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一種半合成多西他賽方法及其中間體與流程

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本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域,具體涉及一種半合成多西他賽方法及其中間體。



背景技術(shù):

多西他賽(docetaxel,商品名taxotere)是進(jìn)行化學(xué)合成或半合成的一種紫杉烷二萜類化合物。

多西他賽的作用機(jī)制是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用,導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束,因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。多西他賽在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍,并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng),這是多西他賽在體外試驗(yàn)中比紫杉醇抗腫瘤活性大的重要原因。在體內(nèi)試驗(yàn)中,對(duì)小鼠的結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢腫瘤移植物等均有效。

但現(xiàn)有技術(shù)中,多西他賽全合成路線復(fù)雜、成本過(guò)高,僅具有研究意義,尚無(wú)商業(yè)價(jià)值,而多西他賽半合成是具有實(shí)用價(jià)值的一種制備方法。多西他賽半合成一般采用10-去乙酰基巴卡亭ⅲ(10-deacetylbaccatinⅲ,10-dabⅲ)為原料,通過(guò)與多西他賽的側(cè)鏈基團(tuán)化合物對(duì)接而制得多西他賽。10-dab??蓮膩?lái)源豐富的紅豆杉屬植物中提取而獲得,且得率高,從而為多西他賽半合成提供了充足的原料。

現(xiàn)有技術(shù)中多西他賽的半合成方法中普遍存在的問(wèn)題是:以10-dabⅲ為原料,最終獲得的多西他賽收率低。產(chǎn)生這一問(wèn)題的主要原因如下:(1)對(duì)10-dabⅲ7位羥基和10位羥基進(jìn)行羥基保護(hù)的過(guò)程中,容易形成7位羥基、10位羥基和13位羥基的同時(shí)保護(hù),造成昂貴的10-dabⅲ原料浪費(fèi);(2)在脫保護(hù)基的反應(yīng)過(guò)程中,主中間體原料容易反應(yīng)生成其它雜質(zhì);(3)在進(jìn)行多西他賽純化分離過(guò)程中,采用柱層析及重結(jié)晶進(jìn)行純化,因此造成了部分多西他賽產(chǎn)品損失。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷,本發(fā)明提供一種收率高、產(chǎn)品純度高、易于產(chǎn)業(yè)化的一種半合成多西他賽方法及其中間體。

為實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:

本發(fā)明提供的一種半合成多西他賽的制備方法包括如下步驟:

a.制備中間體?。?0-dabⅲ溶于吡啶中,將10-dabⅲ上7位和10位碳上羥基用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯進(jìn)行保護(hù)得中間體??;

b.制備中間體ⅱ:將中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得中間體ⅱ;

c.制備中間體ⅲ:將中間體ⅱ溶于溶劑中,在鈀炭的催化下進(jìn)行加氫反應(yīng)制得中間體ⅲ;

d.制備多西他賽粗品:將中間體ⅲ溶于溶劑中,在酸性條件下反應(yīng)得多西他賽粗品;

所述中間體ⅰ分子式:c35h38cl6o14,其結(jié)構(gòu)式如下:

所述中間體ⅱ分子式:c57h61cl6no19,其結(jié)構(gòu)式如下:

所述中間體ⅲ分子式:c51h59no15,其結(jié)構(gòu)式如下:

所述側(cè)鏈基團(tuán)化合物的分子式為:c22h25no6,其結(jié)構(gòu)式如下:

也就是說(shuō),先用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯進(jìn)行10-dabⅲ上7位和10位碳上羥基保護(hù)得到中間體ⅰ,中間體ⅰ再與側(cè)鏈基團(tuán)化合物反應(yīng)制得中間體ⅱ,中間體ⅱ在鈀炭的催化下進(jìn)行加氫反應(yīng)制得中間體ⅲ,中間體ⅲ在酸性條件下反應(yīng)得多西他賽粗品,多西他賽粗品再經(jīng)過(guò)提純即可得到純品。提純步驟一般包括有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾,然后經(jīng)液相色譜分離分別收集含有多西他賽的洗脫液,含有多西他賽洗脫液經(jīng)濃縮干燥得到多西他賽產(chǎn)品。通過(guò)上述合成路線,10-dabⅲ原料能夠充分利用,并且最終所生成的副產(chǎn)物少,最終產(chǎn)品多西他賽純度高達(dá)99.6-99.9%,其摩爾收率高達(dá)73-82%,能大大提高了10-dabⅲ的利用率。

進(jìn)一步的,上述半合成多西他賽的制備方法中所述鈀炭的用量為中間體ⅱ質(zhì)量的0.02-0.1倍。

進(jìn)一步的,上述半合成多西他賽的制備方法中,所述步驟a中10-dabⅲ原料、吡啶和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的用量為重量比1:(3-8):(0.6-2)。

進(jìn)一步的,上述半合成多西他賽的制備方法中,所述步驟b中所述中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶的用量為重量比1:(0.5-1):(0.05-0.2)。

進(jìn)一步的,上述半合成多西他賽的制備方法中,所述步驟a中制備中間體i的方法具體如下:

將10-dabⅲ原料加入干燥吡啶攪拌溶解,然后在氮?dú)獗Wo(hù)下20-40min內(nèi)滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯,滴加溫度為0-10℃,然后控制反應(yīng)溫度在10-35℃進(jìn)行反應(yīng),當(dāng)反應(yīng)液中10-dabⅲ的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物殘留量為5-10%時(shí)停止反應(yīng),滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng),然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶,二氯甲烷萃取,濃縮干燥,得到中間體ⅰ粗品;然后將中間體ⅰ粗品用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾,經(jīng)制備液相色譜分離得中間體ⅰ。

進(jìn)一步的,上述半合成多西他賽的制備方法中,所述步驟a中將中間體ⅰ粗品用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾,經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液,含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物,中間體ⅰ作為合成中間體ⅱ的原料,7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為合成中間體ⅰ的反應(yīng)原料。

進(jìn)一步的,上述半合成多西他賽的制備方法中,所述步驟b中制備中間體ⅱ的方法如下:

將中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶,加入干燥的甲苯溶解,在溫度為10-30℃下氮?dú)獗Wo(hù)下滴加縮合劑,滴加完成后在反應(yīng)溫度為10-30℃下反應(yīng)至原料中間體ⅰ殘留小于0.2%以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液,向反應(yīng)液中加入一定重量的結(jié)晶溶劑攪拌結(jié)晶1-4小時(shí),過(guò)濾干燥得到中間體ⅱ;

所述縮合劑為二環(huán)已基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的一種。

進(jìn)一步的,上述半合成多西他賽的制備方法中所述縮合劑的用量為中間體ⅰ質(zhì)量的0.2-0.7倍。

進(jìn)一步的,上述半合成多西他賽的制備方法中,所述步驟c中制備中間體ⅲ的方法如下:

將中間體ⅱ在有機(jī)溶劑中攪拌溶解,加入鈀炭,真空排出空氣后通入氫氣,在氫氣壓力為0.12-0.2mpa下進(jìn)行反應(yīng)至中間體ⅱ原料殘留小于0.2%以下停止反應(yīng),過(guò)濾,濾液濃縮干燥,得到中間體ⅲ。

本發(fā)明還提供一種半合成多西他賽中間體,其分子結(jié)構(gòu)式如下:

合成上述半合成多西他賽中間體能夠有效對(duì)原料10-dabⅲ上的羥基進(jìn)行保護(hù),并且采用該合成路線能夠大大減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

綜上所述,本發(fā)明提供的半合成多西他賽中間體及其制備方法具有如下有益效果:

1.本發(fā)明方法以10-dabⅲ為原料,先用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯進(jìn)行10-dabⅲ上7位和10位碳上羥基保護(hù)得到中間體ⅰ,中間體ⅰ通過(guò)制備液相色譜純化得到精制后的中間體ⅰ,精制后的中間體ⅰ再與側(cè)鏈基團(tuán)化合物反應(yīng)制得中間體ⅱ,中間體ⅱ在鈀炭的催化下進(jìn)行加氫反應(yīng)制得中間體ⅲ,中間體ⅲ在酸性條件下反應(yīng)得多西他賽粗品,多西他賽粗品經(jīng)過(guò)制備液相色譜純化后獲得多西他賽產(chǎn)品。制備方法簡(jiǎn)單易于工業(yè)化,10-dabⅲ原料充分利用,使得最終的副產(chǎn)物少,制得的多西他賽產(chǎn)品摩爾收率高達(dá)73-82%,多西他賽純度高達(dá)99.6-99.9%。

2.采用本發(fā)明方法控制合成中間體ⅰ中原料殘留為5-10%時(shí)停止反應(yīng),即本發(fā)明制備方法使原料轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)物,減少了其它雜質(zhì)的產(chǎn)生;本發(fā)明方法采用加氫的方法脫出羥基保護(hù)基,這一步反應(yīng)收率高、雜質(zhì)生成少。利用制備液相色譜分離純化中間體ⅰ和多西他賽,將分離得到未反應(yīng)完的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為第一步反應(yīng)的原料,充分利用了原料。多西他賽粗品的分離純化過(guò)程采用制備液相色譜一步純化獲得多西他賽產(chǎn)品,操作簡(jiǎn)單易控制,且利用本發(fā)明提供的方法分離獲得的多西他賽產(chǎn)品純度高,收率高。

4.本發(fā)明方法可廣泛應(yīng)用于10-dabⅲ半合成多西他賽的實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化制備中,采用本發(fā)明方法生產(chǎn)的多西他賽作為治療卵巢癌和乳腺癌等醫(yī)藥領(lǐng)域的原料。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。需要說(shuō)明的是,本發(fā)明所記載的實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已,并不用于限制本發(fā)明,對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō),本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi),所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等,均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)?;诒景l(fā)明中的實(shí)施例,本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例,都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例一

(1)稱取10-dabⅲ原料,加入干燥吡啶攪拌溶解,然后在氮?dú)獗Wo(hù)下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯,滴加時(shí)間保持在20min,滴加溫度控制在0℃,滴加完成后,控制反應(yīng)溫度為10℃,當(dāng)反應(yīng)液中10-dabⅲ的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物殘留為5%時(shí)停止反應(yīng),滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng),然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶,二氯甲烷萃取,濃縮干燥,得到中間體ⅰ粗品。

其中,10-dabⅲ原料、干燥吡啶、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的質(zhì)量用量比為1:3:0.6。

(2)稱取中間體ⅰ粗品,用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾,然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液,含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物,中間體ⅰ作為合成中間體ⅱ的原料,7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為合成中間體ⅰ的反應(yīng)原料。

其中,所述有機(jī)溶劑為乙腈,中間體ⅰ粗品和有機(jī)溶劑的重量比為1:2。制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠,流動(dòng)相為50vol%的甲醇。

(3)稱取中間體ⅰ,加入側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶,再加入干燥的甲苯溶解,在溫度為10℃下氮?dú)獗Wo(hù)下滴加縮合劑,滴加完成后在反應(yīng)溫度為10℃下反應(yīng)至中間體ⅰ原料殘留小于0.2%以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液,向反應(yīng)液中加入結(jié)晶溶劑攪拌結(jié)晶1小時(shí),過(guò)濾干燥得到中間體ⅱ。

其中,側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4s,5r)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸-3-叔丁酯,結(jié)晶溶劑為正己烷,縮合劑為二環(huán)已基碳二亞胺;中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶、甲苯、縮合劑、正己烷的質(zhì)量用量比為1:1:0.05:4:0.2:8。

(4)稱取中間體ⅱ,用有機(jī)溶劑攪拌溶解,加入鈀炭,真空排出空氣后通入氫氣,在氫氣壓力為0.12mpa下進(jìn)行反應(yīng)至中間體ⅱ原料殘留小于0.2%以下停止反應(yīng),過(guò)濾,濾液濃縮干燥,得到中間體ⅲ粗品。

其中,有機(jī)溶劑為四氫呋喃;中間體ⅱ、有機(jī)溶劑、鈀炭的質(zhì)量用量比為1:3:0.02。

(5)稱取中間體ⅲ,加入有機(jī)溶劑攪拌溶解,再加入對(duì)甲苯磺酸,在溫度為10℃下反應(yīng)至中間體ⅲ原料殘留小于0.2%以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液,向反應(yīng)液中加入弱堿調(diào)節(jié)ph至6,用二氯甲烷萃取后,經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到多西他賽粗品。

其中,有機(jī)溶劑為四氫呋喃,弱堿為碳酸氫鈉;中間體ⅲ、有機(jī)溶劑、對(duì)甲苯磺酸的質(zhì)量用量比為1:3:0..05。

(6)稱取多西他賽粗品,用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾,然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有多西他賽的洗脫液,含有多西他賽洗脫液經(jīng)濃縮干燥得到多西他賽產(chǎn)品。

其中,有機(jī)溶劑為甲醇,制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠,流動(dòng)相為40vol%的甲醇;多西他賽粗品和有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量比為1:2。

產(chǎn)品多西他賽產(chǎn)品摩爾收率為73%,多西他賽純度為99.6%。

實(shí)施例二

(1)稱取10-dabⅲ原料,加入干燥吡啶攪拌溶解,然后在氮?dú)獗Wo(hù)下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯,滴加時(shí)間保持在40min,滴加溫度控制在10℃,滴加完成后,控制反應(yīng)溫度為35℃,當(dāng)反應(yīng)液中10-dabⅲ的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物殘留為10%時(shí)停止反應(yīng),滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng),然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶,二氯甲烷萃取,濃縮干燥,得到中間體ⅰ粗品。

其中,10-dabⅲ原料、干燥吡啶、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的質(zhì)量用量比為1:8:2。

(2)稱取中間體ⅰ粗品用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾,然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液,含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物,中間體ⅰ作為合成中間體ⅱ的原料,7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為合成中間體ⅰ的反應(yīng)原料。

其中,所述有機(jī)溶劑為甲醇,中間體ⅰ粗品和有機(jī)溶劑的重量比為1:4。制備液相色譜分離的制備柱所用填料為60um的十八烷基硅烷鍵合硅膠,流動(dòng)相為70vol%的乙腈。

(3)稱取中間體ⅰ,加入側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶,再加入干燥的甲苯溶解,在溫度為30℃下氮?dú)獗Wo(hù)下滴加縮合劑,滴加完成后在反應(yīng)溫度為30℃下反應(yīng)至中間體ⅰ原料殘留小于0.2%以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液,向反應(yīng)液中加入結(jié)晶溶劑攪拌結(jié)晶4小時(shí),過(guò)濾干燥得到中間體ⅱ。

其中,側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4s,5r)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸-3-叔丁酯,結(jié)晶溶劑為正庚烷,縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽;中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶、甲苯、縮合劑、正庚烷的質(zhì)量用量比為1:1:0.2:12:0.7:20。

(4)稱取中間體ⅱ,用有機(jī)溶劑攪拌溶解,加入鈀炭,真空排出空氣后通入氫氣,在氫氣壓力為0.2mpa下進(jìn)行反應(yīng)至中間體ⅱ原料殘留小于0.2%以下停止反應(yīng),過(guò)濾,濾液濃縮干燥,得到中間體ⅲ粗品。

其中,有機(jī)溶劑為乙醇;中間體ⅱ、有機(jī)溶劑、鈀炭的質(zhì)量用量比為1:6:0.1。

(5)稱取中間體ⅲ,加入有機(jī)溶劑攪拌溶解,再加入對(duì)甲苯磺酸,在溫度為30℃下反應(yīng)至中間體ⅲ原料殘留小于0.2%以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液,向反應(yīng)液中加入弱堿調(diào)節(jié)ph至8,用二氯甲烷萃取后,經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到多西他賽粗品。

其中,有機(jī)溶劑為乙醇,弱堿為氨水;中間體ⅲ、有機(jī)溶劑、對(duì)甲苯磺酸的質(zhì)量用量比為1:6:0.3。

(6)稱取多西他賽粗品,用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾,然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有多西他賽的洗脫液,含有多西他賽洗脫液經(jīng)濃縮干燥得到多西他賽產(chǎn)品。

其中,有機(jī)溶劑為乙腈,制備液相色譜分離的制備柱所用填料為60um的十八烷基硅烷鍵合硅膠,流動(dòng)相為60vol%的乙腈;多西他賽粗品和有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量比為1:5。

產(chǎn)品多西他賽產(chǎn)品摩爾收率為75%,多西他賽純度為99.6%。

實(shí)施例三

(1)稱取10-dabⅲ原料,加入干燥吡啶攪拌溶解,然后在氮?dú)獗Wo(hù)下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯,滴加時(shí)間保持在30min,滴加溫度控制在5℃,滴加完成后,控制反應(yīng)溫度為20℃,當(dāng)反應(yīng)液中10-dabⅲ的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物殘留為8%時(shí)停止反應(yīng),滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng),然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶,二氯甲烷萃取,濃縮干燥,得到中間體ⅰ粗品。

其中,10-dabⅲ原料、干燥吡啶、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的質(zhì)量用量比為1:5:1.3。

(2)稱取中間體ⅰ粗品,用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾,然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液,含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物,中間體ⅰ作為合成中間體ⅱ的原料,7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為合成中間體ⅰ的反應(yīng)原料。

其中,所述有機(jī)溶劑為甲醇,中間體ⅰ粗品和有機(jī)溶劑的重量比為1:3。制備液相色譜分離的制備柱所用填料為10um的十八烷基硅烷鍵合硅膠,流動(dòng)相為70vol%的甲醇。

(3)稱取中間體ⅰ,加入側(cè)鏈、4-二甲氨基吡啶,再加入干燥甲苯溶解,在溫度為20℃下氮?dú)獗Wo(hù)下滴加縮合劑,滴加完成后在反應(yīng)溫度為20℃下反應(yīng)至中間體ⅰ原料殘留小于0.2%以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液,向反應(yīng)液中加入結(jié)晶溶劑攪拌結(jié)晶2.5小時(shí),過(guò)濾干燥得到中間體ⅱ。

其中,側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4s,5r)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸-3-叔丁酯,結(jié)晶溶劑為石油醚,縮合劑為二異丙基碳二亞胺;中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶、甲苯、縮合劑、石油醚的質(zhì)量用量比為1:0.8:0.13:8:0.3:14。

(4)稱取中間體ⅱ,用有機(jī)溶劑攪拌溶解,加入鈀炭,真空排出空氣后通入氫氣,在氫氣壓力為0.16mpa下進(jìn)行反應(yīng)至中間體ⅱ原料殘留小于0.2%以下停止反應(yīng),過(guò)濾,濾液濃縮干燥,得到中間體ⅲ粗品。

其中,有機(jī)溶劑為甲醇;中間體ⅱ、有機(jī)溶劑、鈀炭的質(zhì)量用量比為1:4.5:0.06。

(5)稱取中間體ⅲ,加入有機(jī)溶劑攪拌溶解,再加入對(duì)甲苯磺酸,在溫度為20℃下反應(yīng)至中間體ⅲ原料殘留小于0.2%以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液,向反應(yīng)液中加入弱堿調(diào)節(jié)ph至7,用二氯甲烷萃取后,經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到多西他賽粗品。

其中,有機(jī)溶劑為甲醇,弱堿為碳酸氫鉀;中間體ⅲ、有機(jī)溶劑、對(duì)甲苯磺酸的質(zhì)量用量比為1:4.5:0.2。

(6)稱取多西他賽粗品,用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾,然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有多西他賽的洗脫液,含有多西他賽洗脫液經(jīng)濃縮干燥得到多西他賽產(chǎn)品。

其中,有機(jī)溶劑為甲醇,制備液相色譜分離的制備柱所用填料為10um的十八烷基硅烷鍵合硅膠,流動(dòng)相為60vol%的甲醇;多西他賽粗品和有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量比為1:3.5。

產(chǎn)品多西他賽產(chǎn)品摩爾收率為82%,多西他賽純度為99.9%。

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