依洛昔巴特的結(jié)晶修飾物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及關(guān)于N-{(2R)-2-[({[3,3-二丁基_7_(甲硫基）-1，1-二氧化-5-苯 基-2, 3, 4, 5-四氫-1，5-苯并噻庚因-8-基]氧基}乙?；┌被鵠-2-苯基乙醇基}甘 胺酸（依洛昔巴特（elobixibat))的結(jié)晶修飾物、更具體而言結(jié)晶修飾物I、IV、MeOH-1、 EtOH-1、1-PrOH-l及2-PrOH-l。本發(fā)明還涉及關(guān)于制備這些結(jié)晶修飾物的方法及包含結(jié)晶 修飾物IV的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] W0 02/50051公開了化合物1，1-二氧基-3, 3-二丁基-5-苯基-7-甲硫 基-8-(N-{(R)-r-苯基(羧甲基）氨基甲?；鵠甲基}氨基甲酰基甲氧 基）-2,3,4,5_四氫-1，5-苯并噻庚因（依洛昔巴特；IUPAC名稱：N-{(2R)-2-[({[3,3-二 丁基-7-(甲硫基）-1，1-二氧化-5-苯基-2, 3, 4, 5-四氫-1，5-苯并噻庚因-8-基]氧基} 乙?；┌被鵠-2-苯基乙醇基}甘胺酸）。此化合物涉及回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（IBAT)抑制劑， 其可用于治療或預(yù)防諸如異常血脂癥、便秘、糖尿病及肝病等疾病。根據(jù)W0 02/50051的實(shí) 驗(yàn)部分，制備依洛昔巴特中的最后合成步驟涉及由在酸性條件下水解叔丁氧基酯組成。藉 由在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物并藉由制備型HPLC使用乙腈/乙酸銨緩沖液（50:50)作為洗 脫劑純化殘余物來獲得粗制化合物（實(shí)例43)。在冷凍干燥產(chǎn)物后，未鑒別出結(jié)晶物質(zhì)。
[0003] 期望發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定性方面足夠適于配制為藥物的依洛昔巴特形式。
[0004] 在形成本發(fā)明的基礎(chǔ)的結(jié)晶研究中，使用X射線粉末衍射（XRPD)技術(shù)觀察到依洛 昔巴特藉由在結(jié)構(gòu)中納入溶劑分子可自許多溶劑或溶劑混合物結(jié)晶，藉此形成特定溶劑合 物或混合型溶劑合物。因此，在許多溶劑或溶劑組合中獲得依洛昔巴特的不同結(jié)晶修飾物。 當(dāng)使用相同溶劑時(shí)甚至還可獲得不同結(jié)晶修飾物。此外，使用熱重分析（TGA)可推斷出，相 同結(jié)晶修飾物的不同試樣可含有不同量的溶劑。當(dāng)自結(jié)晶溶劑合物蒸發(fā)所納入的有機(jī)溶劑 分子時(shí)可獲得依洛昔巴特的其它結(jié)晶修飾物。因此，支持本申請(qǐng)案的實(shí)驗(yàn)工作發(fā)現(xiàn)，依洛昔 巴特的許多結(jié)晶修飾物不穩(wěn)定，及/或觀察到其轉(zhuǎn)化為其它結(jié)晶修飾物。因此，藉由重復(fù)類 似實(shí)驗(yàn)難以獲得一致結(jié)果。
[0005] 可藉由以下揭露不同的溶劑化結(jié)晶修飾物：使用極快X射線檢測(cè)器并自欲至試樣 架上分析的固體材料漿液提取濕試樣，將試樣保持在實(shí)驗(yàn)溫度下且然后在試樣干燥時(shí)迅速 且重復(fù)分析該試樣。此技術(shù)可顯示初始形成的溶劑合物或混合型溶劑合物、去溶劑化修飾 物或兩者的混合物。若存在一種以上部分或完全去溶劑化的結(jié)晶修飾物，則XRH)數(shù)據(jù)甚至 更可能發(fā)生變化。因此，僅獲得純結(jié)晶修飾物的XRro數(shù)據(jù)涉及另一挑戰(zhàn)。
[0006] 各種結(jié)晶修飾物可能具有眾多缺點(diǎn)，包括結(jié)晶度易變及處置與配制困難。因此，業(yè) 內(nèi)需要穩(wěn)定性、散裝處置及溶解性方面的性質(zhì)有所改良的穩(wěn)定的依洛昔巴特結(jié)晶修飾物。 因此，本發(fā)明的目標(biāo)涉及提供穩(wěn)定且高度結(jié)晶的依洛昔巴特結(jié)晶修飾物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明提供依洛昔巴特（elobixibat)的各種結(jié)晶修飾物。在一方面中，結(jié)晶修飾 物涉及依洛昔巴特的單水合物。單水合物包括與每摩爾依洛昔巴特結(jié)晶結(jié)合的〇. 9-1. 1摩 爾水。此處所計(jì)算水的量不包括吸附至晶體的表面的水。在某些實(shí)施方式中，單水合物穩(wěn) 定至少一年，例如至少17個(gè)月。
[0008] 在與第一方面相關(guān)的另一方面中，本發(fā)明提供依洛昔巴特的結(jié)晶單水合物，其中 該結(jié)晶形式通過以下來制備：形成依洛昔巴特單醇化物，將單醇化物充分地轉(zhuǎn)化為非溶劑 合物并將非溶劑合物暴露于水蒸氣。單醇化物可為甲醇化物、乙醇化物、1-丙醇化物、2-丙 醇化物或這些醇的混合物。在某些實(shí)施方式中，在不形成單醇化物作為中間體的情形下不 可形成單水合物。
[0009] 本發(fā)明還包括其它結(jié)晶修飾物（包括結(jié)晶修飾物I及結(jié)晶修飾物IV)以及用于制 備這些結(jié)晶修飾物的中間體。
[0010] 本發(fā)明進(jìn)一步提供治療本文所描述病癥的方法及本文所描述的結(jié)晶修飾物在治 療本文所描述病癥及制備用于治療本文所描述病癥的藥劑中的用途。
【附圖說明】
[0011] 圖1顯示結(jié)晶修飾物IV的X射線粉末衍射圖。
[0012] 圖2顯示結(jié)晶修飾物EtOH-1的X射線粉末衍射圖。
[0013]圖3顯示結(jié)晶修飾物EtOH-1(實(shí)線，底部）與IV(虛線，頂部）的X射線粉末衍射 圖間的比較。
[0014] 圖4顯示結(jié)晶修飾物I的X射線粉末衍射圖。
[0015] 圖5顯示結(jié)晶修飾物IV在TGA分析前（底部）及后（頂部）的X射線粉末衍射 圖。
[0016] 圖6顯示由甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇獲得的結(jié)晶修飾物IV的X射線粉末衍射 圖（來自底部）。
[0017] 圖7顯示自甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇獲得的結(jié)晶修飾物MeOH-1、EtOH-1、 1-PrOH-l及2-PrOH-l的X射線粉末衍射圖（來自底部）。
[0018] 圖8顯示結(jié)晶修飾物MeOH-1的X射線粉末衍射圖。
[0019] 圖9顯示結(jié)晶修飾物1-PrOH-l的X射線粉末衍射圖。
[0020] 圖10顯示結(jié)晶修飾物2-PrOH-l的X射線粉末衍射圖。
[0021] 圖11顯示結(jié)晶修飾物IV的DVS質(zhì)量改變圖形。該兩個(gè)曲線顯示％RH改變（右 側(cè)y軸）及試樣重量％反應(yīng)（左側(cè)y軸）。在圖表的最左側(cè)顯示預(yù)干燥步驟。
[0022] 圖12A及12B顯示水吸收隨結(jié)晶修飾物IV的％RH變化的圖形。圖12A中所使用 的試樣由以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)生的物質(zhì)獲得，且圖12B中所使用的試樣由以中間工廠規(guī)模產(chǎn)生 的GMP物質(zhì)獲得。
[0023] 圖13顯示結(jié)晶修飾物I的DVS質(zhì)量改變圖形。該兩個(gè)曲線顯示％RH改變（右側(cè) y軸）及試樣重量％反應(yīng)（左側(cè)y軸）。在圖表的最左側(cè)顯示預(yù)干燥步驟。
[0024] 圖14顯示水吸收隨結(jié)晶修飾物I的％RH變化的圖形。
[0025]圖15顯示在略微不交叉的偏振器與使用10倍物鏡的獲得的結(jié)晶修飾物IV的顯 微圖。
[0026]圖16顯示在略微不交叉的偏振器與使用10倍物鏡的間拍下的結(jié)晶修飾物I的顯 微圖。
[0027]圖17顯示結(jié)晶修飾物I及結(jié)晶修飾物IV的高分辨率X射線粉末衍射圖。
[0028]圖18顯示結(jié)晶修飾物I、包含結(jié)晶修飾物I的片劑及安慰劑片劑的高分辨率X射 線粉末衍射圖。
[0029] 圖19顯示結(jié)晶修飾物I、于40°C、75%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存8周后的包含結(jié)晶修飾物 I的片劑及安慰劑片劑的高分辨率X射線粉末衍射圖。
[0030] 圖20顯示結(jié)晶修飾物IV、包含結(jié)晶修飾物IV的片劑及安慰劑片劑的高分辨率X 射線粉末衍射圖。
[0031] 圖21顯示結(jié)晶修飾物IV、于40°C、75 %相對(duì)濕度下儲(chǔ)存8周后的包含結(jié)晶修飾物IV的片劑及安慰劑片劑的高分辨率X射線粉末衍射圖。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 在第一方面中，本發(fā)明涉及依洛昔巴特的結(jié)晶修飾物IV。已驚奇地發(fā)現(xiàn)，可自初 始認(rèn)為最穩(wěn)定的干燥形式（結(jié)晶修飾物I)起始獲得此極穩(wěn)定的依洛昔巴特的結(jié)晶修飾物。 在I期及II期臨床試驗(yàn)中使用結(jié)晶修飾物I作為藥物物質(zhì)。當(dāng)在約〇°C至70°C之間（例如 在約0°C至25°C之間）的溫度下在乙醇或乙醇與水的混合物中漿液化此結(jié)晶修飾物I時(shí)， 逐漸獲得另一結(jié)晶修飾物，即乙醇溶劑合物EtOH-1。已證實(shí)此溶劑合物為單乙醇化物。在 (例如）減壓及升高的溫度下干燥此溶劑合物后，EtOH-1失去其溶劑合物分子且變?yōu)椴糠?結(jié)晶的非溶劑合物。當(dāng)隨后將非溶劑合物暴露于來自空氣的水分時(shí)，其易于吸收一當(dāng)量水。 在該兩相轉(zhuǎn)化期間，或多或少地保存結(jié)晶結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)所得單水合物（在下文稱作結(jié)晶修飾 物IV)在（例如）環(huán)境開放條件下可穩(wěn)定的儲(chǔ)存至少上達(dá)至17個(gè)月。另外，此結(jié)晶修飾物 較結(jié)晶修飾物I及依洛昔巴特的其它較少結(jié)晶形式具有更好的熱力學(xué)穩(wěn)定性及更高更一 致的結(jié)晶度。
[0033] 此后發(fā)現(xiàn)依洛昔巴特在室溫下在其它醇（例如甲醇、1-丙醇及2-丙醇）或醇與水 的50:50體積混合物中的表現(xiàn)類似。在這些條件下，可自漿液獲得與EtOH-1大體上等結(jié)構(gòu) 的溶劑合物MeOH-1、1-PrOH-l及2-PrOH-l。由此形成的醇溶劑合物的表現(xiàn)與EtOH-1的類 似的處在于，其在其開始失去其溶劑合物分子時(shí)形成中間體，且然后當(dāng)充分地蒸發(fā)掉醇時(shí)， 其吸收水并轉(zhuǎn)化為修飾物IV。圖6顯示自不同醇獲得的修飾物IV的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)。
[0034] 此穩(wěn)定結(jié)晶修飾物IV的分離不那么直截。盡管結(jié)晶修飾物IV涉及單水合物，但 其不可直接自粗制依洛昔巴特或結(jié)晶修飾物I獲得，因?yàn)楫?dāng)在水與醇的混合物中攪拌這些 時(shí)，形成醇溶劑合物（MeOH-1、EtOH-l、l-PrOH-l或2-PrOH-l)。相信醇溶劑合物在這些條 件下為熱力學(xué)上更穩(wěn)定的結(jié)晶修飾物。有趣地，如果不首先通過（例如）干燥自溶劑合物 的結(jié)晶結(jié)構(gòu)去除醇分子，則醇溶劑合物即使在暴露于100%相對(duì)濕度時(shí)還不能自發(fā)地轉(zhuǎn)化 為結(jié)晶修飾物IV。
[0035] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及具有利用CuKa1輻射獲得且在° 2 0位置 6. 3±0. 2及/或19. 4±0. 2處具有至少特定峰的X射線粉末衍射（XRPD)圖案的結(jié)晶修飾 物IV。
[0036] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及具有利用CuKa1輻射獲得且在° 2 0位置 6. 3±0. 2及19. 4±0. 2處具有特定峰且具有一個(gè)或多個(gè)以下特征峰的XRPD圖案的結(jié)晶修 飾物IV:10. 2±0. 2、10. 5±0. 2、9. 4±0. 2、9. 5±0. 2、12. 5±0. 2、14. 6±0. 2、15. 6±0. 2 及 23. 3±0. 2〇
[0037] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及具有利用CuKal輻射獲得且在以下° 2 0位置 處具有特定峰的XRPD圖案的結(jié)晶修飾物IV:6. 3±0. 2、19. 4±0. 2、10. 2±0. 2、10. 5±0. 2、 9. 4±0. 2 及 9. 5±0. 2。
[0038] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及具有利用CuKal輻射獲得且在以下° 2 0位置 處具有特征峰的XRPD圖案的結(jié)晶修飾物IV:6. 3±0. 2、19. 4±0. 2、10. 2±0. 2、10. 5±0. 2、 9. 4±0. 2、9. 5±0. 2、12. 5±0. 2、14. 6±0. 2、15. 6±0. 2、23. 3±0. 2 及一個(gè)或多個(gè)以下 位置：8. 3±0. 2、11. 3±0. 2、13. 4±0. 2、13. 9±0. 2、16. 3±0. 2、16. 6±0. 2、18. 2±0. 2、 18. 8±0. 2、19. 1±0. 2、19. 3±0. 2、19. 7±0. 2、19. 8±0. 2、20. 5±0. 2、21. 0±0. 2、 21. 3 ±0. 2、21. 4 ±0. 2、22. 6 ±0. 2、22. 9 ±0. 2、23. 1±0. 2、23. 9 ±0. 2、24. 5 ±0. 2、 24. 7 ±0. 2、25. 0±0. 2、25. 2 ±0. 2、25. 4 ±0. 2、25. 7 ±0. 2、26. 7 ±0. 2、26. 9 ±0. 2、 28. 3±0. 2 及 28. 9±0. 2。
[0039] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及具有利用CuKal輻射獲得且在以下° 2 0位置 處具有特征峰的XRPD圖案的結(jié)晶修飾物IV:6. 3±0. 2、8. 3±0. 2、9. 4±0. 2、9. 5±0. 2、 10. 2 ±0