3-(1,3,4-噁二唑基)-5-苯氧基-吡啶類(lèi)衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種3-(1，3, 4-噁二唑基）-5_苯氧基-吡啶類(lèi)衍生物及其制備方法 與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是危及人類(lèi)健康、威脅人類(lèi)生命的一種常見(jiàn)，嚴(yán)重的疾病，在中國(guó)乃至全 世界，惡性腫瘤已成為導(dǎo)致人類(lèi)死亡的第二大原因，僅次于心血管疾病，它與心腦血管疾病 和意外事故一起，構(gòu)成當(dāng)今世界所有國(guó)家三大死亡原因。世界衛(wèi)生組織以及世界各國(guó)政府 衛(wèi)生部門(mén)都把治療癌癥作為一項(xiàng)首要任務(wù)。目前，癌癥的治療手段包括手術(shù)切除、放射療法 及化學(xué)療法。無(wú)論是手術(shù)切除還是放射療法都不能殺死快速分裂增殖的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也 對(duì)代謝快的正常細(xì)胞有一定的殺傷效果，進(jìn)而引起嚴(yán)重的毒副作用和免疫能力的降低。因 此，尋找針對(duì)性強(qiáng)、毒副作用小、病人耐受性好的抗癌藥物非常關(guān)鍵和必要。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003] 本發(fā)明的目的是提供3-(1，3, 4-噁二唑基）-5-苯氧基-吡啶類(lèi)衍生物制備方法 及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用。
[0004] 本發(fā)明所提供的3- (1，3, 4-噁二唑基）-5-苯氧基-吡啶類(lèi)衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如 式I所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 結(jié)構(gòu)通式如式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
試I) 式I中記號(hào)表示W(wǎng)下含義： Ri為H，或Ri為苯環(huán)上單取代或多取代的下述基團(tuán)中的一種或多種；氣、氯、漠、甲基、甲 氧基、哲基、硝基、氨基、己酷氨基、=氣甲基和氯基； R2為化晚基，快喃基，唾吩基，酷氨基； Rs=H 時(shí)，1?4=畑2 W及 R 3=畑2時(shí)，R 4=H 或者 R3=R4=H ; X為0或S或NH或NCH3。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：所述R 1為苯環(huán) 上多取代的基團(tuán)，其中多取代是指2, 4-雙取代、2, 5-雙取代、2, 6-雙取代、3, 4-雙取代、 3, 5-雙取代；或者2, 4, 6- S取代、3, 4, 5- S取代；或者2, 3, 5, 6-四取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于；所述式I 中，Ri為氨、2-氣、2-氯、2-漠、2-甲基、2-甲氧基、2-氯基、2-立氣甲基、3-氣、3-氯、3-漠、 3- 甲基、3-甲氧基、3-氯基、3- S氣甲基、4-氣、4-氯、4-漠、4-甲基、4-甲氧基、4-氯基、 4- 二氣甲基、2, 5-二氣、3, 5-二氣、2, 6-二氯、2, 4-二氯、3, 4-二氯、3, 5-二-二氣甲基、 3, 4, 5-S氣、3, 4, 5-S氯、2-氯-6-氣、3, 5-二甲氧基、2, 4, 6-S甲氧基、3, 4, 5-S甲氧基、 2, 4, 6- S甲基、2, 3, 5, 6-四甲基化是指2-化晚基、3-化晚基、4-化晚基，2-快喃基、3-快 喃基、2-唾吩基、3-唾吩基，甲酷胺基、己酷氨基，不同取代的苯甲酷氨基，化晚酷氨基，Rs=H 時(shí)，1?4=畑2 W及R 3=畑2時(shí)，R 4=H ;x為0或S或NH或NC冊(cè)。
4. 制備權(quán)利要求1中式I所示化合物的方法：
步驟a ;將2-氨基煙酸巧3=& 1?4=畑2)或者6氨基煙酸巧3=畑2，R4=H)溶于溶劑中，滴 加漠素，室溫下攬拌得化合物扣，所述溶劑為己酸或者甲醇、己醇； 步驟b ;將化合物Ib與酷阱類(lèi)化合物縮合，得化合物Ic ; 所述縮合條件由1-哲基苯并S挫、1-己基-3(3-二甲基丙胺）碳二亞胺和N，N-二異
丙基己胺鹽酸鹽組成，S者摩爾比依次為1: (1?1. 5) : (3?4);所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為 室溫，反應(yīng)時(shí)間為12-24小時(shí)；所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為四氨快喃； 步驟C ;將Ic在新蒸S氯氧磯條件下，環(huán)合得到化合物Id ; 步驟d ;將化合物Id W及不同取代的苯酪類(lèi)偶聯(lián)成離得到化合物le ; 反應(yīng)溶劑為二氧六環(huán)或者DMF ;反應(yīng)溫度為溶劑回流所需的溫度，反應(yīng)時(shí)間為12-24小 時(shí)；所述堿性條件為碳酸飽；催化劑為化I。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于步驟b中1-哲基苯并立挫、1-己基-3 (3-二 甲基丙胺）碳二亞胺和N，N-二異丙基己胺鹽酸鹽的摩爾比為1 ;1 ;3。
6. 制備權(quán)利要求1中式I所示化合物的方法：
步驟a;同方案1中的步驟a; 步驟b ;將Ilb類(lèi)化合物甲醋化得化合物lie ; 反應(yīng)溶劑為無(wú)水甲醇，并在濃硫酸催化下，回流12h ; 步驟C ;將化合物He,無(wú)水己醇，80%水合阱混合攬拌得化合物Ild ; 步驟d;同方案1中的步驟b; 步驟e ;同方案1中的步驟C ; 步驟f;同方案1中的步驟d。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的可用鹽為結(jié)構(gòu)通式I的化合物與無(wú)機(jī)酸及有機(jī)酸反應(yīng)形成 的鹽，其中所述無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氨漠酸、氨氣酸、硫酸、硝酸、磯酸等；所述的有機(jī)酸包括甲 酸、己酸、丙酸、巧樣酸、甲橫酸、己橫酸、草酸、丙二酸、班巧酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋(píng)果 酸、酒石酸等。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療真核細(xì)胞腫瘤 中的應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于；所述真核生物為哺乳動(dòng)物；所述腫瘤細(xì)胞 為癌細(xì)胞。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于；所述癌細(xì)胞為宮頸癌細(xì)胞。
11. 一種藥物組合物，其特征在于含有含有權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其可通過(guò)注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、 物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入機(jī)體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他物質(zhì)混合 或包裹后導(dǎo)入機(jī)體。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物制成注射液、片劑、 粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜?jiǎng)┑榷喾N形式，上述各種劑型的藥物均可W按照藥學(xué) 領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥學(xué)上可接受的載體，載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、 賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)新型化合物3-(1,3,4-噁二唑基)-5-苯氧基-吡啶類(lèi)衍生物及其制備方法與應(yīng)用。所述化合物的結(jié)構(gòu)式如式I所示，式I中，R1為H，或R1為苯環(huán)上單取代或多取代的下述基團(tuán)中的一種或多種：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥基、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基和氰基；R2為吡啶基，呋喃基，噻吩基，酰氨基；R3=H時(shí)，R4=NH2以及R3=NH2時(shí)，R4=H或者R3=R4=H；X為O或S或NH或NCH3。本發(fā)明的化合物具有很好的抗腫瘤活性，在制備抗腫瘤藥物領(lǐng)域，可以用作治療腫瘤的治療劑。（式I）。
【IPC分類(lèi)】C07D413-14, A61K31-4439, A61P35-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104592217
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410751119
【發(fā)明人】丁懷偉, 袁月, 黃啟, 宋宏銳, 張麗娟
【申請(qǐng)人】沈陽(yáng)藥科大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2014年12月9日