一種維格列汀化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法，具體涉及一種維格列汀化合物及其制備方 法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 維格列汀（Vildagliptin)是諾華公司（Novartis)開發(fā)的一個(gè)二肽基酶IV型 (DDPIV)抑制劑，可用來(lái)治療2型糖尿病。2007年9月被歐盟批準(zhǔn)低劑量用藥，在巴西和墨 西哥也已經(jīng)被批準(zhǔn)。糖尿病是一種嚴(yán)重困擾全球的慢性疾病，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全世界已存在 21. 3億糖尿病患者。預(yù)計(jì)到2025年，全球?qū)?huì)有31. 5億糖尿病患者。因此，對(duì)糖尿病藥物 的相關(guān)研究和開發(fā)具有重要的理論意義和實(shí)用價(jià)值。
[0003] 維格列?。╒ildagliptin)，化學(xué)名：（s)-l_[[(3-羥基-1-金剛烷基）氨基]乙 ?；鵠-2-氰基四氫吡咯烷，是一種具有競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性、選擇性二肽基肽酶（DPP-IV)抑制 劑，可用來(lái)治療II-型糖尿病，單獨(dú)使用或與二甲雙胍等抗糖尿病藥物聯(lián)用均可有效控制 血糖。
[0004] 為了提高原料藥的質(zhì)量，研究合成過(guò)程中的有關(guān)物質(zhì)具有重大意義。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷提供一種維格列汀化合物，對(duì) 其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。
[0006] 本發(fā)明所述技術(shù)問(wèn)題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0007] -種維格列汀化合物，該維格列汀化合物為維格列汀雙烷基化化合物，其具有式III所示的結(jié)構(gòu)，
[0008]
[0009] 上述維格列汀化合物，所述維格列汀化合物X-射線粉末衍射圖在反射角2Θ 為 10·2±0·2°、11·8±0·2°、13·3±0·2°、16·4±0·2°、17·1±0·2°、18·2±0·2°、 20·0±0·2 °、21·8±0·2 °、22·2±0·2 °、24·4±0·2 °、25·7±0·2 °、27·2±0·2 °、 28·0±0·2°、31·2±0·2°、36·3±0·2°、36·9±0·2°、38·3±0·2° 位置有特征峰。
[0010] 進(jìn)一步的，上述維格列汀化合物，其x-射線粉末衍射圖在反射角2Θ為 1·8±0·2 °、10·6±0·2 °、14·7±0·2 °、17·6±0·2 °、19·1±0·2 °、19·6±0·2 °、 20·5±0·2 °、21·0±0·2 °、22·7±0·2 °、23·9±0·2 °、24·7±0·2 °、26·2±0·2 °、 26·5±0·2 °、29·2±0·2 °、29·6±0·2 °、30·3±0·2 °、30·8±0·2 °、31·8±0·2 °、 32·9±0·2°、35·2±0·2°、29·6±0·2°、36·1±0·2° 位置有特征峰。
[0011] 一種上述維格列汀化合物的制備方法，包括如下步驟：
[0013]將化合物I溶于溶劑中，加入催化劑和縛酸劑，再加入化合物II，于-10~80°C保 溫?cái)嚢璺磻?yīng)1~6小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完畢后過(guò)濾除去不溶物，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃 縮，濃縮物在析晶溶劑中析晶，過(guò)濾、干燥得到維格列汀化合物。
[0014]其中，所述化合物I的質(zhì)量g與溶劑的體積mL比為1:23. 2 ;所述化合物I、化合物 Π、縛酸劑、催化劑的摩爾比為1.0~3. 5 :1. 0 :1. 0~2.0 :0. 1 ;所述溶劑選自甲苯、四氫呋 喃、乙腈、二氧六環(huán)、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一種或幾種；所述催化劑為三叔丁 基膦四氟硼酸鹽；所述縛酸劑選自三乙胺、二異丙基乙胺、氮甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳 酸氫鈉中的一種或幾種；所述析晶溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、異丙 醇、異丙醚或甲基叔丁基醚中的一種或幾種。
[0015] 優(yōu)選的，所述化合物I、化合物II、縛酸劑、催化劑的摩爾比為2. 5 :1. 0 :1. 2 :0. 1 ; 所述溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷；所述縛酸劑選自三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉；所 述析晶溶劑為丁酮：乙酸乙酯以體積比為1 :2的混合液。
[0016] 作為本發(fā)明的一種最優(yōu)實(shí)施方案，上述維格列汀化合物的制備方法，包括如下步 驟：
[0017] 分別取21. 58g化合物I、8. 36g化合物II、8. 29g碳酸鉀、1. 45克三叔丁基膦四氟 硼酸鹽，500mL二氯甲烷，置入1000mL三口燒瓶中，攪拌，升溫至30 °C，保溫30 ± 3 °C反應(yīng) 3h，TLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，過(guò)濾除去不溶物，濾液減壓濃縮除去溶劑，得淺黃色濃縮物，向濃縮 物中滴加80ml丁酮和乙酸乙酯以體積比為1:2的混合液，有固體析出，過(guò)濾、干燥得維格列 汀化合物20. 00克，收率91 %。
[0018] 本發(fā)明提供的維格列汀化合物的制備方法，工藝條件簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件緩和，產(chǎn)物分 離精制簡(jiǎn)單，具有操作簡(jiǎn)便快捷、成本低、收率高的特點(diǎn)，適于工業(yè)化生產(chǎn)，可以更為方便快 捷的得到較大數(shù)量的維格列汀化合物，并且制得的維格列汀化合物純度高，達(dá)到99%以上， 能夠作為對(duì)照品應(yīng)用于維格列汀生產(chǎn)中的定性和定量分析，有利于加強(qiáng)對(duì)其有關(guān)物質(zhì)的控 制，從而提升維格列汀的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量水平，更好地為人民群眾安全用藥提供保證。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1本發(fā)明所述維格列汀化合物核磁共振氫譜1H-NMR(600MHZ，DMS0-d6)。
[0020] 圖2本發(fā)明所述維格列汀化合物質(zhì)譜圖，分子量為MSm/z:440(M= 440)。
[0021] 圖3本發(fā)明所述維格列汀化合物X-粉末衍射圖。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面通過(guò)【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但只是用于幫助理解本發(fā) 明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[0023] 實(shí)施例1本發(fā)明所述維格列汀化合物的制備
[0024] 分別取 21.58g化合物 1(0. 125mol)、8.36g化合物II(0.05mol)、8.29g碳酸鉀 (0.06mol)、三叔丁基膦四氟硼酸鹽1.45克（0.005mol)，500mL二氯甲烷，置入1000mL三 口燒瓶中，攪拌，升溫至30°C，保溫30±3°C反應(yīng)3h，TLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，過(guò)濾除去不溶物， 濾液減壓濃縮除去溶劑，得淺黃色濃縮物，向濃縮物中滴加80ml丁酮和乙酸乙酯的混合液 (丁酮：乙酸乙酯=1 :2)，有固體析出，過(guò)濾、干燥得維格列汀化合物20. 00克，收率91%， 純度 99. 9%，mpl30 ~132Γ。
[0025] 本實(shí)施例所制得的維格列汀化合物，其核磁共振氫譜1H-NMR(600MHZ，DMS0-d6) 如圖1，質(zhì)譜圖分子量為MSm/z:440(Μ= 440)如圖2,X-粉末衍射圖如圖3。
[0026] 實(shí)施例2本發(fā)明所述維格列汀化合物的制備
[0027] 分別取 21.58g化合物 1(0. 125mol)、8.36g化合物II(0.05mol)、6.07g三乙胺 (0.06111〇1)、1.45克三叔丁基膦四氟硼酸鹽（0.005111〇1)，5001^四氫呋喃，置入10001^三口 燒瓶中，攪拌，升溫至〇°C，保溫0±3°C反應(yīng)4h，TLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，過(guò)濾除去不溶物，濾液 減壓濃縮除去溶劑，得淺黃色濃縮物，向濃縮物中滴加80ml丁酮和乙酸乙酯的混合液（丁 酮：乙酸乙酯=1 :2)，有固體析出，過(guò)濾、干燥得維格列汀化合物16. 70克，收率76%，純度 99. 6%，mpl30 ~132°C。
[0028] 本實(shí)施例所制得的維格列汀化合物，其核磁共振氫譜1H-NMR(600MHZ，DMS0-d6)、 質(zhì)譜圖、X-粉末衍射圖同實(shí)施例1。
[0029] 實(shí)施例3本發(fā)明所述維格列汀化合物的制備
[0030] 分別取 21.58g化合物 1(0. 125mol)、8.36g化合物II(0.