一種孟魯司特的純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種孟魯司特的純化方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 孟魯司特是 1-[ [[(lR)-1-[3-[( 1Ε)-2-(7-氣卩奎琳基）乙烯基]苯基]-3 -[2-(I-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫烷基]甲基]環(huán)丙烷乙酸(CAS: 158966-92-8)的國際非專利 名稱。孟魯司特鈉鹽(CAS: 151767-02-1)目前被用于治療哮喘、炎癥、絞痛、腦痙攣、腎小球 性腎炎、肝炎、內(nèi)毒素血癥、葡萄膜炎和同種異體移植排斥。
[0003] 孟魯司特鈉鹽的結(jié)構(gòu)對應(yīng)于下式：
[0005] 通常，孟魯司特及其可藥用鹽通過復(fù)雜的合成過程獲得，這些過程由于競爭副反 應(yīng)導(dǎo)致形成幾種副產(chǎn)物。這些方法需要繁冗的后處理操作來分離孟魯司特及其中間體，并 因此導(dǎo)致時間周期過長，這又使得這些方法的成本更高和環(huán)境友好性更低。已知孟魯司特 的純化是麻煩的和復(fù)雜的，很難獲得高純度的孟魯司特，因?yàn)槊萧斔咎丶捌淝绑w對引發(fā)快 速降解的氧和光是不穩(wěn)定的。
[0006] 孟魯司特在制備和儲存過程中包含很多種雜質(zhì):孟魯司特鈉的降解產(chǎn)物主要是孟 魯司特順式異構(gòu)體(雜質(zhì)G)和孟魯司特亞砜(雜質(zhì)C)。實(shí)驗(yàn)表明，在光照條件下，溶液狀態(tài)的 孟魯司特鈉極容易發(fā)生分子重排，生成其順式異構(gòu)體;固體狀態(tài)的孟魯司特鈉容易氧化，生 成孟魯司特亞砜和孟魯司特砜。孟魯司特-酮（雜質(zhì)F)副產(chǎn)物不穩(wěn)定，隨著反應(yīng)時間的延長 逐漸減少，這也是使其含量降低的較好方法。除此之外，孟魯司特雜質(zhì)還包括孟魯司特甲基 苯乙烯(雜質(zhì)B)。其中雜質(zhì)孟魯司特亞砜、孟魯司特-酮、孟魯司特甲基苯乙烯難以去除。
[0008]本領(lǐng)域中已經(jīng)描述了一些純化孟魯司特的方法，這些方法基于孟魯司特鹽的形 成。因此，EP737186涉及制備孟魯司特或其鹽的方法，該方法包括使1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷-乙酸的二鋰雙陰離子與相應(yīng)的甲磺酸酯醇（（2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基-)-乙 烯基)苯基)-3-(甲磺酰基氧基)-丙基)苯基)-2-丙醇)反應(yīng)，以獲得孟魯司特。粗品酸通過 形成其二環(huán)己基胺鹽進(jìn)行純化。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009]鑒于孟魯司特雜質(zhì)難以去除，并且不同雜質(zhì)處理方法不同，本發(fā)明提供了一種孟 魯司特的純化方法。
[0010] 本發(fā)明主要針對的雜質(zhì)為孟魯司特甲基苯乙烯(EP雜質(zhì)B):CAS:918972-54-0。
[0011] 具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：
[0012] 一種孟魯司特的純化方法，將孟魯司特固體加入乙醇水溶液，加熱至全部溶解，緩 慢降溫，析晶，抽濾，濾餅用乙醇水溶液洗滌;洗滌液與母液合并濃縮，如上方式析晶、抽濾、 洗滌，所得洗滌液與母液合并濃縮至干，得孟魯司特固體。
[0013] 所述的孟魯司特純化方法，對洗滌液和母液可進(jìn)行3~4次析晶、抽濾、洗滌。
[0014] 所述的孟魯司特純化方法，乙醇水溶液濃度為85%~95%。
[0015] 所述的孟魯司特純化方法，析晶溫度為-10~0°C。
[0016] 所述的孟魯司特純化方法，析晶時間為8~10h。
[0017] 所述的孟魯司特純化方法，洗滌液與母液合并濃縮至1/2~2/3體積。
[0018] 本發(fā)明的一種孟魯司特的純化方法和現(xiàn)有技術(shù)相比：解決了孟魯司特中雜質(zhì)B難 以去除的問題。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 現(xiàn)通過以下實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的， 不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾 也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0020] 實(shí)施例1:
[0021]向單口瓶中加入10g孟魯司特固體，加入200ml95%的乙醇中，加熱至全部溶解，緩 慢降至-10°c，析晶10h，抽濾，濾餅用少量95%的乙醇洗滌。洗滌液與母液合并至2/3體積。 如上方式析晶、抽濾、洗滌，洗滌液與母液合并至2/3體積，如上方式析晶、抽濾、洗滌，洗滌 液與母液合并濃縮至干，得固體9.42g，B雜質(zhì)峰面積比例由原來的0.297%下降至0.013%， 收率94.2%。
[0022] 實(shí)施例2:
[0023]向單口瓶中加入10g孟魯司特固體，加入200ml無水乙醇中，加熱至全部溶解，緩慢 降至〇°C析晶8h，抽濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌。洗滌液與母液合并至2/3體積。如上方式 析晶、抽濾、洗滌，洗滌液與母液合并至2/3體積，如上方式析晶、抽濾、洗滌，洗滌液與母液 合并濃縮至干，得固體8.76g，B雜質(zhì)峰面積比例由原來的0.297 %下降至0.016 %，收率 87.6%〇
[0024] 實(shí)施例3:
[0025]向單口瓶中加入10g孟魯司特固體，加入200ml90 %的乙醇中，加熱至全部溶解，緩 慢降至-10°c，析晶8h，抽濾，濾餅用少量90%的乙醇洗滌。洗滌液與母液合并至2/3體積。如 上方式析晶、抽濾、洗滌3次，洗滌液與母液合并濃縮至干，得固體9.61g，B雜質(zhì)峰面積比例 由原來的0.297%下降至0.022%，收率96.1 %。
[0026] 實(shí)施例4:
[0027] 向單口瓶中加入10g孟魯司特固體，加入200ml85%的乙醇中，加熱至全部溶解，緩 慢降至-10°c析晶10h，抽濾，濾餅用少量85%的乙醇洗滌。洗滌液與母液合并至2/3體積。如 上方式析晶、抽濾、洗滌，洗滌液與母液合并至2/3體積，如上方式析晶、抽濾、洗滌，洗滌液 與母液合并濃縮至干，得固體9.03g，B雜質(zhì)峰面積比例由原來的0.297%下降至0.054%，收 率 90.3%。
[0028] 實(shí)施例5:
[0029]向單口瓶中加入10g孟魯司特固體，加入200ml95%的甲醇中，加熱至全部溶解，緩 慢降至-10°c，析晶10h，抽濾，濾餅用少量95%的甲醇洗滌。洗滌液與母液合并至2/3體積。 如上方式析晶、抽濾、洗滌，洗滌液與母液合并至2/3體積，如上方式析晶、抽濾、洗滌，洗滌 液與母液合并濃縮至干，得固體5.14g，B雜質(zhì)峰面積比例由原來的0.297%下降至0.014%， 收率51.4%。
[0030] 實(shí)施例6:
[0031]向單口瓶中加入10g孟魯司特固體，加入200ml95%的正丙醇中，加熱至全部溶解， 緩慢降至-10°C，析晶10h，抽濾，濾餅用少量95%的正丙醇洗滌。洗滌液與母液合并至2/3體 積。如上方式析晶、抽濾、洗滌，洗滌液與母液合并至2/3體積，如上方式析晶、抽濾、洗滌，洗 滌液與母液合并濃縮至干，得固體8.01g，B雜質(zhì)峰面積比例由原來的0.297%下降至 0.063%，收率80.1%。
[0032] 對比實(shí)施例1:
[0033]向單口瓶中加入10g孟魯司特固體，加入50ml乙酸乙酯中，加熱至全部溶解，緩慢 降至-10°c，析晶10h，抽濾，濾餅用少量冷的乙酸乙酯洗滌。得固體4.12g，B雜質(zhì)峰面積比例 由原來的0.297%變至0.292%，收率41.2%。
[0034] 對比實(shí)施例2:
[0035]向單口瓶中加入10g孟魯司特固體，加入50ml二氯甲烷中，加熱至全部溶解，緩慢 降至〇°C，析晶8h，抽濾，濾餅用少量二氯甲烷洗滌。得固體3.45g，B雜質(zhì)峰面積比例由原來 的0.297%變至0.257%，收率34.5%。
[0036] 對比實(shí)施例3:
[0037]向單口瓶中加入10g孟魯司特固體，加入50ml三氯甲烷中，加熱至全部溶解，緩慢 降至-10°c，析晶8h，抽濾，濾餅用少量三氯甲烷洗滌。得固體3.67g，B雜質(zhì)峰面積比例由原 來的0.297%變至0.303%，收率36.7%。
[0038] 對比實(shí)施例4:
[0039]向單口瓶中加入10g孟魯司特固體，加入50ml甲苯中，加熱至全部溶解，緩慢降至-10 °C，析晶1 Oh，抽濾，濾餅用少量甲苯洗滌。得固體7.21 g，B雜質(zhì)峰面積比例由原來的 0.297%變至0.296%，收率72.1%。
[0040] 對比實(shí)施例5:
[00411向單口瓶中加入10g孟魯司特固體，加入100ml乙醚中，20~30 °C打漿，抽濾，濾餅 用少量乙醚洗滌。得固體9.58g，B雜質(zhì)峰面積比例由原來的0.297 %升高至0.365 %，收率 95.8%0
[0042] 對比實(shí)施例6:
[0043]向單口瓶中加入1 Og孟魯司特固體，加入50ml乙腈中，加熱至全部溶解，緩慢降至-10 °C，析晶10h，抽濾，濾餅用少量乙腈洗滌。得固體5.23g，B雜質(zhì)峰面積比例由原來的 0.297%變至0.308%，收率52.3%。
[0044] 對比實(shí)施例7:
[0045] 向單口瓶中加入10g孟魯司特酸固體，加入50ml四氫呋喃中，加熱至全部溶解，緩 慢降至-10°C，析晶10h，抽濾，濾餅用少量四氫呋喃洗滌。得固體4.75g，B雜質(zhì)峰面積比例由 原來的0.297%變至0.260%，收率47.5%。
【主權(quán)項】
1. 一種孟魯司特的純化方法，其特征在于，將孟魯司特固體加入乙醇水溶液，加熱至全 部溶解，緩慢降溫，析晶，抽濾，濾餅用乙醇水溶液洗滌;洗滌液與母液合并濃縮，如上方式 析晶、抽濾、洗滌，所得洗滌液與母液合并濃縮至干，得孟魯司特固體。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特純化方法，其特征在于，乙醇水溶液濃度為85%~ 95%〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特純化方法，其特征在于，析晶溫度為-10~0°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特純化方法，其特征在于，析晶時間為8~10h。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特純化方法，其特征在于，洗滌液與母液合并濃縮至1/ 2~2/3體積。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種孟魯司特的純化方法，將孟魯司特固體加入乙醇水溶液，加熱至全部溶解，緩慢降溫，析晶，抽濾，濾餅用乙醇水溶液洗滌；洗滌液與母液合并濃縮，如上方式析晶、抽濾、洗滌，所得洗滌液與母液合并濃縮至干，得孟魯司特固體。本發(fā)明對雜質(zhì)去除效果好，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的孟魯司特提純。
【IPC分類】C07D215/18
【公開號】CN105646344
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】張貴民, 時江華, 張灑灑
【申請人】山東新時代藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年2月29日