專利名稱：一種制備(3r,5r)-3,5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備(3R,5R) _3,5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁 酯的方法，這種(3R，5R) -3，5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯可作為 制備降血脂藥物Atorvastain的中間體。
背景技術(shù)：
(3R,5R) -3,5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯可用于合成(4R-c^) -6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3 — 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯，后者是降血脂藥物 Atorvastain的關(guān)鍵前體。Atorvastain是一種非常有效的羥甲戊二酰基輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，它是一種脂溶性物質(zhì)，以開放酸形式進入人體， 在肝臟組織內(nèi)含量較高，通過抑制HMG-CoA還原酶的作用，從而抑制體內(nèi)膽固 醇的合成，同時增加肝細胞表面的低密度脂蛋白受體數(shù)量，以增強對低密度脂肪 蛋白的攝取及分解代謝。它能有效地促進低密度脂肪蛋白、極低密度脂蛋白及其 它乳糜微粒的降解代謝，達到降低血槳中膽固醇及脂肪蛋白水平的目的，同時升 高高密度脂肪蛋白水平，從而有效的較低體內(nèi)血脂濃度全面調(diào)節(jié)血脂水平，并且 副作用少，該藥物很快在血脂調(diào)節(jié)藥物市場贏得了主導(dǎo)地位。專利US 5155251， US 5003080等公布了 Atorvastain的合成方法，即以(4R-c/s)-6-(2-胺乙基)-2,2-e 二甲基-l，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯為合成前體，其與1,4-二羰基化合物a-異丁?；?e-對氟苯?；?e-苯丙酰基苯胺進行成環(huán)反應(yīng)，然后脫羥基保護，水解酯基得到Atorvastain。中國專利CN 1305994公布了一種GR，5R) -二羥基-7-鄰苯二 甲酰亞胺基庚酸叔丁酯的合成方法，即以(R) -2- (3- (2-N-鄰苯二甲酰亞胺基 乙基)-4,5-二氫-5-異噁唑基)-乙酸為原料，經(jīng)異噁唑氫化開環(huán)，羰基的手性還原 得目標產(chǎn)物；然后(3R，5R) -3,5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯經(jīng)過雙 羥基保護，脫胺基得(4R-"'s) -6-(2-胺乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔 丁酯，它是降血脂藥物Atorvastain的關(guān)鍵前體，但所用原料(R) -2- (3- (2-N-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)-4,5-二氫-5-異噁唑基)-乙酸的合成路線復(fù)雜，這就增加 了生產(chǎn)成本，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于公開一種原料價廉易得，制備路線短，操作簡單，易于生 產(chǎn)的(3R，5R) -3,5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯的制備方法6為了達到上述目的，本發(fā)明以1-叔丁氧基-l，3-二 (三甲基硅氧基)-1,3-丁二烯和3-鄰苯二甲酰亞胺基丙醛為原料，在手性催化劑的作用下縮合得到手性 化合物(5R) -5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯，再經(jīng)過羰基的 手性還原得到目標化合物(3R，5R) -3,5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁 酯。其化學(xué)反應(yīng)式如下:o 9式中a是Na , EtOH ; B是Et3N , hexane; C是LDA(二異丙基氨基鋰)，THF;d是手性催化劑;\e是羰基的手性還原劑有機硼化物和硼氫化鈉 具體工藝如下第一步，(5R) -5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯的制備， 先計量3-鄰苯二甲酰亞胺基丙醛1-叔丁氧基-l，3-二 (三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯手性催化劑=1: (2~2.5): (0.1~0.2 )倍摩爾量；然后在手性催化劑中加 入3-鄰苯二甲酰亞胺基丙醛，再滴加1-叔丁氧基-1, 3-二 (三甲基硅氧基)-1， 3-丁二烯，室溫反應(yīng)過夜，用飽和NaHC03溶液淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯萃取，有 機相洗漆，干燥，過濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮，殘留物用對甲苯磺酸吡啶鹽 (PPTS)或三氟醋酸處理，柱層析純化得到(5R) -5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲 酰亞胺基庚酸叔丁酯。第二步，(3R，5R) -3，5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯的制備，先計量(5R) -5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯手性控制 劑還原劑=1: (1.0~2.5) : ( 1. 0~2.5 )倍摩爾量；然后在^保護下，將(5R) -5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯溶于四氫呋喃中，加入手性控 制劑，室溫反應(yīng)一個小時，冷卻至-78'C,加入還原劑，還原劑是硼氫化鈉；再 慢慢滴加相當(dāng)于手性控制劑25 35倍質(zhì)量的甲醇，保持-7『C攪拌仁5h;再慢慢 滴加相當(dāng)于手性控制劑35~55倍質(zhì)量的醋酸-甲醇(體積比l:l)溶液，有氣體放 出，滴完攪拌10-15分鐘，將反應(yīng)液傾入到1~3倍原溶液體積的飽和氯化銨溶液 中，冰浴冷卻，慢慢加入相當(dāng)于手性控制劑40 50倍質(zhì)量的過氧化氫溶液(質(zhì)量 百分濃度為加％)，恢復(fù)至室溫，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，有機相依次用 飽和NaHC03溶液，飽和食鹽水洗滌，有機相干燥，過濾除去干燥劑，將濾液減 壓濃縮，殘留物用柱層析純化，得到目標化合物(3R,5R) -3,5-二羥基-7-鄰苯 二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯；上述手性控制劑是三乙基硼或甲氧基二乙基硼烷。上述手性催化劑的制備是，先計量鈦酸異丙酯Ti(OPr-i)4 : S-聯(lián)萘酚 (S)-BINOL:LiCl=1.0: 1.1: ( 0.5-1.0 )倍摩爾量，再在氮氣氛下，將Ti(OPr-i)4 遂滴加入到(S)-BINOL的四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌20-30分鐘，再加入 LiCl ,室溫下攪拌20-30分鐘，得到有效的手性催化劑6本發(fā)明的優(yōu)點如下1. 本發(fā)明首先合成的3-鄰苯二甲酰亞胺基丙醛(3)和1-叔丁氧基-1,3-二 (三甲基硅氧基)-1,3-丁二烯( )所用的原料鄰苯二甲酰亞胺(l)和丙烯醛 (2),以及乙酰乙酸叔丁酯(4)和三甲基氯硅烷(5)是市場購買的，來源較為廣泛， 價格較低，使本發(fā)明的生產(chǎn)成本比現(xiàn)有方法低。2. 與現(xiàn)有的方法相比，本發(fā)明的原料的合成路線短，方法簡單> 操作方便， 因此，進一步降低了生產(chǎn)成本，具有較高的工業(yè)化生產(chǎn)的實用價值。3. 本發(fā)明所用的手性催化劑和還原劑的原料的價格便宜，容易得到，因此 生產(chǎn)成本更有了較大降低。
具體實施方式
實施例1第一步，(5R) -5-羥基_3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯的制備， A，制備3-鄰苯二甲酰亞胺基丙醛(3)將鈉(0. 18g,7.83讓l)分批加入到100ml乙醇中，鈉溶解完全后，加入鄰 苯二甲酰亞胺(l) (11.0g,74.8咖oL)，室溫攪拌30分鐘，慢慢滴加丙烯醛 (2) (5. 29g， 93. 54mmo1),室溫反應(yīng)過夜，加lml醋酸淬滅反應(yīng)，減壓濃縮，用100ml 二氯甲烷溶解殘留物，加入硅膠減壓蒸去溶劑，千法上樣柱層析得目標產(chǎn)物3-鄰苯二甲酰亞胺基丙醛(3)(參考文獻OwenA. Moe， Donald T. Warner/, ^w. 乙》e瓜5bc 1949,71,1251-1253)'HNMR (500MHz, CDC13) 9.85 (s, 1H) 7.90 (dd, J=2. 5Hz， 2H) ,7. 78(dd, J=2. 5 Hz， 2H), 4. 10 (t, 2H) ， 2. 90 (t， 2H)B,制備3-三甲基硅氧基-丁-2烯酸叔丁酯(6) 在氮氣保護下，將乙酰乙酸叔丁酯(4) (25. 0g, 158. 03mo1)和三乙胺 (19. 2g， 189. 64mol)溶解于正己烷(220ml)，然后滴加三甲基氯硅垸 (5)(".9g，r 3.S3fflo1)，溫度控制在20-45t:之間，滴加結(jié)束后，在室溫下繼續(xù) 攪拌約3小時。將反應(yīng)液用冰浴冷卻，加水250ml淬滅反應(yīng)，分離有機相，再用 水(2X250ml)洗滌，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾干燥劑，將有機相減壓濃縮， 得到粗產(chǎn)品經(jīng)減壓蒸餾得目標產(chǎn)物3-三甲基硅氧基-丁-2烯酸叔丁酯(6)6 'H NMR (加0 MHz, CDCl3 ) 4.98 (s) and 4.的(s， 1H total), 2. 14 (s) and 1. M(s, 3 H total), 1.39 (s) and 1.38 (s， 9 H total), 0.18 (s, 9 H) C，制備l-叔丁氧基-1,3-二 (三甲基硅氧基)-1,3-丁二烯( ) 在氮氣保護下，將二異丙基氨(16. 6g, 164. Ommol)溶解于四氫呋喃150ml,降 低溫度至-2(TC，然后滴加正丁基鋰的正己垸溶液(2.5M，62.5ml， 156.2mo丄)，控 制溫度在-30~-2(TC之間，攪拌30分鐘。再將反應(yīng)液冷卻到-78°C,滴加B步制 備的3-三甲基硅氧基-丁-2烯酸叔丁酯(6)(幼.0g, l幼.2mol)的四氫呋喃溶液， 攪拌l小時后，滴加三甲基氯硅烷(5)(21.2g，195.3mo1),繼續(xù)攪拌30分鐘，然 后將反應(yīng)液在2小時內(nèi)升溫至室溫，并在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。然后在室溫減 壓蒸干溶劑，殘留液用正己垸(600ml)溶解，將溶液在冰浴下攪拌1小時，靜置 14小時后，在氮氣保護下過濾除去析出的白色固體，將濾液減壓濃縮。再用減壓 蒸餾純化得到產(chǎn)物1-叔丁氧基-1， 3-二 (三甲基硅氧基)-l,3-丁二烯(7)(參 考文獻 tiary A. Molander and Kimberly 0. Cameron 乂力瓜 Ae歷.Sbc. 19的， 115, 831-846 ) 'H NMR (300 MHz, CDC13 )4.47(s, 1H)，4. 19(d, J= 1.4Hz， 1H),4. 13(d， J=1.4Hz, 1 H), 1.40 (s) and 1. 29 (s， 9 H total), 0.18 (s)， 0.15 (s)， 0.13 (s)， and 0.10 (s, 18 H total) D，制備(5R) -5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯(8) 在氮氣保護下，將(S)-細0L (0.155g, 0. 54ramo1)溶解于干燥的四氫呋喃 (20ml),然后滴加Ti(OPr-i)4 (139. 8mg, 0. 49mmo1)的四氫呋喃溶液，在室溫攪20 分鐘后，加入LiCl (加.9mg, 0. 492mol)，繼續(xù)攪拌加分鐘，加入3-鄰苯二甲酰 亞胺基丙醛(3) (l.Og， 4.92mmo1),攪拌20分鐘后滴加l-叔丁氧基-l， 3_二 (三 甲基硅氧基)-l， 3-丁二烯(7) (3. 7g, 12. 3畫o1)，在室溫反應(yīng)過夜。用飽和Naffi03 溶液10ml淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯100ml萃取，有機相用飽和食鹽水30ml洗 滌，用無水硫酸鎂千燥。過濾除去干燥劑，將濾液減壓濃縮，殘留物用無水甲醇 50ml溶解，再加入對甲苯磺酸吡啶鹽(PPTS) (1. 0g, 4. Ommol) >在室溫反應(yīng)3小 時后，減壓濃縮溶劑，殘留液用乙酸乙酯100ml溶解，分別用飽和NaHC03溶液、 飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鎂干燥6過濾除去干燥劑》將濾液減壓濃縮。 殘留物用柱層析純化，得到目標化合物(510 -5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯(8)。'H腿(500 MHz,置13 ):7. 90 (m, 2H), 7. 78 (m， 2H), 4. 10 (m, 1H) ， 3. 85 (m， 2H) ， 3. 40 (m， 2H), 2. 75 (m, 1H), 2. 6 8(m， 1H)， 1.80(m， 2H)， 1.40(s，9H)第二步，(3R，5R) _3，5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯(9)的制備，N2保護下將(5R) -5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯(8) (沾0mg,0.693mrao1)溶于5m丄四氫呋喃中，加入手性控制劑三乙基硼( 00u丄 0. 70mmo1)的1M己垸溶液，室溫反應(yīng)一個小時，冷卻至-78°C,加入手性還原劑 硼氫化鈉(32mg0.86mmo1)，慢慢滴加2. 7ml甲醇，保持-7St:攪拌5h,慢慢滴加 5ml醋酸-甲醇(l: l)溶液，有氣體放出，滴完攪拌10分鐘，將反應(yīng)液傾入10ml 飽和氯化銨溶液中，冰浴冷卻，慢慢加入3ml過氧化氫溶液(30%)，恢復(fù)至室溫， 用乙酸乙酯50ml萃取兩次，合并有機相，有機相依次用飽和NaHC03溶液，飽 和食鹽水洗滌，有機相干燥，過濾除去干燥劑，將濾液減壓濃縮。殘留物用柱 層析純化》得到目標化合物(3R，5R) -3,5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔 丁酯(9)。'H NMR (300 ^fflz， CDC13 ):8. 01 (m， 211) ， 7. 90 (m， 111) ， 3. 94 (m, m), 3. 59 (t， 2H) ， 3. 50 (m， 3H) ， 2. 80 (dd， 1H) ， 2. 60 (dd, 1H) ， 2. 53 (m， 1H) ， 2. 33 (m， 1H) ， 1. 75 (m, 1H) ， 1. 55 (m， 1H) ， 1. 49 (s, 9H)實施例2除第一步中的D步(5R) _5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯 (8)按照如下方法制備外，其余各步的制備與實施例1相同。D步(5R) -5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯(8):在氮氣保護 下，將(S)H3IN0L (0.31g, 1.08mmol)溶解于干燥的四氫呋喃(20ml)，然后滴加 Ti(OPr-i)4 (279.6mg,0.98mmol)的四氫呋喃溶液，在室溫攪20分鐘后，加入 LiCl(加.^ng,0.492mo1)，繼續(xù)攪拌幼分鐘，加入3-鄰苯二甲酰亞胺基丙醛(3)(l.Og， 4.92mmo1)，攪拌20分鐘后滴加1-叔丁氧基-1， 3-二 (三甲基硅氧 基)-1,3-丁二烯(7)(17g,l2.3mmo1)，在室溫反應(yīng)12小時。用飽和Na,溶液15ml淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯100ml萃取，有機相用飽和食鹽水30ml洗滌， 用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，將濾液減壓濃縮，殘留物用四氫呋喃50ml 溶解，冷卻至0。C滴加三氟醋酸2.0ml，恢復(fù)至室溫，在室溫反應(yīng)3小時后，減 壓濃縮溶劑，殘留液用乙酸乙酯lOOml溶解，分別用飽和NaHC03溶液、飽和食 鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，將濾液減壓濃縮。殘 留物用柱層析純化，得到目標化合物(5R) -5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺 基庚酸叔丁酯(8h 實施例3除第二步的(3R,5R) -3， 5- 二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯(9) 的制備方法按照如下方法制備外，其余各步的制備與實施例1相同。(3R, 5R) -3， 5- 二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯(9)的制備方法如 下~2保護下將(5R) -5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯(8) (250mg，0.693mmo1)溶于5ml四氫呋喃中，加入手性控制劑甲氧基二乙基硼烷 (O.lM， 0.70腿01)的50%的四氫呋喃溶液，室溫反應(yīng)一個小時，冷卻至-786C， 加入硼氫化鈉(32mg0.86mmo1),慢慢滴加2. 5ml甲醇，保持-78。C攪拌3h，慢慢 滴加5ml醋酸-甲醇(1: 1)溶液，有氣體放出，滴完攪拌10分鐘，將反應(yīng)液傾 入10ml飽和氯化銨溶液中，冰浴冷卻，慢慢加入3ml過氧化氫溶液(30%),恢 復(fù)至室溫，用乙酸乙酯幼ml萃取兩次，合并有機相，有機相依次用飽和碳酸氫 鈉溶液，飽和食鹽水洗滌，有機相干燥，過濾除去干燥劑，將濾液減壓濃縮6 殘留物用柱層析純化，得到目標化合物(犯,M) -3,5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞 胺基庚酸叔丁酯(9)。 實施例4除第二步的(3R，5R) -3， 5- 二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯(9) 的制備方法按照實施例3方法制備，第一步的13步(5R) -5-羥基-3-氧代-[鄰 苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯(8)制備同實施例2相同外，其余各步的制備與實施 例1相同。
權(quán)利要求
1. 一種制備(3R，5R)-3，5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯的方法，其特征是第一步，(5R)-5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯的制備，先計量3-鄰苯二甲酰亞胺基丙醛∶1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯∶手性催化劑＝1∶(2～2.5)∶(0.1～0.2)倍摩爾量；然后在手性催化劑中加入3-鄰苯二甲酰亞胺基丙醛，再滴加1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯，室溫反應(yīng)過夜，用飽和NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯萃取，有機相洗滌，干燥，過濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮，殘留物用對甲苯磺酸吡啶鹽(PPTS)或三氟醋酸處理，柱層析純化得到(5R)-5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯；第二步，(3R，5R)-3，5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯的制備，先計量(5R)-5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯∶手性控制劑∶還原劑＝1∶(1.0～2.5)∶(1.0～2.5)倍摩爾量；然后在N2保護下，將(5R)-5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯溶于四氫呋喃中，加入手性控制劑，室溫反應(yīng)一個小時，冷卻至-78℃，加入還原劑硼氫化鈉；再慢慢滴加相當(dāng)于手性控制劑25～35倍質(zhì)量的甲醇，保持-78℃攪拌3～5h；再慢慢滴加相當(dāng)于手性控制劑35～55倍質(zhì)量的醋酸-甲醇(體積比1∶1)溶液，有氣體放出，滴完攪拌10～15分鐘，將反應(yīng)液傾入到1～3倍原溶液體積的飽和氯化銨溶液中，冰浴冷卻，慢慢加入相當(dāng)于手性控制劑40～50倍質(zhì)量的過氧化氫溶液(質(zhì)量百分濃度為30％)，恢復(fù)至室溫，用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，有機相依次用飽和NaHCO3溶液，飽和食鹽水洗滌，有機相干燥，過濾除去干燥劑，將濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析純化，得到目標化合物(3R，5R)-3，5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯；上述手性控制劑是三乙基硼或甲氧基二乙基硼烷。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備(濁，5R) -3,5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞 胺基庚酸叔丁酯的方法，其特征是手性催化劑的制備是先計量Ti(0Pr-i)4 :(S)-B腸L: LiCl= 1. 0: 1. 1: ( 0. 5~1.0 )倍摩爾量，在氮氣氛下，將Ti(OPr-i)4 遂滴加入到(S)-BINOL的四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌20-30分鐘，再加入 LiCl ,室溫下攪拌20 30分鐘，得到手性催化劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備(3R，5R)-3，5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯的方法，這種(3R，5R)-3，5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯可作為制備降血脂藥物Atorvastain的中間體。先以1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯和3-鄰苯二甲酰亞胺基丙醛為原料，在手性催化劑的作用下縮合得到手性化合物(5R)-5-羥基-3-氧代-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯；再經(jīng)過羰基的手性還原劑還原，得到目標化合物(3R，5R)-3，5-二羥基-7-鄰苯二甲酰亞胺基庚酸叔丁酯。本發(fā)明工藝簡單，原料來源廣泛，價格低，合成路線短，所用的手性催化劑和還原劑的價格便宜，容易得到，因此生產(chǎn)成本較低，具有較高的工業(yè)化生產(chǎn)價值。
文檔編號B01J31/24GK101274910SQ20081003734
公開日2008年10月1日 申請日期2008年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月13日
發(fā)明者徐勤耀, 楊琍蘋, 胡文浩, 郭震球 申請人:華東師范大學(xué)