一種2?甲基?5?(5?溴吡啶?2?基)四氮唑的制備工藝的制作方法

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制備工藝。

背景技術(shù)：

2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑主要用于醫(yī)藥中間體、農(nóng)藥中間體、炸藥等領(lǐng)域，它的應(yīng)用范圍隨著對上述領(lǐng)域的開發(fā)而不斷擴大，并在各個領(lǐng)域中均顯示出優(yōu)異性能，尤其在人用藥品領(lǐng)域其性能更加明顯。專利cn102177156中介紹了一種由該中間體制備的可用于治療由敏感性細菌引起的急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染的抗感染藥物泰地唑利磷酸鹽，該藥物已經(jīng)于2014年6月20日獲美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，后又于2015年3月23日獲得歐洲藥品管理局批準(zhǔn)上市，商品名：sivextro。

2004年yeongwoojo、weonbinim等人報道了采用氫氧化鉀為縛酸試劑、碘甲烷為甲基化試劑、n,n-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)正相柱層析制備2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，反應(yīng)方程式如下：

與

2011年，weonbinim、sunhochoi等人與williammahy等人報道了采用氫氧化鈉為縛酸試劑、碘甲烷為甲基化試劑、n,n-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)正相柱層析制備2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，反應(yīng)方程式如下：

與

目前生產(chǎn)2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑均采用碘甲烷、硫酸二甲酯等作為甲基化試劑，且經(jīng)dac制備液相色譜系統(tǒng)進行分離而得到純品，上述的甲基化試劑不僅對人體健康有著極大的危害，而且在反應(yīng)過程中需要大量強堿，造成設(shè)備腐蝕，產(chǎn)生了大量的廢鹽，不符合環(huán)保的理念。經(jīng)檢索，沒有關(guān)于利用碳酸二甲酯作為甲基化試劑，同時采用柱層析與結(jié)晶相結(jié)合的方式工業(yè)化生產(chǎn)2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的報道，因此，有必要開發(fā)一種綠色、高效，操作簡單，能夠適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，且以高收率的方式得到高純度產(chǎn)物的工藝方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種綠色、環(huán)保、安全、低成本的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制備工藝，以實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明一方面采用百分含量為指標(biāo)監(jiān)控不同縛酸試劑、不同物料配比、不同甲基化試劑對反應(yīng)的影響，進而確定最佳合成生產(chǎn)工藝。

另一方面采用百分含量為指標(biāo)監(jiān)控不同乙酸乙酯：正庚烷的比例、不同極性結(jié)晶溶劑對柱層析與結(jié)晶工藝的影響，進而確定最佳純化工藝。

此外，采用核磁共振技術(shù)對相關(guān)產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)表征。

具體地，所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制備工藝，包括以下步驟：

(1)將5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑溶解于n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，加入縛酸試劑和甲基化試劑，在120～130℃下進行反應(yīng)10h，得到產(chǎn)物；

(2)將步驟(1)得到的產(chǎn)物使用100～200目硅膠吸附，然后采用乙酸乙酯與正庚烷混合溶劑進行快速柱層析分離，最后經(jīng)極性溶劑結(jié)晶，得到高純度的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。

具體地，上述步驟(1)中的產(chǎn)物為化合物ⅱ與a的混合物，具體地，所述的反應(yīng)方程式如下：

與

上述的5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑與n,n-二甲基甲酰胺的質(zhì)量比為1:5～1:20，優(yōu)選為：1:7～1:15，更優(yōu)選為：1:8～1:10。

所述的5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑與甲基化試劑的摩爾比為1:3～1:10，優(yōu)選1:5～1:7。

所述縛酸試劑選自：dabco(1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷)、dbu(1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯)、dmap(4-二甲氨基吡啶)、二異丙基乙胺、dbn(1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)、三乙胺中的一種。

優(yōu)選地，所述縛酸試劑選自：dbu(1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯)。

所述的甲基化試劑為碳酸二甲酯(dmc)。

所述的乙酸乙酯與正庚烷的體積比為：1:1～1:10，優(yōu)選為：1:1～1:5，更優(yōu)選為：1:3。

所述的極性溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、n-甲基吡咯烷酮中的至少一種，優(yōu)選為甲醇。

所述的產(chǎn)物與極性溶劑的質(zhì)量比為1:8～1:30，優(yōu)選1:10～1:20，更優(yōu)選1:10～1:15。

所述的結(jié)晶溫度為-10～30℃，優(yōu)選為：-10～-5℃。

本發(fā)明以正相柱層析和結(jié)晶相結(jié)合對制得的產(chǎn)物進行純化處理，可有效將2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑和1-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑分離，得到純度高的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于：

本發(fā)明以碳酸二甲酯作為甲基化試劑，1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)作為縛酸試劑(dbu)進行2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制備，并將得到的產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯：正庚烷1:3(v/v)進行快速柱層析分離，而后經(jīng)甲醇結(jié)晶，以高收率的方式得到高純度產(chǎn)物，制得的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑收率達50％，純度達99％。此外，本發(fā)明提供的制備工藝綠色、環(huán)保、安全、低成本，可實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖12-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的溶液質(zhì)子nmr圖譜。

圖21-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的溶液質(zhì)子nmr圖譜。

具體實施方式

以下通過具體實施方式進一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實施例。

實施例12-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的合成

(1)在25℃下，將10g5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑溶解于100mln,n-二甲基甲酰胺中，隨后加入1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(1eq)與碳酸二甲酯(6eq)，將反應(yīng)液升溫至125℃并反應(yīng)10h，高效液相結(jié)果顯示反應(yīng)結(jié)束。

(2)將反應(yīng)液降溫至25℃，采用2m鹽酸水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至7.0，加入乙酸乙酯(500ml)與純化水，靜止分層，水相再次用乙酸乙酯(200ml)萃取一次，合并兩次有機相并減壓濃縮至干，少量二氯甲烷將濃縮物溶解并用150目硅膠吸附，采用乙酸乙酯：正庚烷＝1:3流動相進行洗脫，薄層層析監(jiān)控收集液，合并含有目標(biāo)產(chǎn)物洗脫相并減壓濃縮至干，濃縮物用甲醇(600ml)在回流狀態(tài)下溶解，然后降溫至25℃，進一步降溫至-8℃并保溫攪拌2h后過濾，濾餅真空干燥至恒重得白色固體2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。

經(jīng)檢測，2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的收率為50％，純度(面積歸一化法)為99％，熔點165℃～166℃，1h-nmr(400m，cdcl3):(m，j＝8.82hz，1h；m，j＝8.14hz，1h；m，j＝8.0hz，1h；s，4.45hz，3h)，nmr圖譜具體見圖1所示。

實施例21-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的合成

將實施例1中其他部分柱層析母液濃縮至干，經(jīng)二次柱層析分離純化得到白色固體1-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，經(jīng)檢測，其熔點為167℃～169℃，1h-nmr(400m，cdcl3):(m，j＝8.8hz，1h；m，j＝8.27hz，1h；m，j＝8.05hz，1h；s，4.49hz，3h)，nmr圖譜具體見圖2所示。

實施例3不同縛酸試劑以及不同的甲基化試劑對反應(yīng)的影響

分別比較以不同縛酸劑和不同甲基化試劑進行2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑制備，對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見下表所示：

由上表可知，以碳酸二甲酯(dmc)作為甲基試劑，1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)作為縛酸劑制得的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑收率最高，可達59％。

實施例4不同乙酸乙酯與正庚烷比例及不同結(jié)晶溶劑對純化的影響

分別比較以不同乙酸乙酯與正庚烷比例及不同結(jié)晶溶劑對2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑進行純化的影響，結(jié)果見下表所示：

由上表可知，以乙酸乙酯：正庚烷體積比為1:3的流動相對反應(yīng)液進行正相柱層析洗脫，并采用甲醇作為重結(jié)晶溶劑，制得的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑純度最高，可達99％。

以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，上述優(yōu)選實施方式不應(yīng)視為對本發(fā)明的限制，本發(fā)明的保護范圍應(yīng)當(dāng)以權(quán)利要求所限定的范圍為準(zhǔn)。對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。