2.類似于實施例1,由“AB”與樹脂結合的Fmoc-保護的β-(4-氯苯基)丙氨酸反應所制備的“EF” 與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸反應,隨后除去Fmoc基團和再與“DE”反應,除去BOC基團和從樹脂上分裂,得到
3-[4-(3-胍基苯基乙?;?脲氨基]-3-(4-氯苯基)丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=22.8(0→50%B,30min)MS(ESI)m/e=419.0([M+H]+)。
實施例30.24mmol的“CD”用NMP(7×5ml)洗滌和兩次用在7ml DMF中的20%哌啶進行去保護,首先進行5min和然后進行15min。該樹脂然后用NMP(5×7ml)和DMF(2×7ml)洗滌,與0.48mmol的3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)戊酸、0.48mmol的HATU和2.4mmol的可力丁在5ml的DMF中的溶液混合,在室溫下振蕩90min。該樹脂按照以上所述被洗滌和去保護。
該樹脂隨后與2.4mmol的N,N’-雙-Boc-1-脒基吡唑(“DE”)在4ml的氯仿中的溶液混合并在50℃下保持16小時。該樹脂用DCM洗滌。
為了除去BOC基團,該樹脂與95%TFA和5%三異丙基硅烷(5ml)的混合物在室溫下振蕩,首先進行90min和然后進行30min。溶劑的除去和通過制備性RP-HPLC的提純,得到3-[4-(3-胍基戊?;?脲氨基]-3-苯基丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=18.2(0→50%B,30min)MS(ESI)m/e=365.1([M+H]+)。 實施例4類似于實施例3,“EF”與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)戊酸反應,隨后除去Fmoc基團,再與“DE”反應和除去BOC基團和從樹脂上分裂,得到3-[4-(3-胍基戊?;?脲氨基]-3-(4-氯苯基)丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=21.9(0→50%B,30min)MS(ESI)m/e=399.1([M+H]+)。
實施例50.60mmol的“EF”用20ml NMP洗滌,兩次用在20ml DMF中的20%哌啶進行去保護,首先進行5min和然后進行15min。該樹脂然后用NMP(5×20ml)和DMF(2×20ml)洗滌,與0.90mmol的N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸,0.90mmol的HATU和6.0mmol的可力丁在5ml的DMF中的溶液混合,然后在室溫下振蕩一整夜。該樹脂用DMF、NMP和DCM洗滌。為了從固相中分裂所洗滌的樹脂,它與DCM/乙酸/三氟乙醇(3∶1∶1)的20ml混合物在室溫下振蕩,首先進行90min和然后進行30min。
溶劑的除去得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]脲氨基}-3-(4-氯苯基)-丙酸,乙酸鹽。
由制備性HPLC的提純得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠脲氨基}-3-(4-氯苯基)-丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=19.3(10→60%B,30min)MS(ESI)m/e=448.1([M+H]+)。 實施例61.類似于實施例5,由“AB”與樹脂結合的Fmoc-保護的β-(3,5-二氯苯基)丙氨酸反應所制備的“FG” 與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應,和從樹脂上分裂,得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠-脲氨基}-3-(3,5-二氯苯基)丙酸,乙酸鹽。
由制備性HPLC的提純得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠脲氨基}-3-(3,5-二氯苯基)-丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=19.3(0→60%B,30min)MS(ESI)m/e=483.4([M+H]+)。
如果在從樹脂上分裂之后和在固相通過過濾除去之后該反應溶液用鹽酸酸化至pH4.0,則形成了3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠脲氨基}-3-(3,5-二氯苯基)丙酸的內鹽。
RT=19.2(0→60%B,30min.)2.類似于實施例5,由“AB”與樹脂結合的Fmoc-保護的β-(3-硝基苯基)丙氨酸反應所制備的“GH” 與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應,和從該樹脂上分裂,得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠脲氨基}-3-(3-硝基苯基)丙酸,乙酸鹽。由制備性HPLC的提純得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]脲氨基]-3-(3-硝基苯基)-丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=14.9(0→60%B,30min)
MS(ESI)m/e=459.5([M+H]+)。
3.類似于實施例5,由“AB”與樹脂結合的Fmoc-保護的β-(4-氟苯基)苯基丙氨酸反應所制備的“HK” 與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應,和從該樹脂上分裂,得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠脲氨基}-3-(4’-(4-氟代)二苯基)丙酸,乙酸鹽。
由制備性HPLC提純得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠脲氨基}-3-(4’-(4-氟代)二苯基)丙酸,三氟乙酸鹽。
4.類似于實施例5,由“AB”與樹脂結合的Fmoc-保護的β-(2-硝基苯基)丙氨酸反應所制備的“KL” 與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應,和從該樹脂上分裂,得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠脲氨基}-3-(2-硝基苯基)丙酸,乙酸鹽。由制備性HPLC的提純得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鶀脲氨基}-3-(2-硝基苯基)-丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=14.7(0→60%B,30min)
MS(ESI)m/e=459.5([M+H]+)。
5.類似于實施例5,由“AB”與樹脂結合的Fmoc-保護的β-(4-三氟甲氧基苯基)丙氨酸反應所制備的“LM” 與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應,和從該樹脂上分裂,得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠脲氨基}-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙酸,乙酸鹽。
由制備性HPLC的提純得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠脲氨基}-3-(4-三氟甲氧基苯基)-丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=19.8(0→60%B,30min)MS(ESI)m/e=498.5([M+H]+)。
實施例7類似于實施例1.2,三苯甲基氯聚苯乙烯樹脂與Fmoc-保護的3-氨基丙酸反應得到樹脂“LO” 它與實施例1.3類似地進行去保護和與“AB”反應得到“MN”
類似于實施例5,“MN”與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應。在從樹脂上分裂之后,獲得了3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠脲氨基}-3-丙酸,乙酸鹽。
由制備性HPLC提純得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠脲氨基}-3-丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=7.3(0→60%B,30min)MS(ESI)m/e=338.4([M+H]+)。 實施例81. 3-苯基戊二酸酐10mmol的3-苯基戊二酸和30mmol的乙酸酐在回流下一起加熱,直至它們完全溶解為止。在冷卻之后,添加3ml的乙醚,過濾出沉淀物,用乙醚洗滌。這得到了3-苯基戊二酸酐。1H-NMR(250 MHz,CDCl3)δ=2.85(dd,2H,CH(HCH)2),3.1(dd,2H,CH(CHH)2),3.4(m,1H,CH(CH2)2),7.15-7.45(m,5H,arom.H).
2. 5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-苯基戊酸將2.0mmol的3-苯基戊二酸酐和2.0mmol的Fmoc-肼溶于30ml的THF中和回流加熱16小時。該產物然后用50ml DCM和50ml的1N HCl溶液萃取,該有機相用MgSO4干燥和過濾。溶劑的除去得到5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-苯基戊酸。
RT=10.4(30→80%B,30min);MS(ESI)m/e=910.8([2M+Na]+)。 3. 5-[N’-(3-胍基苯甲?;?肼基]-5-氧代-3-苯基-戊酸與在實施例1中描述的方法類似地將5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-苯基戊酸去保護。該去保護化合物然后與2.0mmol的N,N’-雙-Boc-1-脒基吡唑(“DE”)在4ml的氯仿中的溶液混合并在50℃下保持16小時。在減壓下除去溶劑。為了除去BOC基團,殘余物與95%TFA和5%三異丙基硅烷(5ml)的混合物在室溫下攪拌,首先進行90min和然后進行30min。除去溶劑和由制備性RP-HPLC提純得到5-[N’-(3-胍基苯甲酰基)肼基]-5-氧代-3-苯基戊酸,三氟乙酸鹽。
RT=17.0(10→50%B,30min)MS(ESI)m/e=384.1([M+H]+)。 實施例91.類似于實施例5,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-苯基戊酸與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應得到4-{N′-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠-肼基羰基}-3-苯丁酸,乙酸鹽。
RT=22.1(10→60%B,30min)MS(ESI)m/e=413.1([M+H]+)。
2.類似于實施例5,(3R)-5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-氯苯基)戊酸與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應得到(3R)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠-肼基羰基}-3-(4-氯苯基)丁酸,乙酸鹽。
MS(FAB)m/e=447.9([M+H]+)。
如果在從樹脂上分裂之后和在固相通過過濾除去之后該反應溶液用鹽酸酸化至pH4.0,則形成了(3R)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠肼基羰基}-3-(4-氯苯基)丁酸的內鹽。 實施例10類似于實施例3,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-氯苯基)戊酸與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)戊酸反應,隨后除去Fmoc基團,再與“DE”反應和除去BOC基團,得到4-[N’-(5-胍基戊?;?肼基羰基]-3-苯丁酸,三氟乙酸鹽。
RT=19.4(0→50%B,30min)MS(ESI)m/e=364.2([M+H]+)。
實施例11類似于實施例5,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代戊酸(它與實施例8.2類似地通過戊二酸酐與Fmoc-肼反應所制備)與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應,得到4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠-肼基羰基}丁酸,乙酸鹽。
MS(ESI)m/e=337.4([M+H]+)。
實施例121.類似于實施例5,由“AB”與樹脂結合的Fmoc-保護β-(4-溴苯基)丙氨酸反應所制備的“NO” 與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應和從樹脂上分裂,得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]脲氨基}-3-(4-溴苯基)丙酸,乙酸鹽。制備性HPLC提純得到3-(4-5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;?脲氨基}-3-(4-溴苯基)-丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=17.0(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=493.4([M+H]*)。
2.類似于實施例5,由“AB”與樹脂結合的Fmoc保護的β-(萘-1-基)丙氨酸反應所制備的“OP” 與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應和從樹脂上分裂,得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]脲氨基]-3-(萘-1-基)丙酸,乙酸鹽。
制備性HPLC得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠脲氨基}-3-(萘-1-基)丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=17.6(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=464.5([M+H]*)。
實施例131.類似于實施例1,由“AB”與樹脂結合的Fmoc-保護β-(4-三氟甲氧基苯基)丙氨酸反應所制備的“LM” 與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸反應,隨后除去Fmoc基團和再與“DE”反應,除去BOC基團和從樹脂上分裂,得到3-[4-(3-胍基苯甲酰基)脲氨基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=17.6(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=468.5([M+H]*)。
實施例141.類似于實施例1,“FG”與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸反應,隨后除去Fmoc基團和再與“DE”反應和除去BOC基團和從樹脂上分裂,得到3-[4-(3-胍基苯甲?;?脲氨基]-3-(3,5-二氯苯基)丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=17.0(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=454.3([M+H]*)。
2.類似于實施例1,“OP”與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸反應,隨后除去Fmoc基團和再與“DE”反應和除去BOC基團和從樹脂上分裂,得到3-[4-(3-胍基苯甲?;?脲氨基]-3-萘基丙酸,三氟乙酸鹽,RT=15.9(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=435.5([M+H]*)。
3.類似于實施例1,“NO”與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸反應,隨后除去Fmoc基團和再與“DE”反應和除去BOC基團和從樹脂上分裂,得到3-[4-(3-胍基苯甲?;?脲氨基]-3-(4-溴苯基)丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=14.9(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=464.3([M+H]*)。
4.類似于實施例5,“CD”與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應和從該樹脂上分裂,得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠-脲氨基}-3-苯基丙酸,乙酸鹽。制備性HPLC得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠-脲氨基}-3-苯基丙酸,三氟乙酸鹽。
RT=13.2(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=414.5([M+H]*)。
實施例151.類似于實施例9,由3-(4-溴苯基)戊二酸酐與Fmoc-肼反應所制備的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-溴苯基)戊酸再與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應,得到3-(4-溴苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]肼基羰基}丁酸,乙酸鹽。
制備性HPLC得到3-(4-溴苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠肼基-羰基}丁酸,三氟乙酸鹽。
RT=17.0(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=492.4([M+H]*)。
2.類似于實施例8,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-溴苯基)戊酸與“DE”反應得到3-(4-溴苯基)-5-(N’-[1-(3-胍基苯基)甲酰氧基]肼基]-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
RT=15.0(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=463.3([M+H]*)。
3.類似于實施例1,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-溴苯基)戊酸與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸和萘-2-基甲基硫代亞氨乙酸酯反應得到5-[N’-{1-(3-亞氨代乙?;被交?甲酰氧基]-肼基}-3-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
RT=15.4(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=462.3([M+H]*)。
實施例161.類似于實施例9,由3-(4-氟苯基)戊二酸酐與Fmoc-肼反應所制備的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-氟苯基)戊酸再與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應,得到3-(4-氟苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠肼基羰基}丁酸,乙酸鹽。
制備性HPLC得到3-(4-氟苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠-肼基羰基}丁酸,三氟乙酸鹽。
RT=14.1(0→60%B,30min.)
MS(ESI)m/e=431.5([M+H]*)。
2.類似于實施例8,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-氟苯基)戊酸與“DE”反應得到3-(4-氟苯基)-5-{N’-[1-(3-胍基苯基)甲酰氧基]肼基}-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
RT=11.2(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=402.4([M+H]*)。
3.類似于實施例1,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-氟苯基)戊酸與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸和萘-2-基甲基硫代亞氨乙酸酯反應得到5-{N’-[1-(3-亞氨代乙酰基氨基苯基)甲酰氧基]-肼基}-3-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
RT=12.0(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=401.4([M+H]*)。
實施例171.類似于實施例9,由3-(4-氯苯基)戊二酸酐與Fmoc-肼反應所制備的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-氯苯基)戊酸再與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應,得到3-(4-氯苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鶀肼基羰基}丁酸,乙酸鹽。
制備性HPCL得到3-(4-氯苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]肼基羰基}丁酸,三氟乙酸鹽。
RT=16.3(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=447.9([M+H]*)。
2.類似于實施例8,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-氯苯基)戊酸與“DE”反應得到3-(4-氯苯基)-5-{N’-[1-(3-胍基苯基)甲酰氧基]肼基}-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
RT=13.9(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=418.9([M+H]*)。
3.類似于實施例1,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-氯苯基)戊酸與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸和萘-2-基甲基硫代亞氨乙酸酯反應得到5-{N’-[1-(3-亞氨代乙酰基氨基苯基)甲酰氧基]-肼基}-3-(4-氯苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
MS(ESI)m/e=417.9([M+H]*)。
4.類似于實施例3,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-氯苯基)戊酸與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)戊酸和“DE”反應得到3-(4-氯苯基)-5-[N’-(5-胍基戊?;?-肼基]-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽,RT=13.7(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=398.5([M+H]*)。
實施例181.類似于實施例9,由3-(3,5-二氯苯基)戊二酸酐與Fmoc-肼反應所制備的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(3,5-二氯苯基)戊酸再與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應得到3-(3,5-二氯苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠肼基羰基}丁酸,乙酸鹽。
制備性HPLC得到3-(3,5-二氯苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]肼基羰基}-丁酸,三氟乙酸鹽RT=18.7(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=482.4([M+H]*)。
2.類似于實施例8,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(3,5-二氯苯基)戊酸與“DE”反應得到3-(3,5-二氯苯基)-5-{N’-[1-(3-胍基苯基)甲酰氧基]肼基}-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
RT=17.7(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=453.3([M+H]*)。
3.類似于實施例1,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(3,5-二氯苯基)戊酸與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸和萘-2-基甲基硫代亞氨乙酸酯反應得到5-{N’-[1-(3-亞氨代乙酰基氨基苯基)甲酰氧基]-肼基]-3-(3,5-二氯苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
RT=16.6(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=452.3([M+H]*)。
4.類似于實施例9,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(3,5-二氯苯基)戊酸與3-(吡啶-2-基氨基)苯甲酸反應得到3-(3,5-二氯苯基)-5-氧代-5-{N’-[3-(吡啶-2-基氨基)苯甲?;鵠肼基}戊酸,乙酸鹽。
RT=33.5(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=488.3([M+H]*)。
5.類似于實施例3,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(3,5-二氯苯基)戊酸與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)戊酸和“DE”反應得到3-(3,5-二氯苯基)-5-[N’-(5-胍基戊?;?肼基]-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
6.類似于實施例9,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(3,5-二氯苯基)戊酸與4-(吡啶-2-基氨基)丁酸反應得到3-(3,5-二氯苯基)-5-氧代-5-{N’-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?;鵠肼基}戊酸,乙酸鹽。
制備性HPLC得到3-(3,5-二氯苯基)-5-氧代-5-{N’-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?;鵠肼基}-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
7.類似于實施例9,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(3,5-二氯苯基)戊酸與4-(1H-咪唑-2-基氨基)丁酸反應得到3-(3,5-二氯苯基)-5-氧代-5-{N’-[4-(1H-咪唑-2-基氨基)丁?;鵠肼基}戊酸,乙酸鹽。
制備性HPLC得到3-(3,5-二氯苯基)-5-氧代-5-{N’-[4-(1H-咪唑-2-基氨基)丁?;鵠肼基}戊酸,三氟乙酸鹽。
MS(ESI)m/e=443.3([M+H]*)。
實施例191.類似于實施例9,由3-(二苯基-4-基)戊二酸酐與Fmoc-肼反應所制備的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(二苯基-4-基)戊酸再與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應得到3-(二苯基-4-基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠肼基羰基}丁酸,乙酸鹽。
RT=20.3(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=489.6([M+H]*)。
2.類似于實施例8,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(二苯基-4-基)戊酸與“DE”反應得到3-二苯基-4-基-5-{N’-[1-(3-胍基苯基)-甲酰氧基]肼基}-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
RT=19.3(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=460.5([M+H]*)。
3.類似于實施例1,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(二苯基-4-基)戊酸與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸和萘-2-基甲基硫代亞氨乙酸酯反應得到5-{N’-[1-(3-亞氨代乙?;被交?甲酰氧基]肼基}-3-二苯基-4-基-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
RT=19.6(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=459.5([M+H]*)。
實施例201.類似于實施例9,由3-(3,5-二氯-2-羥苯基)戊二酸酐與Fmoc-肼反應所制備的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(3,5-二氯-2-羥苯基)戊酸再與4-(吡啶-2-基氨基)丁酸反應得到3-(3,5-二氯-2-羥苯基)-5-氧代-{5-[4-吡啶-2-基氨基)丁?;鵠肼基}戊酸,乙酸鹽。
制備性HPLC得到3-(3,5-二氯-2-羥苯基)-5-氧代-5-{N’-[4-吡啶-2-基氨基)丁酰基]肼基}戊酸,三氟乙酸鹽。
MS(ESI)m/e=470.3([M+H]*)。
2.類似于實施例9,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(3,5-二氯-2-羥苯基)戊酸與4-(1H-咪唑-2-基氨基)丁酸反應得到3-(3,5-二氯-2-羥苯基)-5-氧代-5-{N’-[4-(1H-咪唑-2-基氨基)丁?;鵠肼基}戊酸,乙酸鹽。
制備性HPLC得到3-(3,5-二氯-2-羥苯基)-5-氧代-5-{N’-[4-(1H-咪唑-2-基氨基)丁酰基]肼基}戊酸,三氟乙酸鹽,MS(ESI)m/e=459.3([M+H]*)。
實施例211.類似于實施例9,由3-(3-硝基苯基)戊二酸酐與Fmoc-肼反應所制備的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(3-硝基苯基)戊酸再與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應得到3-(3-硝基苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠肼基羰基}丁酸,乙酸鹽。
MS(ESI)m/e=458.5([M+H]*)。
2.類似于實施例8,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(3-硝基苯基)戊酸與“DE”反應得到5-{N’-[1-(3-胍基苯基)甲酰氧基]肼基}-3-(3-硝基苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
RT=11.3(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=429.4([M+H]*)。
3.類似于實施例1,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(3-硝基苯基)戊酸與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸和萘-2-基甲基硫代亞氨乙酸酯反應得到5-{N′-[1-(3-亞氨代乙?;被交?甲酰氧基]-肼基}-3-(3-硝基苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
實施例221.類似于實施例9,由3-(4-甲氧基苯基)戊二酸酐與Fmoc-肼反應所制備的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-甲氧基苯基)戊酸再與N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反應得到3-(4-甲氧基苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠肼基羰基}丁酸,乙酸鹽。
RT=13.7(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=443.4([M+H]*)。
2.類似于實施例8,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-甲氧基苯基)戊酸與“DE”反應得到5-{N’-[1-(3-胍基苯基)甲酰氧基]肼基}-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
RT=10.6(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=414.4([M+H]*)。
3.類似于實施例1,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-甲氧基苯基)戊酸與3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸和萘-2-基甲基硫代亞氨乙酸酯反應得到5-{N’-[1-(3-亞氨代乙酰基氨基苯基)甲酰氧基]肼基}-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸鹽。
RT=10.5(0→60%B,30min.)MS(ESI)m/e=413.4([M+H]*)。
下列實施例涉及藥物制劑實施例A注射瓶100g通式I的活性化合物和5g的磷酸氫二鈉在3L兩次蒸餾的水中的溶液用2N鹽酸調節(jié)至pH6.5和進行無菌過濾,在注射瓶中填充該溶液,它在無菌條件下凍干和在無菌條件下封閉。各注射瓶含有5mg的活性化合物。
實施例B栓劑20g的通式I的活性化合物與100g的大豆磷脂和1400g的可可脂的混合物被熔化,傾倒入模具中且讓其冷卻。各栓劑含有20mg的活性化合物。
實施例C溶液劑從1g的通式I的活性化合物、9.38g的NaH2PO4.2H2O、28.48g的Na2HPO4.12H2O和0.1g的潔爾滅在940ml的兩次蒸餾水中制備溶液劑。將它調節(jié)至pH值6.8,裝滿到1L和通過輻照來消毒。這一溶液劑能夠以滴眼劑形式使用。
實施例D膏劑500mg的通式I的活性化合物與99.5g的凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑1kg的通式I的活性化合物,4kg的乳糖,1.2kg的馬鈴薯淀粉,0.2kg的滑石和0.1kg的硬脂酸鎂的混合物按照常規(guī)方式壓片,使得每一片含10mg的活性化合物。
實施例F包衣片劑類似于實施例E壓制片劑,然后按照常規(guī)方式涂上蔗糖,馬鈴薯淀粉,滑石,黃蓍膠和染料的涂層。
實施例G膠囊劑按常規(guī)方式在許多硬膠囊中填充2kg通式I的活性化合物,使得每一膠囊劑含有20mg的活性化合物。
實施例H安瓿1kg的通式I的活性化合物在60L的兩次蒸餾的水中的溶液接受無菌過濾,在安瓿中填充該溶液,它在無菌條件下凍干和在無菌條件下封閉。每一針劑含有10mg的活性化合物。
實施例I吸入噴霧劑將14g的通式I的活性化合物溶于10L的等滲壓的NaCl溶液中,將該溶液注入到具有泵機構的常規(guī)商購噴霧容器。該溶液能夠噴霧到嘴或鼻子中。每噴一次(大約0.1ml)對應于大約0.14mg的劑量。
權利要求
1.通式I的化合物 其中X是H2N-C(=NH)-NH-,H3C-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,Y是-(CH2)n-或 Z是N-R2或CH-R2,R1,R2各自獨立地是H或A,R3是H,Ar或Het,R4是H,A,Ar,OH,OA,OAr,芳基烷基,Hal,CN,NO2,CF3或OCF3A是具有1-6個碳原子的烷基,Ar是苯基,它是未被取代的或被A,OH,OA,CF3,OCF3,CN,NO2或Hal單-,二-或三-取代且它可被苯基取代,后者被A,OH,OA,CF3,OCF3,CN,NO2或Hal單-,二-或三取代,以使得形成了未被取代的或被取代的二苯基;或是萘基,它是未被取代的或被A,OH,OA,CF3,OCF3,CN,NO2或Hal單-,二-和三-取代,Hal是F,Cl,Br或I,Het是具有5-10個環(huán)節(jié)的飽和的、部分或完全不飽和的單-或雙環(huán)雜環(huán)基,其中可以存在1或2個氮和/或1或2個硫或氧原子且其中該雜環(huán)基可以被CN,Hal,OH,OA,CF3,A,NO2或OCF3單-或二-取代,Het1是具有1-4個氮原子的5-或6-元芳族雜環(huán),它可以是未被取代的或被Hal,A,OA,Ar,OAr,芳烷基,CN,NO2,CF3或OCF3單-或雙取代,n是2,3,4,5或6,m,o 是0,1或2,和它們的生理學上可接受的鹽和溶劑化物。
2.根據(jù)權利要求1的通式I的化合物,它是a)5-[N’-(3-胍基苯甲酰基)肼基]-5-氧代-3-苯基戊酸b)3-[4-(3-胍基苯基乙?;?脲氨基]-3-苯基丙酸,c)3-[4-(3-胍基苯甲?;?脲氨基]-3-苯基丙酸,d)4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊?;鵠-肼基羰基}-3-苯基丁酸,e)3-[4-(5-胍基戊酰基)脲氨基]-3-苯基丙酸,f)4-[N’-(5-胍基戊?;?肼基羰基]-3-苯基丁酸g)3-[4-(3-胍基苯甲酰基)脲氨基]-3-(4-氯苯基)丙酸,h)3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]-脲氨基}-3-(4-氯苯基)丙酸,i)3-[4-(5-胍基戊?;?脲氨基]-3-(4-氯苯基)丙酸,和它們的生理上可接受的鹽或溶劑化物。
3.制備根據(jù)權利要求1的通式I的化合物和它們的鹽的方法,特征在于a)為了制備其中Z是N-R2的通式I的化合物,通式II的化合物 其中X,Y,R1和R2如權利要求1中所定義且其中游離氨基被合適的氨基保護基團保護,與通式III的化合物進行反應 其中R2和R3如權利要求1中所定義且其中游離羥基被合適的羥基保護基團所保護或附著于固相,和隨后除去保護基團和/或固相,或b)通式IV的化合物 其中X和Y如權利要求1中所定義且其中游離氨基被合適的氨基保護基團保護,與通式V的化合物進行反應 其中R1,R2,R3和Z如權利要求1中所定義且其中游離羥基被合適的羥基保護基團所保護或附著于固相,和隨后除去保護基團和/或固相;或c)通過用溶劑解劑或氫解劑處理將通式I的化合物從它的官能衍生物中之一釋放出來,和/或特征在于,通式I的堿性或酸性化合物通過用酸或堿處理被轉化成它的鹽當中的一種。
4.根據(jù)權利要求1的通式I的化合物和它們的生理上可接受的鹽或溶劑化物,用作治療活性化合物。
5.根據(jù)權利要求1的通式I的化合物和它們的生理上可接受的鹽或溶劑化物用作整聯(lián)蛋白抑制劑。
6.根據(jù)權利要求1的通式I的化合物和它們的生理上可接受的鹽或溶劑化物,用于控制疾病。
7.藥物制劑,特征在于它包括至少一種根據(jù)權利要求1的通式I的化合物和/或一種它的生理學上可接受的鹽或溶劑化物。
8.根據(jù)權利要求1的通式I的化合物和/或它們的生理學上可接受的鹽或溶劑化物用于制備藥物制劑的用途。
9.根據(jù)權利要求1的通式I的化合物和/或它們的生理學上可接受的鹽或溶劑化物用于制備藥物制劑的用途,該制劑用于控制血栓形成,心肌梗死,冠心病,動脈硬化,炎癥,腫瘤,骨質疏松癥,感染和在血管成形術后的再狹窄。
10.根據(jù)權利要求1的通式I的化合物和/或它們的生理學上可接受的鹽或溶劑化物用于由血管生成所維持或增殖的病理過程的用途。
全文摘要
通式(I)的二酰基肼衍生物,其中X,Y,Z,R
文檔編號A61P19/10GK1360568SQ00810147
公開日2002年7月24日 申請日期2000年7月5日 優(yōu)先權日1999年7月14日
發(fā)明者G·赫爾澤曼, S·谷德曼, H·凱斯勒, C·基普森, G·瑟尤克 申請人:默克專利股份有限公司
網友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1
欧美日本亚洲视频在线播放| 日本vs欧美在线观看视频| 久久伊人香网站| 午夜91福利影院| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 大陆偷拍与自拍| 久久精品成人免费网站| svipshipincom国产片| 日韩国内少妇激情av| 神马国产精品三级电影在线观看 | 国产亚洲欧美精品永久| 岛国在线观看网站| 天天影视国产精品| 18禁美女被吸乳视频| aaaaa片日本免费| 国产精品久久久人人做人人爽| 久久久国产精品麻豆| 麻豆av在线久日| 精品日产1卡2卡| 美国免费a级毛片| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 大陆偷拍与自拍| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲午夜理论影院| 最好的美女福利视频网| 免费观看人在逋| 免费不卡黄色视频| 黑人操中国人逼视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 欧美黑人欧美精品刺激| 在线观看免费午夜福利视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产精品免费视频内射| 日韩欧美三级三区| 久久久国产成人免费| 丰满迷人的少妇在线观看| 少妇 在线观看| 一区二区日韩欧美中文字幕| 超色免费av| 正在播放国产对白刺激| 女同久久另类99精品国产91| 精品人妻在线不人妻| 亚洲一码二码三码区别大吗| 久久久久精品国产欧美久久久| 手机成人av网站| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 视频在线观看一区二区三区| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲一区中文字幕在线| 国产欧美日韩一区二区三| 国产精品 国内视频| 欧美中文日本在线观看视频| 搡老熟女国产l中国老女人| 自线自在国产av| 深夜精品福利| 青草久久国产| 久久伊人香网站| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产av在哪里看| 国产成人精品在线电影| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲欧美一区二区三区久久| 97碰自拍视频| 天天添夜夜摸| 视频区图区小说| 一级毛片女人18水好多| 悠悠久久av| 国产高清激情床上av| 久久久久亚洲av毛片大全| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 99精品在免费线老司机午夜| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产单亲对白刺激| 成年女人毛片免费观看观看9| 女人精品久久久久毛片| 成年女人毛片免费观看观看9| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 免费av中文字幕在线| 级片在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 啦啦啦免费观看视频1| 99国产综合亚洲精品| 国产国语露脸激情在线看| 一级毛片女人18水好多| 大型黄色视频在线免费观看| 午夜福利免费观看在线| 亚洲成a人片在线一区二区| 久久 成人 亚洲| 欧美日韩亚洲高清精品| 老汉色av国产亚洲站长工具| 日韩有码中文字幕| 一区二区三区国产精品乱码| 91字幕亚洲| 精品一品国产午夜福利视频| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产精品一区二区精品视频观看| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 男女床上黄色一级片免费看| 一进一出抽搐动态| 免费日韩欧美在线观看| 另类亚洲欧美激情| 一区在线观看完整版| 窝窝影院91人妻| 男人舔女人的私密视频| 久久中文字幕一级| svipshipincom国产片| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久久水蜜桃国产精品网| 日韩有码中文字幕| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 日韩欧美一区视频在线观看| 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲精品av麻豆狂野| 乱人伦中国视频| 免费观看人在逋| 久久久国产一区二区| 黄色成人免费大全| 日本黄色日本黄色录像| 欧美一级毛片孕妇| 一级a爱视频在线免费观看| 久久中文看片网| 久久香蕉激情| 日韩国内少妇激情av| 久热这里只有精品99| 又大又爽又粗| 看黄色毛片网站| 精品久久久久久,| 交换朋友夫妻互换小说| 一级毛片女人18水好多| 一级a爱片免费观看的视频| 精品福利永久在线观看| 免费在线观看日本一区| 亚洲伊人色综图| 欧美成人性av电影在线观看| 怎么达到女性高潮| 亚洲国产精品999在线| 久久久久久久精品吃奶| 看免费av毛片| 色在线成人网| av超薄肉色丝袜交足视频| 久久久久久久久免费视频了| 精品人妻1区二区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 日本三级黄在线观看| 在线观看www视频免费| 长腿黑丝高跟| 十八禁人妻一区二区| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 男人舔女人的私密视频| 最近最新免费中文字幕在线| 成人18禁在线播放| 精品人妻1区二区| 精品福利永久在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产精品影院久久| 日韩高清综合在线| 亚洲一区二区三区不卡视频| 久久狼人影院| 国产成人av教育| 老司机亚洲免费影院| 久久精品国产清高在天天线| 精品无人区乱码1区二区| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 丝袜美腿诱惑在线| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲一区二区三区不卡视频| 久热这里只有精品99| 日日干狠狠操夜夜爽| 精品日产1卡2卡| 亚洲精品国产区一区二| 91av网站免费观看| 看免费av毛片| 国产主播在线观看一区二区| 日本一区二区免费在线视频| 一级黄色大片毛片| 中文字幕人妻丝袜制服| 精品一区二区三区av网在线观看| 天天影视国产精品| 人人妻人人澡人人看| www日本在线高清视频| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲成a人片在线一区二区| 黄色成人免费大全| 91av网站免费观看| 黄色毛片三级朝国网站| 精品一区二区三卡| 丝袜人妻中文字幕| 国产免费男女视频| 国产精品九九99| 精品欧美一区二区三区在线| 午夜精品国产一区二区电影| 日韩人妻精品一区2区三区| 99精品在免费线老司机午夜| avwww免费| 麻豆国产av国片精品| 日韩免费高清中文字幕av| 18禁国产床啪视频网站| 少妇的丰满在线观看| 日本黄色视频三级网站网址| 久久久国产精品麻豆| 在线观看日韩欧美| 精品第一国产精品| 少妇 在线观看| 午夜精品国产一区二区电影| 国产91精品成人一区二区三区| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 视频在线观看一区二区三区| 欧美一级毛片孕妇| 手机成人av网站| 搡老岳熟女国产| 成在线人永久免费视频| 视频区图区小说| 怎么达到女性高潮| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲视频免费观看视频| 午夜免费激情av| xxx96com| 色哟哟哟哟哟哟| 淫秽高清视频在线观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产精品影院久久| 黄片大片在线免费观看| 国产成+人综合+亚洲专区| 免费在线观看完整版高清| 国产亚洲欧美98| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 麻豆一二三区av精品| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 欧美日韩视频精品一区| 女性被躁到高潮视频| 久久香蕉国产精品| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 夜夜躁狠狠躁天天躁| 日韩成人在线观看一区二区三区| 在线观看免费午夜福利视频| 热re99久久精品国产66热6| 91av网站免费观看| 国产精品电影一区二区三区| 国产主播在线观看一区二区| 91麻豆av在线| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 青草久久国产| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产三级黄色录像| 制服人妻中文乱码| 精品一品国产午夜福利视频| 精品久久蜜臀av无| 国产三级在线视频| 热99re8久久精品国产| 国产亚洲av高清不卡| 天堂中文最新版在线下载| 久久青草综合色| 国产高清激情床上av| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 亚洲欧美一区二区三区久久| 女性生殖器流出的白浆| av国产精品久久久久影院| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产激情久久老熟女| 国产深夜福利视频在线观看| 免费在线观看黄色视频的| 久热爱精品视频在线9| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 久久青草综合色| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产精品亚洲av一区麻豆| 黄色 视频免费看| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲av五月六月丁香网| 久久99一区二区三区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 午夜福利,免费看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲人成伊人成综合网2020| 一区二区三区激情视频| 亚洲一区二区三区欧美精品| 老司机深夜福利视频在线观看| av有码第一页| 免费在线观看日本一区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 色综合站精品国产| 久久国产精品人妻蜜桃| 久久中文看片网| 国产激情久久老熟女| 91成人精品电影| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 香蕉国产在线看| 在线观看66精品国产| 国产91精品成人一区二区三区| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 18禁观看日本| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲精品在线美女| 久久精品成人免费网站| 麻豆成人av在线观看| 欧美在线一区亚洲| 老司机在亚洲福利影院| 夜夜爽天天搞| av免费在线观看网站| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产伦一二天堂av在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产熟女xx| 午夜福利免费观看在线| 久久久久久久久中文| 天堂动漫精品| 久久青草综合色| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产真人三级小视频在线观看| 免费在线观看亚洲国产| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲精品成人av观看孕妇| 夜夜爽天天搞| 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲精华国产精华精| 757午夜福利合集在线观看| 香蕉丝袜av| 91在线观看av| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 又黄又粗又硬又大视频| 性色av乱码一区二区三区2| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 岛国在线观看网站| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 99香蕉大伊视频| 国产一区二区三区视频了| 在线观看免费日韩欧美大片| 超碰97精品在线观看| 亚洲五月婷婷丁香| 999精品在线视频| 黄片大片在线免费观看| 999久久久精品免费观看国产| 日韩高清综合在线| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 色尼玛亚洲综合影院| 午夜a级毛片| 老司机福利观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 狂野欧美激情性xxxx| 免费看a级黄色片| 极品人妻少妇av视频| 大型黄色视频在线免费观看| 精品无人区乱码1区二区| 日韩精品青青久久久久久| 人人妻人人澡人人看| 999久久久国产精品视频| 久9热在线精品视频| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 在线天堂中文资源库| 91大片在线观看| 日本欧美视频一区| 久久香蕉激情| 国产精品1区2区在线观看.| 亚洲性夜色夜夜综合| 黑人猛操日本美女一级片| 悠悠久久av| 亚洲av熟女| 怎么达到女性高潮| 美女午夜性视频免费| 国产av又大| 成年版毛片免费区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 两个人看的免费小视频| 91成人精品电影| 久久午夜亚洲精品久久| 激情在线观看视频在线高清| 国产亚洲欧美在线一区二区| 在线播放国产精品三级| 日本五十路高清| 黄片大片在线免费观看| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 午夜福利欧美成人| 极品人妻少妇av视频| 老司机靠b影院| 久久精品亚洲av国产电影网| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲人成伊人成综合网2020| 美女大奶头视频| 老司机福利观看| 日本 av在线| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 精品国产美女av久久久久小说| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 宅男免费午夜| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲中文av在线| 99国产精品99久久久久| 极品教师在线免费播放| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产精品 国内视频| 在线观看免费视频日本深夜| 久久午夜亚洲精品久久| 国产深夜福利视频在线观看| e午夜精品久久久久久久| 老汉色∧v一级毛片| 国产精品久久视频播放| 757午夜福利合集在线观看| 天天添夜夜摸| 窝窝影院91人妻| 亚洲视频免费观看视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| www.自偷自拍.com| 久久精品91无色码中文字幕| 国产亚洲精品一区二区www| 免费高清视频大片| 欧美中文综合在线视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 欧美精品一区二区免费开放| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 久久久精品欧美日韩精品| 国产在线精品亚洲第一网站| 日本 av在线| 女人被狂操c到高潮| 韩国精品一区二区三区| 欧美日韩视频精品一区| 国产视频一区二区在线看| 51午夜福利影视在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 免费在线观看完整版高清| 久久伊人香网站| 美女午夜性视频免费| 亚洲免费av在线视频| 欧美一区二区精品小视频在线| www.www免费av| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 欧美日韩乱码在线| 色播在线永久视频| 久久久久久久午夜电影 | 国产精品久久视频播放| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 午夜老司机福利片| 亚洲国产看品久久| 亚洲在线自拍视频| 成在线人永久免费视频| 老司机在亚洲福利影院| 制服诱惑二区| 91成人精品电影| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲男人天堂网一区| 成人精品一区二区免费| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲精品成人av观看孕妇| 一级作爱视频免费观看| 成人三级黄色视频| 久久人妻av系列| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 午夜福利影视在线免费观看| av天堂在线播放| 日本vs欧美在线观看视频| 午夜福利欧美成人| 精品一区二区三区av网在线观看| 大陆偷拍与自拍| 亚洲av五月六月丁香网| 一区在线观看完整版| 日本五十路高清| 国产激情久久老熟女| 99精品欧美一区二区三区四区| 在线国产一区二区在线| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 久久精品91蜜桃| 一进一出抽搐动态| 亚洲欧美激情在线| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 一a级毛片在线观看| 黄片播放在线免费| 俄罗斯特黄特色一大片| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 欧美色视频一区免费| 日本五十路高清| 日韩欧美在线二视频| 男女床上黄色一级片免费看| 搡老熟女国产l中国老女人| 一级片免费观看大全| 国产成人欧美| 精品久久蜜臀av无| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 精品久久久精品久久久| 丝袜人妻中文字幕| 神马国产精品三级电影在线观看 | 十八禁网站免费在线| 色综合婷婷激情| 99国产精品一区二区蜜桃av| 麻豆久久精品国产亚洲av | 亚洲激情在线av| 丁香六月欧美| 日韩av在线大香蕉| 成人av一区二区三区在线看| 精品久久蜜臀av无| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产熟女xx| 国产黄色免费在线视频| 国产精品影院久久| 亚洲精品国产色婷婷电影| 女性生殖器流出的白浆| 午夜激情av网站| 在线观看日韩欧美| 在线观看一区二区三区| 亚洲 欧美一区二区三区| 51午夜福利影视在线观看| 在线观看www视频免费| 操美女的视频在线观看| 亚洲视频免费观看视频| 午夜91福利影院| 免费看十八禁软件| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 成人18禁在线播放| 淫秽高清视频在线观看| 少妇 在线观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 国产av一区二区精品久久| 丁香六月欧美| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 色婷婷久久久亚洲欧美| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 欧美久久黑人一区二区| 久久中文字幕一级| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 精品久久久精品久久久| 十八禁人妻一区二区| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 天堂影院成人在线观看| 99精国产麻豆久久婷婷| 成人特级黄色片久久久久久久| 十分钟在线观看高清视频www| 在线免费观看的www视频| 一本综合久久免费| 青草久久国产| 国产又爽黄色视频| 可以在线观看毛片的网站| 精品福利永久在线观看| 嫩草影视91久久| 日韩欧美在线二视频| 90打野战视频偷拍视频| 国产视频一区二区在线看| 国产区一区二久久| 午夜福利,免费看| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产色视频综合| 亚洲成人精品中文字幕电影 | av视频免费观看在线观看| 一区二区三区国产精品乱码| 亚洲一区二区三区欧美精品| 涩涩av久久男人的天堂| 黄片播放在线免费| 满18在线观看网站| 好男人电影高清在线观看| 夫妻午夜视频| 黄色视频,在线免费观看| 在线观看www视频免费| 欧美一级毛片孕妇| 久久香蕉国产精品| 亚洲五月色婷婷综合| 十分钟在线观看高清视频www| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 操出白浆在线播放| 一进一出好大好爽视频| 又黄又粗又硬又大视频| 99香蕉大伊视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 欧美乱码精品一区二区三区| 午夜精品在线福利| 午夜a级毛片| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 亚洲精品一区av在线观看| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲一码二码三码区别大吗| 嫩草影视91久久| 久久午夜综合久久蜜桃| 性色av乱码一区二区三区2| 老熟妇仑乱视频hdxx| 黑人猛操日本美女一级片| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产成人欧美| 国产精品永久免费网站| 香蕉丝袜av| 欧美一区二区精品小视频在线| 男女高潮啪啪啪动态图| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲全国av大片| 国产人伦9x9x在线观看| 一夜夜www| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 国产一区二区激情短视频| 女同久久另类99精品国产91| 精品久久蜜臀av无| 久久久久久久午夜电影 | 性少妇av在线| 国产精品一区二区三区四区久久 | 中文字幕最新亚洲高清| 黄频高清免费视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产高清videossex| 亚洲七黄色美女视频| 日韩精品青青久久久久久| 91老司机精品| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 999久久久精品免费观看国产| 亚洲男人的天堂狠狠|