1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及1?(2?脫氧?beta?呋喃核糖基)?5?碘?2?嘧啶酮，具體涉及一種1?(2?脫氧?beta?呋喃核糖基)?5?碘?2?嘧啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I及其制備方法。所述關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的XRPD反射角在11.13±0.2°，14.54±0.2°，16.98±0.2°，19.69±0.2°，19.87±0.2°，21.59±0.2°，23.55±0.2°，25.61±0.2°，28.69±0.2°，34.97±0.2°，38.43±0.2°處具有特征峰，為研究1?(2?脫氧?beta?呋喃核糖基)?5?碘?2?嘧啶酮的穩(wěn)定性提供了指導(dǎo)。
【專利說明】
1 - (脫氧-beta-味喃核糖基)-5Η?典-2-嘧陡酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物 I及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮，具體涉及一種1-(2-脫氧-beta-咲喃核糖基)-5-碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮（IPdR)是IUdR藥物的前體，最初被 作為抗病毒藥物研究，目前被認(rèn)為是一種有潛力的口服TdR放射增敏劑，IPdR會摻入快速增 殖的腫瘤細(xì)胞中，快速增殖的正常組織如骨髓和腸上皮細(xì)胞也有摻入。1994年，Cheng等人 在裸鼠背部皮下注射人源結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT-116)，從而建立腫瘤模型，證實(shí)了此假設(shè)。IPdR 作為單藥用于治療晚期淋巴瘤的I期臨床于2012年完成(NCT01240577)，作為腫瘤放射增敏 劑的〇期臨床已經(jīng)于2013年在美國國立衛(wèi)生研究院完成，達(dá)到預(yù)期結(jié)果。
[0003] IPdR結(jié)構(gòu)式如下：
[000
[0005] 然而，IPdR在穩(wěn)定性方面存在許多問題，特別是在高溫、含水或醇體系中，一旦發(fā) 生降解形成副產(chǎn)物就會影響IPdR的使用效果。目前國內(nèi)外還未發(fā)現(xiàn)有關(guān)IPdR副產(chǎn)物方面的 報道。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的關(guān)環(huán) 副產(chǎn)物I，為研究1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮的穩(wěn)定性提供指導(dǎo)，本發(fā)明 同時提供其簡單易行，易于實(shí)現(xiàn)的制備方法。
[0007] 本發(fā)明所述的1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I，其 核磁共振數(shù)據(jù)如下：
[0008] IH 匪R(400MHz，DMS0)S9.28((1, J = 5.3Hz，3H)，8.82((1, J = 3.1Hz，lH)，8.69(d，J = 3.1Hz，lH)，6.66(d，J = 5.4Hz，3H)，6.05(t，J = 5.9Hz，lH)，5.86(d，J = 5.4Hz，3H)，5.43 (s，3H),5.39-5.26(m，2H)，5·16(d，J=4.3Hz，3H),4.32-4.18(m，7H)，4.01-3.84(m，4H)， 3.84-3.39(m，66H)，3.57-3.39(m，60H)，3.49-3.39(m，60H),2.47-2.30(m，4H)，2.16(dtd，J = 9.8,6.6,3.3Hz，4H)。
[0009] 其X射線粉末衍射圖的反射角2Θ在11.13 ±0.2°，14.54± 0.2°，16.98 ±0.2°， 19.69±0.2°，19.87±0.2°，21.59±0.2°，23.55±0.2°，25.61±0.2°，28.69±0.2°，34.97 ±0.2°，38.43±0.2°處具有特征峰。
[0010] 所述的1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的制備方法 分為以下兩種：
[0011] -、第一種方法：
[0012] 將1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮溶于溶劑中，攪拌，過濾，取濾液 放置于具有通氣孔的封口膜封口的容器中，置于室溫條件下進(jìn)行揮發(fā)，析出固體。
[0013] 其中：
[0014]溶劑為乙腈與甲醇的混合物，兩者的體積比為1:3。
[0015] 1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮與溶劑的比值為3:0.2~0.3，Ι ο-脫氧-beta-咲喃核糖基) -5-碘-2-啼啶酮質(zhì)量以 mg 計 ，溶劑體積以 ml 計。
[0016] 攪拌溫度40~60°C，攪拌時間1~3h。
[0017] 二、第二種方法：
[0018] 將1_(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮溶于溶劑中，過濾，攪拌下向?yàn)V 液中滴加反溶劑析出固體，或者將滴加反溶劑后無固體析出的濾液轉(zhuǎn)移至室溫條件下析出 固體。
[0019]其中：
[0020]溶劑為甲醇。
[0021]反溶劑為乙酸乙酯、丁酮或甲基叔丁基醚。
[0022] 1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮與溶劑的比值為1:0.05~0.1，Ι Ο-脫氧-beta-咲喃核糖基) -5-碘-2-啼啶酮質(zhì)量以 mg 計 ，溶劑體積以 ml 計。
[0023]溶劑與反溶劑的體積比為1~2:5~10。
[0024]本發(fā)明的有益效果如下：
[0025] 本發(fā)明制得關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I，為研究1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮 的穩(wěn)定性提供了指導(dǎo)，本發(fā)明的制備方法簡單易行，易于實(shí)現(xiàn)。
【附圖說明】
[0026]圖1是實(shí)施例1中1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的核 磁共振圖；
[0027]圖2是實(shí)施例1中1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的X 射線粉末衍射圖；
[0028]圖3是1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮晶型A的核磁共振圖；
[0029]圖4是1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮晶型A的X射線粉末衍射圖； [0030]圖5是實(shí)施例4中1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的X 射線粉末衍射圖；
[0031]圖6是實(shí)施例5中1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的X 射線粉末衍射圖；
[0032]圖7是實(shí)施例6中1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的X 射線粉末衍射圖。
【具體實(shí)施方式】
[0033]以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步描述。
[0034] 實(shí)施例1
[0035] 所述的1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基）-5_碘-2-嘧啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的制備方 法：
[0036] 稱取15mg的1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮至3ml小瓶中，加入 1.0ml的乙腈與甲醇的混合物，其中，乙腈與甲醇的體積比為1:3,并置于50°C攪拌2h后，過 濾取澄清液，用封口膜封住裝有澄清溶液的小瓶并在上面扎5~6個小孔，放置在室溫下緩 慢揮發(fā)。3天后，收集所得固體，并進(jìn)行核磁共振、X射線粉末衍射XRPD，結(jié)果如圖1、圖2所示。
[0037] 關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的核磁共振數(shù)據(jù)如下：
[0038] IH NMR(400MHz,DMS0)59.28(d ,J = 5.3Hz,3H) ,8.82(d ,J = 3. IHz , 1H), 8.69(d J = 3.1Hz,lH),6.66(d ,J = 5.4Hz,3H),6.05(t ,J = 5.9Hz,lH),5.86(d ,J = 5.4Hz,3H),5.43 (s,3H),5.39-5.26(m,2H),5.16(d,J=4.3Hz,3H),4.32-4.18(m,7H),4.01-3.84(m,4H), 3.84-3.39(m,66H),3.57-3.39(m,60H),3.49-3.39(m,60H),2.47-2.30(m,4H),2.16(dtdJ = 9.8,6.6,3.3Hz,4H).
[0039] 關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如下表1所示：
[0040]表1關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的XRro數(shù)據(jù)峰
[0043] 同時，對1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮初始狀態(tài)的晶型（命名為 晶型A)進(jìn)行核磁共振、X射線粉末衍射，如圖3、4所示。
[0044] 晶型A核磁共振數(shù)據(jù)如下：
[0045] IH NMR(400MHz,DMS0)58.75(d ,J = 3.1Hz,lH) ,8.63(d ,J = 3. IHz , 1H), 5.98( t J = 5.9Hz,lH),5.33-5.18(m,2H),4.28-4.16(m,lH),3.88(q ,J = 3.4Hz,lH),3.64(dddd J = 45.7,12.0,4.8,3.4Hz,2H),2.34(ddd ,J=13.4,6.3,5.1Hz,lH),2.10(dt ,J=13.4,5.9Hz, 1H).
[0046] 晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如下表2所示：
[0047] 表2晶型A的XRPD數(shù)據(jù)峰
[0050]由圖1-4和表1-2可以清楚看出，晶型A與關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I具有明顯的差別。
[0051 ] 實(shí)施例2
[0052] 所述的1-(2-脫氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的制備方 法：
[0053] 稱取15mg的1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮至3ml小瓶中，加入 1.5ml的乙腈與甲醇的混合物，其中，乙腈與甲醇的體積比為1:3,并置于40°C攪拌3h后，過 濾取澄清液，用封口膜封住裝有澄清溶液的小瓶并在上面扎5~6個小孔，放置在室溫下緩 慢揮發(fā)，3天后，收集所得固體。
[0054] 實(shí)施例3
[0055] 所述的1-(2-脫氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的制備方 法：
[0056] 稱取15mg的1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮至3ml小瓶中，加入 1.0ml的乙腈與甲醇的混合物，其中，乙腈與甲醇的體積比為1:3,并置于60°C攪拌Ih后，過 濾取澄清液，用封口膜封住裝有澄清溶液的小瓶并在上面扎5~6個小孔，放置在室溫下緩 慢揮發(fā)。3天后，收集所得固體。
[0057] 實(shí)施例4
[0058] 所述的1-(2-脫氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的制備方 法：
[0059] 稱取20mg的1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮至3ml小瓶中，加入 2.Oml的甲醇，過濾，攪拌下向?yàn)V液中滴加乙酸乙酯10ml，將滴加反溶劑后無固體析出的濾 液轉(zhuǎn)移至室溫條件下析出固體。并進(jìn)行X射線粉末衍射XRH)檢測，結(jié)果如圖5所示。關(guān)環(huán)副產(chǎn) 物I射線粉末衍射數(shù)據(jù)如下表3所示：
[0060] 表3關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的XRro數(shù)據(jù)峰
[0062] 實(shí)施例5
[0063] 所述的1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的制備方 法：
[0064] 稱取20mg的1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮至3ml小瓶中，加入 2.Oml的甲醇，過濾，攪拌下向?yàn)V液中滴加丁酮10ml，將滴加反溶劑后無固體析出的濾液轉(zhuǎn) 移至室溫條件下析出固體。并進(jìn)行X射線粉末衍射XRPD檢測，結(jié)果如圖6所示。關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I 射線粉末衍射數(shù)據(jù)如下表4所示：
[0065]表4關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的XRro數(shù)據(jù)峰
[0068] 實(shí)施例6
[0069] 所述的1-( 2-脫氧-beta-咲喃核糖基）-5-碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的制備方 法：
[0070] 稱取20mg的1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮至3ml小瓶中，加入 2.Oml的甲醇，過濾，攪拌下向?yàn)V液中滴加甲基叔丁基醚10ml，析出固體。并進(jìn)行X射線粉末 衍射XRH)檢測，結(jié)果如圖7所示。關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I射線粉末衍射數(shù)據(jù)如下表5所示：
[0071] 表5關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I的XRro數(shù)據(jù)峰
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物I，其特征在于:其 核磁共振數(shù)據(jù)如下： 1H 匪R(400MHz，DMS0)S9.28((1, J = 5.3Hz，3H)，8.82((1, J = 3. ΙΗζ,ΙΗ)，8.69((1, J = 3.1Hz,lH),6.66(d ,J = 5.4Hz,3H),6.05(t ,J = 5.9Hz,lH),5.86(d ,J = 5.4Hz,3H),5.43(s, 3H),5.39-5.26(m,2H),5.16(d,J=4.3Hz,3H),4.32-4.18(m,7H),4.01-3.84(m,4H),3.84-3.39(m，66H),3.57-3.39(m，60H),3.49-3.39(m，60H),2.47-2.30(m，4H),2.16(dtd，J= 9·8,6·6,3·3Ηζ，4Η)〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-( 2-脫氧-beta-咲喃核糖基)-5-碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物 I，其特征在于：其X射線粉末衍射圖的反射角2Θ在11.13 ±0.2°，14.54 ±0.2°，16.98 土 0.2°，19.69±0.2°，19.87±0.2°，21.59±0.2°，23.55±0.2°，25.61±0.2°，28.69±0.2°， 34.97±0.2°，38.43±0.2°處具有特征峰。3. -種權(quán)利要求1所述的1-(2-脫氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物 I的制備方法，其特征在于:將1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮溶于溶劑中， 攪拌，過濾，取濾液放置于具有通氣孔的封口膜封口的容器中，置于室溫條件下進(jìn)行揮發(fā)， 析出固體。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的1-(2-脫氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物 I的制備方法，其特征在于:溶劑為乙腈與甲醇的混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的1- (2-脫氧-beta-咲喃核糖基)-5-碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物 I的制備方法，其特征在于:乙腈與甲醇的混合物中，兩者的體積比為1:3。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的1-(2-脫氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物 I的制備方法，其特征在于：1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮與溶劑的比值為 3:0.2~0.3，1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮質(zhì)量以mg計，溶劑體積以ml計。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的1-(2-脫氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物 I的制備方法，其特征在于:攪拌溫度40~60 °C，攪拌時間1~3h。8. -種權(quán)利要求1所述的1-(2-脫氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物 I的制備方法，其特征在于:將1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮溶于溶劑中， 過濾，攪拌下向?yàn)V液中滴加反溶劑析出固體，或者將滴加反溶劑后無固體析出的濾液轉(zhuǎn)移 至室溫條件下析出固體。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的1- (2-脫氧-beta-咲喃核糖基)-5-碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn)物 I的制備方法，其特征在于:溶劑為甲醇。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的1-(2-脫氧-beta-咲喃核糖基)-5-碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn) 物I的制備方法，其特征在于:反溶劑為乙酸乙酯、丁酮或甲基叔丁基醚。11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的1-(2-脫氧-beta-咲喃核糖基)-5-碘-2-啼啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn) 物I的制備方法，其特征在于：1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮與溶劑的比值 為1:0 · 05~0 · 1，1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮質(zhì)量以mg計，溶劑體積以ml 計。12. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的1-(2-脫氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的關(guān)環(huán)副產(chǎn) 物I的制備方法，其特征在于:溶劑與反溶劑的體積比為1~2:5~10。
【文檔編號】C07H19/073GK105859810SQ201610242419
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月19日
【發(fā)明人】王晨光
【申請人】山東立博美華生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司