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一種晶型X諾氟沙星及其制備方法

文檔序號(hào):40648002發(fā)布日期:2025-01-10 18:54閱讀:7來源:國知局
一種晶型X諾氟沙星及其制備方法

本發(fā)明涉及一種諾氟沙星,具體涉及一種晶型x諾氟沙星,還涉及其制備方法,屬于醫(yī)藥。


背景技術(shù):

1、諾氟沙星為氟喹諾酮類抗菌藥,具廣譜抗菌作用,尤其對革蘭陰性桿菌的抗菌活性高,例如其對多種細(xì)菌在體外具良好抗菌作用:腸桿菌科的大部分細(xì)菌,包括枸櫞酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶而森菌等。諾氟沙星體外對多種耐藥菌也具抗菌作用。諾氟沙星為殺菌劑,通過作用于細(xì)菌dna螺旋酶的a亞單位,抑制dna的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。諾氟沙星口服制劑的原研產(chǎn)品為日本杏林制藥株式會(huì)社(kyorinpharmaceuticalco.,ltd.)生產(chǎn)的諾氟沙星片(商品名:baccidal,バクシダール),1984年在日本批準(zhǔn)上市,是日本橙皮書及我國一致性評價(jià)收載的參比制劑。文獻(xiàn)(“complete?characterization?and?relativestability?of?its?trimorphic?system”,r.barbas,et?al.,journal?of?thermalanalysis?and?calorimetry,vol.89(2007)3,687–692)報(bào)道了諾氟沙星三種晶型(a型:form?a、b型:form?b、c型:form?c)的特征,具體如下表1:

2、表1

3、

4、諾氟沙星為低溶解性、低滲透性藥物,應(yīng)屬于bcs分類第四類;口服利用度低,性質(zhì)不穩(wěn)定,遇光易分解,且易吸濕,且由于諾氟沙星存在多晶型,在制粒的濕熱過程中可能會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶,穩(wěn)定性差。


技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、現(xiàn)有技術(shù)已報(bào)道的諾氟沙星主要有a、b、c、e,其中,諾氟沙星晶型c較為穩(wěn)定,但其在制劑中溶出效果稍差,晶型a和晶型b的穩(wěn)定性較差,在儲(chǔ)存過程中易吸濕,晶型d與晶型e的穩(wěn)定性一般,吸濕性較弱,而本發(fā)明的第一個(gè)目的是在于提供一種晶型x諾氟沙星,該晶型x諾氟沙星同時(shí)具備穩(wěn)定性較好、吸濕性較弱,以及良好溶出性能。

2、本發(fā)明的第二個(gè)目的是在于提供一種晶型x諾氟沙星的制備方法,該方法簡單、高效、成本低,滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求,特別是本發(fā)明可以采用商品化的諾氟沙星直接制備晶型x諾氟沙星,也可以采用工業(yè)粗品進(jìn)行來獲得,且制備的晶型x諾氟沙星粒徑分布均勻,粒徑大小合適,無需進(jìn)行粉碎即可用于制劑。

3、為了實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的,本發(fā)明提供了一種晶型x諾氟沙星。

4、本發(fā)明的晶型x諾氟沙星化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:

5、

6、其與現(xiàn)有的其他晶型諾氟沙星相比,在化學(xué)結(jié)構(gòu)上是相同的,僅僅是晶體構(gòu)型不同。而晶型x諾氟沙星在物化性能上,相對其他晶型諾氟沙星,具有熱穩(wěn)定性好、遇光不易分解,且吸濕性低等優(yōu)點(diǎn)。

7、作為一個(gè)優(yōu)選的方案,所述x晶型諾氟沙星的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰:9.88°±0.2°、11.77°±0.2°、12.03°±0.2°、25.17°±0.2°、25.45°±0.2°。

8、作為一個(gè)較優(yōu)選的方案,所述x晶型諾氟沙星的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰:7.83°±0.2°、9.88°±0.2°、11.77°±0.2°、12.03°±0.2°、12.39°±0.2°、18.79°±0.2°、20.10°±0.2°、22.80°±0.2°、23.71°±0.2°、25.17°±0.2°、25.45°±0.2°、26.39°±0.2°。

9、本發(fā)明還提供了一種晶型x諾氟沙星的制備方法,其包括以下步驟:

10、步驟1:將諾氟沙星溶于堿溶液,得到諾氟沙星鹽溶液;

11、步驟2:將諾氟沙星鹽溶液采用酸溶液調(diào)節(jié)ph至弱酸性進(jìn)行沉降,過濾,得到固體物;

12、步驟3:將固體物轉(zhuǎn)移至無水乙醇溶劑中,先升溫回流,再降溫陳化,過濾干燥,即得晶型x諾氟沙星。

13、本發(fā)明的晶型x諾氟沙星的制備過程中,采用的溶劑以及析出溫度等因素對諾氟沙星的晶型有著重要的影響。比如采用無水乙醇才可以得到晶型x諾氟沙星。本發(fā)明嘗試了丙醇、異丙醇、異丁醇等有機(jī)溶劑均得不到晶型x諾氟沙星,且采用水和乙醇作為溶劑時(shí),得到的是多晶型的混合物。需要特別說明的是本發(fā)明采用的無水乙醇是工業(yè)無水乙醇經(jīng)過分子篩等手段經(jīng)過脫水處理的無水乙醇,其純度為99.5%以上。

14、作為一個(gè)優(yōu)選的方案,所述降溫陳化的過程為:以5~10℃/h的降溫速度,降溫至0~10℃,保溫陳化10~20h。在降溫陳化過程中降溫速率和溫度控制范圍對諾氟沙星的晶型影響也是很重要的,如果降溫速率和溫度不在優(yōu)選范圍內(nèi),很難獲得晶型x諾氟沙星。

15、作為一個(gè)優(yōu)選的方案,所述干燥的條件為,在鼓風(fēng)干燥條件下,于95~105℃溫度下,干燥8~10h。

16、本發(fā)明提供的晶型x諾氟沙星可以用于制備藥物制劑,特別是用于制備廣譜抗菌藥物,比如抗菌藥物以晶型x諾氟沙星作為活性成分,使用藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。

17、本發(fā)明的晶型x諾氟沙星具有晶體性質(zhì),且具有至少50%結(jié)晶度,優(yōu)選為至少60%結(jié)晶度,更優(yōu)選至少70%結(jié)晶度,最優(yōu)選至少80%結(jié)晶度。結(jié)晶度或結(jié)晶性可通過常規(guī)x射線衍射技術(shù)來評估。

18、相對現(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明技術(shù)方案帶來的有益技術(shù)效果:

19、相對現(xiàn)有的已知晶型諾氟沙星,本發(fā)明提供的晶型x諾氟沙星同時(shí)具備穩(wěn)定性較好,吸濕性較弱,且具有較好的溶出性能等特點(diǎn)。

20、本發(fā)明的晶型x諾氟沙星的制備方法簡單,條件溫和,特別是可以采用商業(yè)化諾氟沙星經(jīng)過簡單晶型轉(zhuǎn)化得到,或者直接采用合成的諾氟沙星粗產(chǎn)物來制備,易于獲得,成本低。



技術(shù)特征:

1.一種晶型x諾氟沙星。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種晶型x諾氟沙星,其特征在于:所述x晶型諾氟沙星的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰:9.88°±0.2°、11.77°±0.2°、12.03°±0.2°、25.17°±0.2°、25.45°±0.2°。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種晶型x諾氟沙星,其特征在于:所述x晶型諾氟沙星的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰:7.83°±0.2°、9.88°±0.2°、11.77°±0.2°、12.03°±0.2°、12.39°±0.2°、18.79°±0.2°、20.10°±0.2°、22.80°±0.2°、23.71°±0.2°、25.17°±0.2°、25.45°±0.2°、26.39°±0.2°。

4.權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的一種晶型x諾氟沙星的制備方法,其特征在于:包括以下步驟:

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種晶型x諾氟沙星的制備方法,其特征在于:所述堿溶液包括氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液中至少一種;

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種晶型x諾氟沙星的制備方法,其特征在于:所述ph調(diào)節(jié)至大于或等于6.5,且小于7。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種晶型x諾氟沙星的制備方法所述制備方法,其特征在于:所述回流的時(shí)間為1~3h。

8.據(jù)權(quán)利要求4所述的,其特征在于:所述降溫陳化的過程為:以5~10℃/h的降溫速度,降溫至0~10℃,保溫陳化10~20h。

9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種晶型x諾氟沙星的制備方法,其特征在于:所述干燥的條件為,在真空條件下,于60~70℃溫度下,干燥8~10h。


技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種晶型X諾氟沙星及其制備方法,屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。晶型X諾氟沙星相對其他晶型諾氟沙星,同時(shí)具有熱穩(wěn)定性好、遇光不易分解,且吸濕性低等優(yōu)點(diǎn),為諾氟沙星藥物制劑提供新的選擇途徑,且其可以采用現(xiàn)有商品化諾氟沙星通過簡單晶型轉(zhuǎn)化得到,方法簡單、高效、成本低,滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求。

技術(shù)研發(fā)人員:彭思瀚,李江磊,李京,程澤能
受保護(hù)的技術(shù)使用者:中南大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日:
技術(shù)公布日:2025/1/9
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