裂環(huán)多節(jié)孢綠膠霉素類化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于天然產(chǎn)物藥物領(lǐng)域，具體涉及裂環(huán)多節(jié)孢綠膠霉素類化合物及其用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 老年癡呆是一種由腦部疾病引起的，以進行性認知功能障礙和記憶損害為特征 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病綜合征，其表現(xiàn)為智力（包括記憶力、學習能力、方向辨認能 力、語言能力、理解能力以及判斷力）上的減退。老年癡呆一般常見的有阿爾茨海默病 (Alzheimer'sdisease，AD)、血管性癡呆?。╒asculardementia，VA)、路易體癡呆病 (DementiawithLewybodies，DLB)以及額顳癡呆（Frontotemporaldementia，F(xiàn)TD)等。 在所有的癡呆患者中，阿爾茨海默病患者占50~70%，是老年癡呆中最常見的類型。
[0003] 目前已經(jīng)上市治療老年癡呆癥的藥物主要以乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲 基-D-天門冬氨酸受體拈抗劑（NMDA)為主，這些藥物能在一定程度上改善患者的癡呆癥 狀，但不能從根本上阻止病情的惡化、逆轉(zhuǎn)病情，因此尋找抗老年癡呆癥藥物的研制已經(jīng)引 起全世界的重視，并已建立許多相關(guān)的生物活性篩選和評價體系。在現(xiàn)有眾多整體動物模 型中，果蠅是人們最為熟知的模式生物之一。果蠅有著其它模式動物不能比擬的優(yōu)勢，如： 個體空間占位極?。ㄒ话阋粋€試劑瓶中可以培養(yǎng)上千只果蠅）、飼養(yǎng)成本低、易培養(yǎng)、繁殖 速度快且繁殖能力強（篩選通量高）、樣品消耗量少（5_50mg)、壽命周期短（約50天，活性 測試周期短）、與年齡相關(guān)的神經(jīng)元退化明顯，是老年癡呆癥等神經(jīng)退行性疾病研宄和藥物 篩選的理想模型。
[0004] 綠膠霉素類化合物為由真菌產(chǎn)生的一系列C環(huán)芳香化且C-4和C-6位駢合一個呋 喃環(huán)的留體化合物。該類化合物具有抗菌、植物毒性、抗炎活性，以及最近發(fā)現(xiàn)該類化合物 中的脫甲綠膠霉素具有抑制Af3 42聚集活性。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的一個目的是提供一類裂環(huán)多節(jié)孢綠膠霉素類化合物或其藥學上可接受 的鹽，具體結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項】
1. 一類裂環(huán)多節(jié)孢綠膠霉素類化合物或其藥學上可接受的鹽，具體結(jié)構(gòu)式如下：
其中：&、馬和R3為氫、羥基或任選取代的Ci_14烷基，其中所述任選取代為任選被下述 取代基中的一個或多個取代：鹵素、氰基、羥基和氨基，其中所述烷基的一個或多個CH2基團 可各自獨立地被-0-、-s-、-C0-0-、-O-CO-、-0-C0-0-或-CH=CH-代替，前提是除了所列 基團中允許的以外，雜原子不直接相互連接。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的裂環(huán)多節(jié)孢綠膠霉素類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特 征在于，所述式（I)化合物優(yōu)選為具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的裂環(huán)多節(jié)孢綠膠霉素類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特 征在于，式（I)的裂環(huán)多節(jié)孢綠膠霉素類化合物的藥學上可接受的鹽，為式（I)的裂環(huán)多 節(jié)孢綠膠霉素類化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等無機酸或乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳 酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、馬來酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、檸檬酸、 富馬酸等有機酸形成的鹽。
4. 權(quán)利要求1所述的裂環(huán)多節(jié)孢綠膠霉素類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預 防或治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應用。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用，所述神經(jīng)退行性疾病包括但不限于老年癡呆、帕金森 氏癥、多發(fā)性硬化癥和亨廷頓氏病中一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應用，所述老年癡呆為阿爾茨海默病、血管性癡呆病、路易體 癡呆病以及額顳癡呆。
7. -種藥物制劑，其由權(quán)利要求1所述的裂環(huán)多節(jié)孢綠膠霉素類化合物或其藥學上可 接受的鹽與藥學上可接受的載體組成。
【專利摘要】本發(fā)明屬于天然產(chǎn)物藥物領(lǐng)域，具體涉及裂環(huán)多節(jié)孢綠膠霉素類化合物及其用途。所述裂環(huán)多節(jié)孢綠膠霉素類化合物具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還提供了式(I)化合物在制備預防或治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應用。
【IPC分類】A61P25-16, A61P25-28, A61K31-343, C07D307-77, A61P25-14
【公開號】CN104844544
【申請?zhí)枴緾N201510111322
【發(fā)明人】高昊, 陳國棟, 姚新生, 郭良棟, 胡丹, 于洋, 趙琴, 馮曉琳, 李小霞, 王高乾
【申請人】暨南大學
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年3月13日