專利名稱：哌啶、四氫吡啶和哌嗪衍生物,它們的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為有效的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑的新的哌啶、四氫吡啶和哌嗪衍生物、含有這些化合物的藥用組合物和它們用于治療對(duì)抑制5-羥色胺重?cái)z取有響應(yīng)的障礙或疾病的用途。本發(fā)明化合物也具有5-HT1A受體拮抗活性并且被認(rèn)為對(duì)治療抑郁癥是特別有用的。
背景選擇性5-羥色胺(或5-HT)重?cái)z取抑制劑(SSRIs)例如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普蘭代表治療抑郁癥的主要發(fā)展方向，因?yàn)榕c第一代抗抑郁藥(三環(huán)和非選擇性MAO抑制劑)相比較，它們具有極少的和不嚴(yán)重的副作用。正是與第一代抗抑郁藥有關(guān)的副作用引起一些患者退出治療。
目前使用的SSRIs和所有其它的抗抑郁藥存在嚴(yán)重的缺陷，用它們治療幾周后才產(chǎn)生治療作用。作用的延遲起效是一個(gè)顯著問(wèn)題，特別是在治療患有嚴(yán)重抑郁癥和具有自殺傾向的患者中。另外，三分之一的患者對(duì)SSRIs無(wú)響應(yīng)。
大鼠電生理實(shí)驗(yàn)已顯示急性給予SSRIs減少嚙齒動(dòng)物腦中縫背核的5-HT神經(jīng)元的發(fā)放，而持續(xù)用SSRIs處理導(dǎo)致5-HT神經(jīng)元的發(fā)放活性正?；?Arborelius，L.等，Naunyn-Schmiedeber’sArch.Pharmacol.1995，352，157；Gartside.S E.等，Br.J.Pharmacol.1995，115，1064；Chaput.Y.等，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.1986，33，342)。
另外，已顯示5-HT神經(jīng)元的發(fā)放活性的恢復(fù)與體-樹(shù)5-HT1A自身受體的脫敏作用相關(guān)(Le Poul，E.等，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.1995，352，141；Invernizzi，R.等，Eur.J. Pharmacol.1994，260，243)。
因此，已提示同時(shí)給予SSRIs和引起迅速脫敏作用或抑制5-HT1A受體介導(dǎo)的反饋機(jī)制的藥物將導(dǎo)致抗抑郁作用迅速起效(Artigas，F(xiàn).等，Trends Neurosci.1996，19，378；De Vry，J.等，Drug News Perspec.1996，9，270)。
在幾項(xiàng)研究(Innis，R.B.等，Eur.J.Pharmacol.1987，143，第195-204頁(yè)和Gartside.S.E.，Br.J.Pharmacol.1995，115，第1064-1070頁(yè)，Blier，P等，Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)中，已評(píng)價(jià)聯(lián)合給予抑制5-羥色胺重?cái)z取的化合物和5-HT1A受體拮抗劑的作用。在這些研究中，發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體拮抗劑抑制由急性給予5-羥色胺重?cái)z取抑制劑引起的發(fā)放的減少。
另外，在臨床實(shí)驗(yàn)中，已評(píng)價(jià)吲哚洛爾(熟知的5-HT1A受體和β-腎上腺素受體拮抗劑)和SSRIs的聯(lián)合治療。據(jù)報(bào)道一周內(nèi)患者的情緒得以顯著改善。另外，吲哚洛爾和SSRI的聯(lián)合給藥顯示對(duì)用目前可得到的抗抑郁藥治療無(wú)響應(yīng)的患者具有良好的效果(Artigas F.等，Arch Gen.Psychiatry.1994，51，第248-251頁(yè)和Blier，P.等，J.Clin.Psychopharmacol.1995，15，第217-222頁(yè))。
幾份專利申請(qǐng)已被遞交，它們覆蓋5-HT1A拮抗劑和5-羥色胺重?cái)z取抑制劑的聯(lián)合用于治療抑郁癥的用途(參見(jiàn)EP-A2-687472和EP-A2-714663)。
在EP-Al-529 462中，具有以下通式的某些1，4-苯并二噁烷衍生物被公開(kāi) 其中B為任選取代的吲哚-3-基且Q為CnH2n，其中n為1、2、3、4、5或6。據(jù)稱這些化合物具有5-羥色胺激動(dòng)活性和5-羥色胺拮抗活性以及5-羥色胺重?cái)z取抑制活性并用作抗焦慮藥物、抗抑郁藥物、精神抑制藥物、抗高血壓藥物和大腦保護(hù)藥物。
在US專利5,002,948號(hào)中，Perregaard等公開(kāi)具有下式的相關(guān)的吲哚、吲唑、2-吲哚酮和它們的2，3-二氫衍生物 其中X為-CH-、-CH2-、-NH-或-CO-；且Ar為 其中Y為O或S，Z為O、S或-CH2-，且n為1、2或3。
這些化合物為有價(jià)值的5-HT1A受體配體。
發(fā)明目的本發(fā)明目的是提供具有有效的5-羥色胺重?cái)z取抑制活性以及5-HT1A受體拮抗性質(zhì)的化合物。這樣的化合物作為用于治療以下情感障礙的快速起效的藥物是有用的，包括例如抑郁癥、精神病、包括一般性焦慮癥在內(nèi)的焦慮癥、恐慌病、強(qiáng)迫性障礙和進(jìn)食障礙。
本發(fā)明另外的目的是提供包含以上作為活性成分的化合物的藥用組合物。發(fā)明概述那么，本發(fā)明特別包括以下單獨(dú)的化合物或其組合具有下式的哌啶、四氫吡啶或哌嗪衍生物 其任何對(duì)映體或任何混合物、或其酸加成鹽，其中B為C1-10-亞烷基、C2-10-亞鏈烯基或C2-10-亞炔基；X為-O-、-S-或-CR4R5-；和Y為-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；或X和Y一起形成基團(tuán)-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-；Z為-O-或-S-；W為N、C或CH，且虛線為任選的鍵；R4、R5、R6、R7、R8和R9每一個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素、三氟甲基、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基氨基或苯基-C1-6-烷基氨基，其中苯基可被取代，酰氨基、羥基、-SH、氰基、硝基、-COOR18，-SO2-R19和由選自以下的取代基取代的C1-6-烷基，包括鹵素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、酰氨基、羥基、-SH、氰基、硝基、-COOR18和-SO2-R19；R18為氫、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代，氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基，和R19為C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代；A為選自以下的雙環(huán)， 其中E1、E2和E3選自O(shè)、S、N、NR11、C、CR12和CHR13，且虛線表示任選的鍵，條件是E2和E1和/或E3不可以同時(shí)為O或S；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17每一個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素、三氟甲基、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基、甲酰基、?；?、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、酰氨基、C1-6-烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基、C1-6-二烷基氨基羰基氨基、硝基、氰基和-SO2-R19，其中R19為C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代；R11選自氫、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代，酰基、甲?；?SO2-R19，其中R19為C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代；條件是當(dāng)A為式(If)的基團(tuán)時(shí)，至少R4-R9中的一個(gè)不為氫 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中A選自式(Ic)、(Id)和(Ie)基團(tuán)的化合物 其中E1、E2、E3和R14、R15、R16和R17如在權(quán)利要求1中那樣定義且E5為N、C或CR12。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中雙環(huán)A選自(If)至(Iq)基團(tuán)的化合物 它借助兩個(gè)環(huán)中的任何一個(gè)環(huán)的碳原子或氮原子連接于式(I)化合物的其它部分上，和其中虛線為任選的鍵，E6為O或S，且其中由以上對(duì)R12-R17定義的取代基中的任何一個(gè)可取代環(huán)上的任何碳原子，且其中由以上對(duì)R11定義的取代基中的任何一個(gè)可取代環(huán)上的氮原子。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中A為式(Ih)、(Ij)或(Iq)基團(tuán)的化合物。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中A為式(Ih)的基團(tuán)的化合物，其中E6為O。經(jīng)五元環(huán)上的3-位，該化合物優(yōu)選連接于式(I)衍生物的其它的部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中A為式(If)的基團(tuán)的化合物。
在最后的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物，其中B為C1-6-亞烷基、C2-6-亞鏈烯基或C2-6-亞炔基；X為-O-或-S-；和Y為-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；和Z為-O-或-S-；W為N、C或CH；R6、R7、R8和R9每一個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基氨基或苯基-C1-6-烷基氨基，其中苯基可被取代，羥基、氰基、硝基、-COOR18、-SO2-R19和由以下基團(tuán)取代的C1-6-烷基，包括鹵素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、酰氨基、羥基、氰基、硝基、-COOR18或-SO2-R19；R18為氫、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基；R19為C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17每一個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、硝基和氰基；和R11選自氫、C1-6-烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代，?；?、甲?；?SO2-R19，其中R19為C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基。
本發(fā)明具體的化合物為選自以下的化合物1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氫化茚-1-基)-1-丁烯-4-基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氫化茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(6-氟苯并[1，2]異噁唑-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[苯并呋喃-7-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯吲唑-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(4-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[2，3-二氫苯并呋喃-7-基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4-[苯并呋喃-7-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(7-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[8-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯苯并呋喃-3-基)丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-溴苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(4-氯苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[4-(4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[4-(4-氯苯并呋喃-3-基)-1-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[4-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-丁基]哌嗪，4-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-羥基甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，1-[2-氨基甲?；?1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，1-[2-氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，1-[2-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-羥基甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氫吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氫吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氫吡啶，4-[6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氫吡啶，1-[2-氨基甲?；?1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氫吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氫吡啶，1-[2-氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氫吡啶，1-[2-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基］-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氫吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氫吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-羥基甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基]-1-[2-(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2-氨基甲?；?1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2-氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，1-[2-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2，2-雙(羥基甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2，2-二氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，1-[2，2-雙(三氟甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，1-[2，2-雙(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，1-[2，2-雙(羥基甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氫吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2，2-二氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氫吡啶，1-[2，2-雙(三氟甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氫吡啶，1-[2，2-雙(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氫吡啶，1-[2，2-雙(羥基甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2，2-二氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2，2-雙(三氟甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，1-[2，2-雙(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基］-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
特別優(yōu)選的化合物為1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二-氫化茚-1-基)-1-丁烯-4-基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氫化茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(6-氟苯并[1，2]異噁唑-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[苯并呋喃-7-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯吲唑-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(4-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(7-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-［3-(4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[2，3-二氫苯并呋喃-7-基]-1，2，3，6-四氫吡啶和4-[苯并呋喃-7-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明也涉及包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于制備治療對(duì)抑制5-羥色胺重?cái)z取和拮抗5-HT1A受體有響應(yīng)的障礙或疾病的藥物的用途。
本發(fā)明尤其涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于制備治療以下情感障礙的藥物的用途，包括例如抑郁癥、精神病、包括一般性焦慮癥在內(nèi)的焦慮癥、恐慌病、強(qiáng)迫性障礙和進(jìn)食障礙。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療包括人在內(nèi)的生物體的障礙或疾病的方法，所述障礙或疾病對(duì)抑制5-羥色胺重?cái)z取和拮抗5-HT1A受體有響應(yīng)，該方法包括給予包括人在內(nèi)的此生物體治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明尤其涉及用于治療以下情感障礙的方法，包括例如抑郁癥、精神病、包括一般性焦慮癥在內(nèi)的焦慮癥、恐慌病、強(qiáng)迫性障礙和進(jìn)食障礙，該方法包括給予需要其的包括人在內(nèi)的生物體治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
由于它們的聯(lián)合拮抗5-HT1A受體和抑制5-羥色胺重?cái)z取機(jī)制，認(rèn)為本發(fā)明化合物作為用于治療抑郁癥的快速起效的藥物是特別有用的。該化合物也用于治療對(duì)目前使用的抗抑郁藥治療產(chǎn)生抗性的患者的抑郁癥。
認(rèn)為在此要求的化合物對(duì)治療需要快速起效的抗抑郁作用的抑郁癥或?qū)ζ渌目挂钟羲幃a(chǎn)生抗性的抑郁癥是特別有用的。
鹵素意指氟、氯、溴或碘。
C1-6-烷基意指1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基和己基。
C2-6-鏈烯基意指包含一個(gè)雙鍵的2-6個(gè)碳原子的鏈，包括例如乙烯基、1-，2-丙烯基、2-，3-丙烯基等。
C2-6-炔基意指包含一個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的鏈，包括例如乙炔基、1-，2-丙炔基、2-，3-丙炔基等。
C1-10-亞烷基意指1-10個(gè)碳原子的鏈，包括例如亞乙基、亞丙基、亞丁基等。C1-6-亞烷基為如上定義的最多可達(dá)6個(gè)碳原子的亞烷基。
C2-10-亞鏈烯基為包含一個(gè)雙鍵的2-10個(gè)碳原子的鏈，包括例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基等。C2-6-亞鏈烯基為包含2-6個(gè)碳原子的如上定義的亞鏈烯基。
C2-10-亞炔基為包含一個(gè)三鍵的2-10個(gè)碳原子的鏈，包括例如亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基等。C2-6-亞炔基為包含2-6個(gè)碳原子的如上定義的亞炔基。
C3-7-環(huán)烷基意指3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基等。
C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基由C3-7-環(huán)烷基和C1-6-烷基組成，其中C3-7-環(huán)烷基和C1-6-烷基如上定義。
C1-6-烷氧基為其中烷基如上定義的-O-烷基。C1-6-烷硫基為其中烷基如上定義的-S-烷基。
?；庵钙渲蠧1-6-烷基如上定義的-CO-C1-6-烷基。
氨基意指NH2。
C1-6-烷基氨基意指-NH-C1-6-烷基且C1-6-二烷基氨基意指-N-(C1-6-烷基)2，其中C1-6-烷基如上定義。
C1-6-烷氧基羰基氨基意指其中C1-6-烷基如上定義的C1-6-烷基-O-CO-NH-。
C1-6-烷基氨基羰基氨基意指其中C1-6-烷基如上定義的C1-6-烷基-NH-CO-NH-。
C1-6-二烷基氨基羰基氨基意指其中C1-6-烷基如上定義的(C1-6-烷基)2-NH-CO-NH-。
如在此使用的那樣，可被取代的苯基意指其可用選自以下的取代基取代一次或多次的苯基，包括鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羥基。
本發(fā)明有機(jī)酸加成鹽的實(shí)例為那些與以下酸形成的鹽，包括馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙-亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、枸櫞酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿，例如8-溴代茶堿。本發(fā)明無(wú)機(jī)酸加成鹽的實(shí)例為那些與以下酸形成的鹽，包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。本發(fā)明酸加成鹽優(yōu)選為與非毒性酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽。
另外，本發(fā)明化合物可以未溶劑化形式以及與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等形成的溶劑化形式存在。就本發(fā)明的目的而言，一般溶劑化形式被認(rèn)為與未溶劑化形式等價(jià)。
本發(fā)明的一些化合物含有手性中心且這樣的化合物以異構(gòu)體形式(即對(duì)映體)存在。本發(fā)明包括所有這樣的異構(gòu)體和它們的包括外消旋混合物在內(nèi)的任何混合物。
通過(guò)已知方法，例如通過(guò)用光學(xué)活性酸分離它們的非對(duì)映體鹽和通過(guò)用堿處理析出光學(xué)活性的胺化合物，能夠?qū)⑼庀问讲鸱譃楣鈱W(xué)對(duì)映體。用于把外消旋物拆分為光學(xué)對(duì)映體的另一種方法是基于光學(xué)活性基質(zhì)上的層析法。因此本發(fā)明的外消旋化合物能夠拆分為它們的光學(xué)對(duì)映體，例如通過(guò)如d-或1-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽的分級(jí)結(jié)晶。也可通過(guò)形成非對(duì)映體衍生物來(lái)拆分本發(fā)明化合物。
可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的另外的拆分光學(xué)異構(gòu)體的方法。這樣的方法包括那些由J.Jaques，A.Collet和S.Wilen，在“對(duì)映體，外消旋體和拆分”，John Wiley and Sons，紐約(1981)中討論的方法。
也能夠從光學(xué)活性原料制備光學(xué)活性化合物。
通過(guò)以下方法中的一種方法，能夠制備本發(fā)明化合物，該方法包括
a)將下式化合物的羰基還原 其中A、R1-R3、X、Y、Z、W和虛線如上定義；b)用其中A和B如上定義且L為適宜的離去基團(tuán)如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的式L-B-A的試劑將下式的胺烷基化 其中R1-R3、X、Y、Z、W和虛線如上定義；c)用其中A如上定義，K為醛或羧酸基團(tuán)且B’為這樣的基團(tuán)以致于-CH2-B’-屬于如上通過(guò)B定義的基團(tuán)的式K-B’-A的試劑將下式的胺還原烷基化 其中R1-R3、X、Y、Z、W和虛線如上定義；
d)為得到相應(yīng)的2，3-二氫衍生物，例如2，3-二氫吲哚或2，3-二氫苯并呋喃，將下式化合物的A’的雙鍵還原 其中R1-R3、B、X、Y、Z、W和虛線如上定義，且A’為如上定義的式Ia或Ib的基團(tuán)，其中虛線表示鍵；e)為得到相應(yīng)的哌啶衍生物，將下式四氫吡啶的雙鍵還原 其中R1-R3、A、B、X、Y和Z如先前定義；f)為還原雙鍵，用還原劑處理通式(I)化合物，其中Y為-CR6＝CR7-，或者其中X和Y一起形成基團(tuán)-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7，由此得到相應(yīng)的還原的環(huán)系；g)將通式(I)化合物的取代基R1-R3或R12-R17中的一個(gè)或多個(gè)還原除去，其中這一個(gè)或多個(gè)的取代基選自氯、溴或碘；h)用其中A和B如上定義且L為適宜的離去基團(tuán)如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的下式試劑 將下式的胺二烷基化 其中R1-R3、X、Y和Z如上定義；i)用其中R1-R3、X、Y和Z如上定義，W’為N或CH，且L為適宜的離去基團(tuán)如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的下式試劑 將下式的胺二烷基化A-—B——NH2(XI)其中A如上定義；j)用式R0-L的烷基化試劑或酰化試劑，其中L為適宜的離去基團(tuán)如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯且R0如以上對(duì)R11定義但不為氫，將式XIII的基團(tuán)A”的氮原子烷基化或?；?其中R1-R3、B、X、Y、Z、W和虛線如上定義，且A”為選自如上定義的式Ia或Ib的基團(tuán)，其中E1、E2或E3為NH；k)用式L-Y-L的二烷基化試劑，其中Y如上定義且L為如上描述的適宜的離去基團(tuán)，將式XIV化合物環(huán)合 其中R1-R3、A、B、W和虛線如上定義且X’選自O(shè)或S；1)為得到相應(yīng)的環(huán)狀氧代-衍生物，將式XVa或XVb化合物環(huán)合 其中R1-R3、A、B、X、Y、Z、W和虛線如上定義，且L為如上定義的適宜的離去基團(tuán)或?yàn)镹-咪唑基或五氟代苯氧基；m)為得到相應(yīng)的環(huán)狀羥基衍生物，將式XVIa或XVIb化合物環(huán)化縮合 其中R1-R3、R6、A、B、X、Y、Z、W和虛線如上定義，或者通過(guò)依次脫水得到相應(yīng)的不飽和環(huán)系；n)為得到相應(yīng)的氰基衍生物，用氰化試劑將式XVII化合物中的羥基取代 其中R1-R3、R6-R8、A、B、X、Z、W和虛線如上定義；o)為得到相應(yīng)的羧酸衍生物或相應(yīng)的氨基甲基衍生物，將式XVIII化合物中的氰基水解或還原 其中R1-R3、R6-R8、A、B、X、Z、W和虛線如上定義；p)為得到相應(yīng)的羧酸衍生物，將式XIX化合物中的羥基烷基鏈氧化 其中R1-R3、R6-R8、A、B、X、Z、W和虛線如上定義，且m＝0-4；q)為分別得到相應(yīng)的羧酸或醇，將式XX化合物中的羧基官能團(tuán)水解和/或還原 其中R1-R3、R6-R8、R18、A、B、X、Z、W和虛線如上定義，且m＝0-4；于是，將式(I)化合物分離為游離堿或以其藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。
優(yōu)選在回流溫度下，在氫化鋁鋰存在下，于惰性有機(jī)溶劑例如乙醚或四氫呋喃中進(jìn)行方法a)的還原。按照已知文獻(xiàn)方法，一般從式(VI)的試劑、1，3-未取代的吲哚和草酰氯制備其中A為3-吲哚基的式(V)起始化合物優(yōu)選在回流溫度下，在堿(碳酸鉀或三乙胺)存在下，于惰性有機(jī)溶劑例如適宜沸騰的醇或酮中便利地進(jìn)行方法b)的烷基化。
按照由Martin等，J. Med. Chem.，1989，32，1052描述的方法或由Kruse等，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas，1988，107，303描述的方法，從相應(yīng)芳胺便利地制備式(VI)的芳基哌嗪衍生物。起始的芳胺為市場(chǎng)上可得到的或在文獻(xiàn)中被充分描述。
式(VI)的芳基四氫吡啶衍生物為文獻(xiàn)已知的(參見(jiàn)US專利2，891，066號(hào)；McElvain等，J.Amer.Chem.Soc.1959，72，3134)。用BuLi便利地把相應(yīng)的芳基溴化物鋰化，隨后加入1-芐基-4-哌啶酮。接著用酸處理得到N-芐基-芳基四氫吡啶。通過(guò)催化氫化或經(jīng)用例如氯甲酸乙酯處理，得到相應(yīng)的氨基甲酸乙酯隨后酸或堿水解，能夠除去芐基。起始的芳基溴化物為市場(chǎng)上可得到的或在文獻(xiàn)中被充分描述。
式L-B-A的試劑為市場(chǎng)上可得到的或能夠通過(guò)文獻(xiàn)方法制備，例如通過(guò)把相應(yīng)的羧酸衍生物還原為羥基衍生物并經(jīng)常規(guī)方法把羥基轉(zhuǎn)化為基團(tuán)L來(lái)制備。
經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法進(jìn)行方法c)的還原烷基化。以兩個(gè)步驟進(jìn)行該反應(yīng)，即通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法，借助酰氯或通過(guò)使用偶合試劑例如二環(huán)己基碳二亞胺，使(VI)與式L-B-A的試劑偶合，隨后用氫化鋁鋰還原生成的酰胺。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)一罐方法，也能夠進(jìn)行該反應(yīng)。式K-B’-A的羧酸或醛為市場(chǎng)上可得到的或在文獻(xiàn)中被描述。
通過(guò)在0℃至回流溫度下，在惰性溶劑例如四氫呋喃或二噁烷中，用乙硼烷或乙硼烷前體如三甲胺或二甲硫復(fù)合物處理，隨后經(jīng)酸催化水解中間體硼烷衍生物，便利地進(jìn)行方法d)的雙鍵的還原?；蛘咄ㄟ^(guò)用在三氟乙酸中的氰基硼氫化鈉處理，經(jīng)使用金屬鎂，或經(jīng)催化氫化，能夠進(jìn)行所述還原。
通過(guò)在貴重金屬催化劑例如鉑或鈀存在下，于醇中經(jīng)氫化，最便利地進(jìn)行方法e)和f)的雙鍵的還原。
通過(guò)在鈀催化劑存在下，在醇中催化氫化，或者通過(guò)在鈀催化劑存在下，于升高的溫度下，在醇中用甲酸胺處理，便利地進(jìn)行方法g)的鹵素取代基的除去。
在惰性溶劑例如氯苯、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或乙腈中，在升高的溫度下，最便利地進(jìn)行方法h)和i)的胺的二烷基化。在堿例如碳酸鉀或三乙胺存在下，可進(jìn)行該反應(yīng)。用于方法h)和i)的起始原料為市場(chǎng)上可得到的或能夠使用常規(guī)方法從市場(chǎng)上可得到的原料制備。
在升高的溫度下，在堿例如碳酸鉀或三乙胺(在回流溫度下)存在下，于惰性溶劑例如醇或酮中，可進(jìn)行方法j)的N-烷基化。或者，能夠使用相轉(zhuǎn)移劑。
在相轉(zhuǎn)移劑存在下，在堿例如碳酸鉀、三乙胺或氫氧化鈉存在下，在對(duì)所選擇反應(yīng)條件為惰性的溶劑(例如酮、苯或醇)中，經(jīng)回流XIV，可進(jìn)行方法k)的例如取代的連二鹵代衍生物的加成(Koo等，J.Am.Chem.Soc.1955，77，5373-5375，Stillings等，J.Med.Chem.，1985，28，1054-1062，Dzvinchuk等，Tetrahedron 1986，386-389)。
通過(guò)堿處理或通過(guò)使用酸性條件，進(jìn)行方法l)或m)酮基化合物的環(huán)合(參見(jiàn)以上方法k中的條件，或Thiéry等，Tetrahedron 1997，53(6)，2061-2974)。
使用Lewis酸例如醚合三氟化硼或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和活化的親核試劑(三甲基甲硅烷基化的化合物)，能夠進(jìn)行方法n)的取代。(Stillings等，J.Med.Chem.，1985，28，1054-1062，Thiéry等，Tetrahedron 1997，53(6)，2061-2974)。
使用腈水解的標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行方法o)的反應(yīng)并使用氫化鋁鋰或鋁烷，在惰性溶劑例如乙醚或四氫呋喃中便利地進(jìn)行方法o)的還原。
通過(guò)使用在碳酸鈉溶液中的高錳酸鉀(potassium pergamanate)，能夠進(jìn)行方法p)的氧化(A.Salimbeni和E.Manghisi.J.HeterocyclicChem.1980，17489-492)。
使用在無(wú)水乙醚或四氫呋喃中的氫化鋁鋰能夠進(jìn)行方法q)的還原(Koo等，J.Am.Chem.Soc.1955，77，5373-5375)。
以下實(shí)施例將進(jìn)一步闡明本發(fā)明。然而它們不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
將4-(1-茚基)丁基甲磺酸酯(1.2g，如同在US5665725中描述的那樣制備)、1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(1.2g)和碳酸鉀(0.8g)在3-甲基-2-戊酮(50mL)中的混合物回流16小時(shí)。冷卻，過(guò)濾，并真空除去溶劑，得到油，將其應(yīng)用至硅膠快速層析法(洗脫液∶庚烷/二氯甲烷/三乙胺70∶26∶4)。通過(guò)加入草酸，從丙酮中將得到的油轉(zhuǎn)化為標(biāo)題草酸鹽(0.7g)。Mp130-31℃。1HNMR(DMSO-d6)1.60-1.90(m，4H)；2.55(t，2H)；3.05(t，2H)；3.15(s，8H)；3.35(s，2H)；4.15-4.35(m，4H)；6.30(s，1H)；6.50(t，1H)；6.60(s，1H)；6.75(t，1H)；7.20(t，1H)；7.25(t，1H)；7.40(d，1H)；7.50(d，1H)。MSm/z(％)391(MH+，79％)，218(37％)，162(50％)，129(100％)類似地制備以下化合物(參見(jiàn)US5665725相應(yīng)的甲磺酸鹽的制備)1b，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氫化茚-1-基)-1-丁烯-4-基]哌嗪，草酸鹽。
Mp154-57℃。1HNMR(DMSO-d6)1.60-1.90(m，1H)；2.15-2.35(m，1H)；2.35-2.50(m，2H)；2.70-3.00(m，2H)；3.05(t，2H)；3.20(s，8H)；3.70(q，1H)；4.25(s，8H)；5.50-5.60(m，2H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.00-7.20(m，3H)；7.20-7.30(m，1H)。MSm/z(％)391(MH+，62％)，233(27％)，178(31％)，129(100％)。1c，1-[1，4-苯并二噁烷-5]-4-11-(1，2-二氫化茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，草酸鹽。
Mp154-55℃。1HNMR(DMSO-d6)1.25-1.50(m，3H)；1.55-1.95(m，4H)；2.10-2.30(m，1H)；2.65-2.90(m，2H)；2.90-3.10(m，3H)；4.10-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.00-7.15(m，2H)；7.15-7.25(m，2H)。MSm/z(％)393(MH+，100％)，178(45％)，129(34％)。實(shí)施例22a，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，草酸鹽。
在室溫下，將5-氟苯并呋喃-3-羧酸(56g)和氯化氫氣體的飽和乙醚溶液(300mL)在甲醇(600mL)中的溶液攪拌16小時(shí)。另外加入醚的HCl溶液(300mL)，隨后攪拌24小時(shí)。真空濃縮，得到深色結(jié)晶物質(zhì)5-氟苯并呋喃-3-羧酸甲酯(58g)。在氮?dú)夥障?，將氫化鋁鋰(15g)懸浮于四氫呋喃(400mL)中，隨后滴加5-氟苯并呋喃-3-羧酸甲酯(58g)在四氫呋喃(300mL)中的溶液。加入期間，溫度升至55℃。攪拌2小時(shí)后，依次用水(30mL)、15％氫氧化鈉水溶液(15mL)和水(75mL)猝滅反應(yīng)物。加入另外的四氫呋喃(500mL)并把混合物攪拌1小時(shí)。將混合物過(guò)濾并用二氯甲烷(1L)和乙醇(0.5L)的混合物提取沉淀。真空濃縮合并的有機(jī)相，得到油，將其應(yīng)用至硅膠快速層析法(洗脫液∶二氯甲烷/25％NH3水溶液99∶1)。生成的黃色油5-氟苯并呋喃-3-基甲醇(14.4g)，放置結(jié)晶。
將5-氟苯并呋喃-3-基甲醇(14g)在二氯甲烷(250mL)中的溶液依次用5滴二甲基甲酰胺和亞硫酰氯(28mL)處理。在室溫下攪拌16小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物，得到為油的3-氯甲基-5-氟苯并呋喃(19.4g)。
將氰化鈉(10g)在二甲基亞砜(150mL)中的懸浮液加熱至80℃，隨后快速加入3-氯甲基-5-氟苯并呋喃(10g)在二甲基亞砜(50mL)中的溶液。在80℃下，將混合物保持1/2小時(shí)并然后傾入到冰上。用乙醚標(biāo)準(zhǔn)處理，得到深色結(jié)晶物質(zhì)5-氟苯并呋喃-3-基乙腈(8.8g)。
用氯化氫氣體的飽和醚溶液(350mL)處理5-氟苯并呋喃-3-基乙腈(8.8g)在甲醇(350mL)中的溶液并在室溫下攪拌16小時(shí)。真空濃縮混合物并用乙醚/水標(biāo)準(zhǔn)處理，得到為油的5-氟苯并呋喃-3-基乙酸甲酯(9.4g)。
將所得到的甲酯溶于甲醇(200mL)中并加入6M氫氧化鈉水溶液(400mL)，隨后在室溫下攪拌16。真空除去有機(jī)溶劑，隨后用6M鹽酸酸化。用乙酸乙酯標(biāo)準(zhǔn)處理，得到為結(jié)晶物質(zhì)的5-氟苯并呋喃-3-基乙酸(9.2g)。
在室溫下，將5-氟苯并呋喃-3-基乙酸(1.3g)、1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(1.7g)、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(1.6g)和4-二甲基氨基吡啶(0.1g)在干燥四氫呋喃(100mL)中的混合物攪拌72小時(shí)。過(guò)濾，真空濃縮并用乙酸乙酯/氨水標(biāo)準(zhǔn)處理，得到油。經(jīng)硅膠快速層析法(洗脫液∶乙酸乙酯/庚烷/三乙胺82∶15∶3)純化，得到黃色油1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[5-氟苯并呋喃-3-基)甲基羰基]哌嗪(0.8g)。
將該油溶于干燥的四氫呋喃(30mL)中并在氮?dú)夥障?，于室溫下滴加入到氫化鋁鋰(0.38g)在干燥的四氫呋喃(70mL)中的懸浮液中。在回流3小時(shí)后，通過(guò)依次加入水(0.76mL)、15％氫氧化鈉水溶液(0.38mL)、水(1.9mL)猝滅反應(yīng)物。標(biāo)準(zhǔn)處理，得到油，將其應(yīng)用至硅膠快速層析法(洗脫液a)庚烷/乙酸乙酯/三乙胺55∶43∶2，b)乙酸乙酯/庚烷/三乙胺70∶26∶4)。把生成的油(0.7g)溶于乙酸乙酯中并加入草酸(0.17g)且過(guò)濾，得到為白色無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題草酸鹽。Mp210-17℃。1HNMR(DMSO-d6)3.00(t，2H)；3.20(s，8H)；4.00(t，2H)；4.25(d，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.25(t，1H)；7.15(t，1H)；7.50-7.70(m，2H)；8.00(s，1H)。MSm/z(％)383(MH+，8％)，233(60％)，218(22％)，190(21％)，70(100％)。
類似地制備以下化合物2b，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯吲唑-3-基)乙基]哌嗪，草酸鹽。
Mp111-13℃。1HNMR(DMSO-d6)2.95-3.35(m，12H)；4.25(dd，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.15(d，1H)；7.55(s，1H)；7.85(d，1H)。MSm/z(％)399(MH+，22％)，218(100％)，162(45％)。按照J(rèn).Med.Chem.35(1992)2155，制備起始的6-氯吲唑-3-基乙酸。實(shí)施例33a，1-[苯并呋喃-7-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，富馬酸鹽。
在室溫下，將5-氟苯并呋喃-3-基乙酸(4.6g，如同在實(shí)施例2中描述的那樣制備)在干燥四氫呋喃(200mL)中的溶液滴加入到氫化鋁鋰(4.5g)在干燥四氫呋喃(150mL)中的懸浮液中?；亓?小時(shí)后，通過(guò)依次加入水(9.2mL)、15％氫氧化鈉水溶液(4.6mL)、水(23mL)猝滅反應(yīng)物。過(guò)濾并真空除去溶劑，得到油2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙醇(4.3g)。
在0℃下，用三苯基膦(8.3g)處理2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙醇(5.2g)和四溴甲烷(11.6g)在乙腈(175mL)中的溶液。攪拌15分鐘后，真空濃縮混合物并將生成的油應(yīng)用至硅膠快速柱(洗脫液∶庚烷/乙酸乙酯65∶35)上，生成油3-(2-溴乙基)-5-氟苯并呋喃(7.4g)。
將3-(2-溴乙基)-5-氟苯并呋喃(1.4g)、1-(苯并呋喃-7-基)哌嗪(1.0g)、碳酸鉀(1.5g)和碘化鉀(0.1g)在3-甲基-2-戊酮(100mL)中的混合物回流16小時(shí)。加入水(100mL)，隨后標(biāo)準(zhǔn)處理，得到油，將其應(yīng)用至硅膠快速層析法(洗脫液∶庚烷/乙酸乙酯/三乙胺80∶15∶5)上。將生成的油溶于乙醇中并加入富馬酸，得到為無(wú)色結(jié)晶物質(zhì)的標(biāo)題富馬酸鹽(0.9g)。Mp177-79℃。1HNMR(DMSO-d6)2.70-2.80(m，6H)；2.90(t，2H)；3.25-3.35(m，4H)；6.60(s，2H)；6.75(d，1H)；6.90(d，1H)；7.10-7.25(m，3H)；7.55(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.90-8.00(m，2H)。MS m/z(％)365(MH+，5％)，215(90％)，172(22％)，163(12％)，70(100％)。
類似地制備以下化合物3b，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(6-氟苯并[1，2]異噁唑-3-基)-1-丙基]哌嗪，富馬酸鹽。
Mp187-89℃。1HNMR(DMSO-d6)2.00(qv，2H)；2.55(t，2H)；2.55-2.70(m，4H)；2.85-3.00(m，4H)；3.05(t，2H)；4.15-4.30(m，4H)；6.45(dd，1H)；6.50(dd，1H)；6.60(s，2H)；6.75(t，1H)，7.25(dt，1H)，7.70(dd，1H)，8.00(dd，1H)。MSm/z(％)398(MH+，9％)，221(7％)，177(100％)，150(9％)。按照Drug Deisgn Discov.，1992，8，225，制備起始的3-(6-氟苯并[1，2]異噁唑-3-基)-1-丙基氯。3c，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基］-4-[2-(4-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，草酸鹽。
Mp204-6℃。1H NMR(DMSO-d6)2.65(s，3H)；3.10-3.40(m，12H)；4.25(dd，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.00(d，1H)；7.20(t，3H)；7.40(d，1H)；7.80(s，1H)。MSm/z(％)379(MH+，20％)，233(75％)，218(100％)，190(43％)，162(85％)。3d，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，草酸鹽。
Mp206-8℃。1HNMR(DMSO-d6)3.05(t，2H)；3.10-3.40(m，10H)；4.10-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.35(dd，1H)；7.65(d，1H)；7.85(d，1H)；8.00(s，1H)。MSm/z(％)399(MH+，45％)，233(100％)，218(77％)，190(40％)，162(48％)。3e，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，草酸鹽。
Mp174-76℃。1H NMR(DMSO-d6)3.00(t，2H)；3.10-3.40(m，10H)；4.10-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.10(dd，1H)；7.35(s，1H)；7.60(d，1H)；7.80(s，1H)。MSm/z(％)379(MH+，22％)，233(100％)，218(61％)，162(59％)。3f，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，草酸鹽。
Mp206-8℃。1HNMR(DMSO-d6)3.05(t，1H)；3.10-3.40(m，10H)；4.10-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.20-7.40(m，2H)；7.55(dd，1H)；7.75(dd，1H)；7.90(s，1H)。MSm/z(％)365(MH+，41％)，233(100％)，218(96％)，190(61％)，162(87％)。3g，1-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[2，3-二氫苯并呋喃-7-基]-1，2，3，6-四氫吡啶，草酸鹽。
Mp187-202℃。1HNMR(DMSO-d6)2.75(s，1H)，3.15(t，2H)；3.20(t，2H)；3.25-3.45(m，4H)；3.85(s，2H)；4.60(t，2H)；6.35(s，1H)；6.85(t，1H)；7.10(d，1H)；7.20(d，1H)；7.35(d，1H)；7.60(d，1H)；7.85(s，1H)；8.00(s，1H)。MSm/z(％)380(MH+，14％)，179(90％)，144(59％)，115(100％)。3h，4-[苯并呋喃-7-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶，草酸鹽。
Mp201-11℃。1HNMR(DMSO-d6)2.90(s，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.40-3.50(m，2H)；3.95(s，2H)；6.65(s，1H)；7.00(s，1H)；7.20(dt，1H)；7.30(t，1H)；7.35(d，1H)；7.55-7.65(m，3)；8.00(s，1H)；8.05(s，1H)。MSm/z(％)362(MH+，18％)，192(22％)，163(83％)，135(92％)，115(100％)。3i，1-[ 1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(7-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，草酸鹽。
Mp190-92℃。1HNMR(DMSO-d6)2.95-3.35(m，12H)；4.15-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.35(t，1H)；7.45(d，1H)；7.75(d，1H)；8.00(s，1H)。MSm/z(％)399(MH+)，233(100％)，218(49％)，162(49％)，116(69％)。
將丙二酸二乙酯(8.5g)溶于二甲基甲酰胺(75mL)中，隨后加入叔丁醇鉀(5.9g)。在室溫下攪拌15分鐘后，滴加3-氯甲基-7-氯-4-甲基苯并呋喃(3.8g，如在實(shí)施例2中描述的那樣，與5-氟類似物類似地制備)在二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液。攪拌2小時(shí)后，把反應(yīng)混合物傾入到冰水上。用乙酰乙酸酯標(biāo)準(zhǔn)處理，得到黃色的油(10g)2-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)丙二酸二乙酯，其對(duì)進(jìn)一步合成是足夠純的。
將一份該產(chǎn)物(6.0g)溶于丙酮(50mL)中并攪拌5分鐘，隨后加入水(50mL)和濃鹽酸(50mL)。回流16小時(shí)后，把反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯提取。用氨水和2M鹽酸標(biāo)準(zhǔn)洗滌處理，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空除去溶劑，得到為無(wú)色固體的3-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)丙酸(2.5g)。
在回流下，將該固體(2.5g)用在二氯甲烷中的亞硫酰氯(12g)和1滴二甲基甲酰胺處理3小時(shí)，隨后真空濃縮反應(yīng)混合物，得到為棕色油的3-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)丙酰氯(2.7g)。
在室溫下，于15分鐘內(nèi)，將該油溶于三氯乙烷(25mL)中并滴加入到1-(苯并二噁烷-5-基)哌嗪(1.9g)和三乙胺(10mL)在三氯乙烷(75mL)中的混合物中?；亓?6小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，并將生成的油應(yīng)用至硅膠快速層析法(洗脫液∶乙酸乙酯/庚烷/三乙胺15∶4∶1)上，得到為黃色油的1-(苯并二噁烷-5-基)-4-[2-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)乙基羰］哌嗪(2.1g)。
將產(chǎn)物溶于干燥四氫呋喃(25mL)中并滴加入到氫化鋁鋰(1.5g)在干燥四氫呋喃(75mL)中的懸浮液中。在室溫下，把混合物攪拌45分鐘。通過(guò)依次加入水(1mL)、15％氫氧化鈉溶液(0.5mL)和水(1.5mL)猝滅該混合物。攪拌2小時(shí)后，把混合物過(guò)濾并真空濃縮。將生成的油應(yīng)用至快速層析法上(洗脫液∶乙酸乙酯/庚烷1∶1)，得到標(biāo)題化合物，將其作為富馬酸鹽從丙酮中結(jié)晶(0.7g)。
Mp178-81℃。1HNMR(DMSO-d6)2.00(qv，2H)；2.60(s，3H)；2.85(t，2H)；3.10(t，2H)；3.15(寬s，8H)；4.15-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.05(d，1H)，7.25(d，1H)，7.90(s，1H)。
MSm/z(％)427(MH+，100％)，218(43％)，178(71％)，122(80％)。
類似地制備以下化合物4b，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯-苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，富馬酸鹽。
1HNMR(DMSO-d6)1.85(qv，2H)；2.40(t，2H)；2.55(寬s，4H)；2.70(t，2H)；3.00(寬s，4H)；4.10-4.30(m，4H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，1H)；6.70(t，1H)，7.25(t，1H)，7.40(d，1H)；7.65(d，1H)；7.90(s，1H)。
MSm/z(％)413(41％)，218(10％)，178(100％)，122(62％)。4c，1-[3-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-丙基]-4-[8-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，富馬酸鹽。
1HNMR(DMSO-d6)1.85(qv，2H)；2.40(t，2H)；2.55(寬s，4H)；2.70(t，2H)；3.10(寬s，4H)；4.25-4.35(m，2H)；4.35-4.45(m，2H)；6.55(d，1H)；6.60(s，1H)；7.20(d，1H)，7.30(t，1H)，7.40(d，1H)；7.65(d，1H)；7.95(s，1H)。
MS m/z(％)438(MH+，73％)，243(100％)，203(68％)，165(84％)。
在3個(gè)大氣壓的氫氣壓下，于帕爾裝置中，將4a(0.6g)、披鈀木炭(5％，0.6g)、2M氫氧化鈉溶液(2mL)和甲醇(50mL)的混合物氫化1.5小時(shí)。過(guò)濾，加入乙酸乙酯，用水洗滌，并真空出去溶劑，得到為黃色油的標(biāo)題化合物，將其作為富馬酸鹽從丙酮中結(jié)晶(0.4g)。
Mp212-14℃。1HNMR(DMSO-d6)2.05(qv，2H)；2.55(s，3H)；2.85(t，2H)；3.10(t，2H)；3.20(寬s，2H)；4.10-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.00(d，1H)；7.20(t，1H)；7.85(d，1H)；7.75(s，1H)。
MSm/z(％)393(MH+，32％)，218(45％)，178(60％)，189(100％)。藥理試驗(yàn)如在以下試驗(yàn)中描述的那樣，經(jīng)測(cè)量在5-HT1A受體上結(jié)合放射配體的抑制作用，確定本發(fā)明化合物對(duì)5-HT1A受體的親和性。3H-5-CT對(duì)人5-HT1A受體結(jié)合的抑制作用通過(guò)該方法，體外測(cè)定藥物對(duì)5-HT1A激動(dòng)劑3H-5-甲酰胺基色胺(3H-5-CT)結(jié)合于在轉(zhuǎn)染的HeLa細(xì)胞(HA7)(Fargin，A.等，J.Biol.Chem.，1989，264，14848)中穩(wěn)定表達(dá)的克隆的人5-HT1A受體的抑制作用。按照由Harrington，M.A等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1098描述的方法的改進(jìn)方法，進(jìn)行該測(cè)試。在3H-5-CT存在下，于50mM Tris緩沖液(pH 7.7)中，在37℃下將人5-HT1A受體(40μg細(xì)胞勻漿)溫育15分鐘。通過(guò)包括10μM甲麥角林，測(cè)定非特異性結(jié)合。在Tomtec細(xì)胞收獲器上，通過(guò)Unifilter GF/B濾膜快速過(guò)濾終止反應(yīng)。在PackardTop計(jì)數(shù)器上將濾膜計(jì)數(shù)。所得到的結(jié)果呈現(xiàn)在表1中
表1*參照化合物在以下試驗(yàn)中，也測(cè)試了本發(fā)明化合物對(duì)5-羥色胺重?cái)z取的作用3H-5-HT攝取進(jìn)入大鼠腦突觸小體的抑制作用使用該方法，體外測(cè)定藥物對(duì)進(jìn)入整個(gè)大鼠腦突觸小體的3H-5-HT蓄積的抑制能力。如由Hyttel，J.，Psychopharmacology 1978，60，13中描述的那樣，進(jìn)行該測(cè)試。所得到結(jié)果呈現(xiàn)在表2中
表2*參照化合物已在轉(zhuǎn)染的HeLa細(xì)胞(HA7)中穩(wěn)定表達(dá)的克隆的5-HT1A受體上，體外評(píng)價(jià)了本發(fā)明一些化合物的5-HT1A拮抗活性。在該試驗(yàn)中，通過(guò)測(cè)量化合物拮抗5-HT誘導(dǎo)的對(duì)毛喉素誘導(dǎo)的cAMP蓄積的抑制作用的能力來(lái)評(píng)價(jià)5-HT1A拮抗活性。按照由Pauwels，P.J.等，Biochem.Pharmacol.1993，45,375描述的方法的改進(jìn)方法，進(jìn)行該測(cè)試。所得到的結(jié)果呈現(xiàn)在表3中
表3*參照化合物在由Sànchez.C.等，Eur.J.Pharmacol.1996，315，第245頁(yè)描述的測(cè)試方法中，也已測(cè)試了本發(fā)明一些化合物體內(nèi)對(duì)5-HT1A受體的作用。在該試驗(yàn)中，通過(guò)測(cè)量受試化合物抑制5-MeO-DMT誘導(dǎo)的5-HT綜合征的能力來(lái)確定受試化合物的拮抗作用。
本發(fā)明化合物作為5-羥色胺重?cái)z取抑制劑具有重要的活性且具有5-HT1A受體拮抗作用。因此，認(rèn)為本發(fā)明化合物可用于治療對(duì)抑制5-羥色胺重?cái)z取和5-HT1A受體拮抗活性有響應(yīng)的障礙和疾病。對(duì)抑制5-羥色胺重?cái)z取有響應(yīng)的疾病為本領(lǐng)域熟知的且包括情感障礙，例如抑郁癥、精神病、包括一般性焦慮癥在內(nèi)的焦慮癥、恐慌病、強(qiáng)迫性障礙等。
如以上闡釋的那樣，本發(fā)明化合物的5-HT1A受體拮抗活性與5-羥色胺重?cái)z取抑制作用誘導(dǎo)的負(fù)反饋機(jī)制相互抵消并因此期待改善本發(fā)明化合物的5-羥色胺重?cái)z取抑制活性的作用。
因此，認(rèn)為如在此要求的化合物作為用于快速起效的治療抑郁癥的藥物是特別有用的。該化合物也可用于治療對(duì)使用目前的SSRIs不響應(yīng)的抑郁癥。藥用制劑通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)方法，可制備本發(fā)明藥用制劑。例如通過(guò)使活性成分與常規(guī)輔助劑和/或稀釋劑混合，隨后在常規(guī)壓片機(jī)上壓制該混合物，可制備片劑。輔助劑或稀釋劑的實(shí)例包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹(shù)膠等。可使用通常用于該目的的任何其它的輔助劑或添加劑，例如著色劑、矯味劑、防腐劑等，條件是它們與活性成分相容。
通過(guò)使活性成分和可能的添加劑溶解于部分注射用溶劑中，優(yōu)選為滅菌水，調(diào)整溶液至要求的體積，溶液滅菌并填充到適宜的安瓿或管形瓶中，可制備注射溶液劑?？杉尤氡绢I(lǐng)域常規(guī)使用的任何適宜的添加劑，例如張力劑、防腐劑、抗氧化劑等。
本發(fā)明的或那些按照本發(fā)明方法制備的藥用組合物可經(jīng)任何適宜的途徑給藥，例如以片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑等形式口服，或者以注射用溶液劑非腸道給藥。為制備這樣的組合物，可使用本領(lǐng)域熟知的方法，且可使用本領(lǐng)域正常使用的任何藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其它的添加劑。
以含有大約0.01-1000mg的量的所述化合物的單位劑型便利地給予本發(fā)明的化合物?？偟拿咳談┝客ǔＴ诖蠹s0.05-500mg的范圍內(nèi)，且最優(yōu)選為大約0.1-50mg的本發(fā)明的活性化合物。
權(quán)利要求
1.一種具有下式的哌啶、四氫吡啶或哌嗪衍生物 其任何對(duì)映體或任何混合物、或其酸加成鹽，其中B為C1-10-亞烷基、C2-10-亞鏈烯基或C2-10-亞炔基；X為-O-、-S-或-CR4R5-；和Y為-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；或X和Y一起形成基團(tuán)-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-；Z為-O-或-S-；W為N、C或CH，且虛線為任選的鍵；R4、R5、R6、R7、R8和R9每一個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素、三氟甲基、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基氨基或苯基-C1-6-烷基氨基，其中苯基可被取代，酰氨基、羥基、-SH、氰基、硝基、-COOR18、-SO2-R19和由選自以下的取代基取代的C1-6-烷基，包括鹵素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、酰氨基、羥基、-SH、氰基、硝基、-COOR18和-SO2-R19；R18為氫、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代，氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基，和R19為C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代；A為選自以下的雙環(huán) 其中E1、E2和E3選自O(shè)、S、N、NR11、C、CR12和CHR13，且虛線表示任選的鍵，條件是E2和E1和/或E3不可以同時(shí)為O或S；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17每一個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素、三氟甲基、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基、甲?；Ⅴ；?、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、酰氨基、C1-6-烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基、C1-6-二烷基氨基羰基氨基、硝基、氰基和-SO2-R19，其中R19為C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代；R11選自氫、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代，?；?、甲?；?SO2-R19，其中R19為C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代；條件是當(dāng)A為式(If)的基團(tuán)時(shí)，至少R4-R9中的一個(gè)不為氫
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自式(Ic)、(Id)和(Ie)的基團(tuán) 其中E1、E2、E3和R14、R15、R16和R17如在權(quán)利要求1中定義且E5為N、C或CR12。
3.權(quán)利要求1-2的化合物，其中雙環(huán)A選自(If)-(Iq)的基團(tuán) 它借助兩個(gè)環(huán)中的任何一個(gè)環(huán)的碳原子或氮原子連接于式(I)化合物的其它部分上，和其中虛線為任選的鍵，E6為O或S，且其中由以上對(duì)R12-R17定義的取代基中的任何一個(gè)可取代環(huán)上的任何碳原子，且其中由以上對(duì)R11定義的取代基中的任何一個(gè)可取代環(huán)上的氮原子。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中A為式(Ih)、(Ij)或(Iq)的基團(tuán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中A為式(Ih)的基團(tuán)，其中E6為O。
6.權(quán)利要求4-5的化合物，其中A經(jīng)五元環(huán)上的3-位連接于式(I)衍生物的其它部分上。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中A為式(If)的基團(tuán)。
8.權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的化合物，其中B為C1-6-亞烷基、C2-6-亞鏈烯基或C2-6-亞炔基；X為-O-或-S-；和Y為-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；和Z為-O-或-S-；W為N、C或CH；R6、R7、R8和R9每一個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基氨基或苯基-C1-6-烷基氨基，其中苯基可被取代、羥基、氰基、硝基、-COOR18、-SO2-R19和由以下基團(tuán)取代的C1-6-烷基，包括鹵素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、酰氨基、羥基、氰基、硝基、-COOR18或-SO2-R19；R18為氫、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基；R19為C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17每一個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、硝基和氰基；和R11選自氫、C1-6-烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代，?；?、甲?；?SO2-R19，其中R19為C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其選自1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氫化茚-1-基)-1-丁烯-4-基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氫化茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(6-氟苯并[1，2]異噁唑-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[苯并呋喃-7-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯吲唑-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(4-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[2，3-二氫苯并呋喃-7-基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4-[苯并呋喃-7-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(7-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[8-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯苯并呋喃-3-基)丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-溴苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(4-氯苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[4-(4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[4-(4-氯苯并呋喃-3-基)-1-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[4-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-丁基]哌嗪，4-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-羥基甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，1-[2-氨基甲酰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，1-[2-氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，1-[2-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-羥基甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氫吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氫吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氫吡啶，4-[6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氫吡啶，1-[2-氨基甲?；?1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氫吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氫吡啶，1-[2-氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氨-1H-吲哚-3-基)乙基]四氫吡啶，1-[2-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氫吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氫吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-羥基甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基]-1-[2-(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2-氨基甲?；?1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2-氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，1-[2-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2，2-雙(羥基甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2，2-二氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，1-[2，2-雙(三氟甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，1-[2，2-雙(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，1-[2，2-雙(羥基甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氫吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2，2-二氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氫吡啶，1-[2，2-雙(三氟甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氫吡啶，1-[2，2-雙(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氫吡啶，1-[2，2-雙(羥基甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2，2-二氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2，2-雙(三氟甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，1-[2，2-雙(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，其選自1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氫化茚-1-基)-1-丁烯-4-基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氫化茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(6-氟苯并[1，2]異噁唑-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[苯并呋喃-7-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯吲唑-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(4-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(7-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[2，3-二氫苯并呋喃-7-基]-1，2，3，6-四氫吡啶和4-[苯并呋喃-7-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
11.一種藥用組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
12.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于制備治療對(duì)抑制5-羥色胺重?cái)z取和拮抗5-HT1A受體有響應(yīng)的障礙或疾病的藥物中的用途。
13.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于制備治療以下情感障礙的藥物中的用途，包括例如抑郁癥、精神病、包括一般性焦慮癥在內(nèi)的焦慮癥、恐慌病、強(qiáng)迫性障礙和飲食障礙。
14.一種治療情感障礙，例如抑郁癥、精神病、包括一般性焦慮癥在內(nèi)的焦慮癥、恐慌病、強(qiáng)迫性障礙和飲食障礙的方法，該方法包括給予一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
全文摘要
具有式(I)的一種哌啶、四氫吡啶或哌嗪衍生物、其任何對(duì)映體或任何混合物、或其酸加成鹽,其中B為C
文檔編號(hào)A61K31/496GK1344265SQ00805148
公開(kāi)日2002年4月10日 申請(qǐng)日期2000年1月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月22日
發(fā)明者E·K·莫岑, C·克羅格-詹森, B·比約恩霍姆 申請(qǐng)人:H·隆德貝克有限公司