本發(fā)明涉及叔丁基7-羥基-7,8-二氫-4h-吡唑并二氮雜卓5(6h）羧酸酯的合成方法，即叔丁基7-羥基-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5（6h）-羧酸酯的合成方法。
背景技術：
叔丁基7-羥基-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5（6h）-羧酸酯（mdl:mfcd28119049）及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有重要應用，有極好前景。但目前暫無完整的合成路線報道。因此，開發(fā)一個便宜原料易得，操作方便，反應易于批量生產(chǎn)控制，總體收率適合的合成方法極具意義。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種具有原料便宜，操作方便，可以放大，六步較高收率叔丁基7-羥基-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5（6h）-羧酸酯的制備方法。主要解決目前該化合物沒有適于工業(yè)化制備方法的技術問題。
本發(fā)明的技術方案：一種叔丁基7-羥基-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5（6h）-羧酸酯的制備方法，包括以下步驟：采用6步法合成，第一步，以1,1-二甲氧基丙烷-2-酮為起始原料通過二甲基甲酰胺二甲基縮醛得到(e)-4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮；第二步，(e)-4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮在水合肼條件下關環(huán)得到3-(二甲氧基甲基)-1h-吡唑；第三步，3-(二甲氧基甲基)-1h-吡唑通過甲酸可得到1h-吡唑-3-甲醛；第四步，1h-吡唑-3-甲醛與3-氨基丙烯還原胺化得到n-((1h-吡唑-5-基)甲基)丙-2-烯-1-胺；第五步，n-((1h-吡唑-5-基)甲基)丙-2-烯-1-胺通過boc酸酐可得到叔丁基((1h-吡唑-5-基)甲基)(烯丙基)氨基甲酯；第六步，叔丁基((1h-吡唑-5-基)甲基)(烯丙基)氨基甲酯通過間氯過氧苯甲酸氧化關懷可得到叔丁基7-羥基-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5(6h)-羧酸酯；
反應式如下：
上述工藝中，第一步：溶劑為二甲基甲酰胺二甲基縮醛，反應溫度為100℃；第二步，溶劑為水合肼，反應溫度為0-25℃，反應時間為16小時；第三步，溶劑為甲酸，反應溫度為25℃，反應時間12小時;第四步：溶劑為甲醇和硼氫化鈉；第五步，溶劑為甲醇；第六步，溶劑為二氯甲烷。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明反應工藝設計合理，其采用了廉價易得、能規(guī)?；a(chǎn)的原料1,1-二甲氧基丙烷-2-酮，通過六步合成了叔丁基7-羥基-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5(6h)-羧酸酯，節(jié)約了合成成本，并可大規(guī)模進行生產(chǎn)。
具體實施方式
(e)-4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮的合成
將14.8kg化合物1溶于14.9kg二甲基甲酰胺二甲基縮醛中?；旌衔?00攝氏度磁力攪拌2小時。反應結束后真空濃縮得到20.4kg粗品化合物2直接用于下一步。
3-(二甲氧基甲基)-1h-吡唑的合成
將10.5kg水合肼0-25攝氏度逐滴加入到20.4kg化合物2的35l水溶液中。隨后混合物15攝氏度下磁力攪拌16小時。反應結束后用5l乙酸乙酯萃取反應液5次，有機相合并用飽和食鹽水水洗一次，無水硫酸鈉干燥真空濃縮得到13.8kg粗品化合物3用于下一步反應。
1h-吡唑-3-甲醛的合成
將2.3kg甲酸0-15攝氏度緩慢的逐滴加入到13.8kg化合物3的15l水溶液中。隨后反應液25攝氏度下磁力攪拌12小時，反應結束后淺黃色固體析出，過濾10l水水洗濾餅干燥得到643g黃色固體化合物4。
n-((1h-吡唑-5-基)甲基)丙-2-烯-1-胺的合成
將748g化合物5在25攝氏度下加入到1.2kg化合物4的12l甲醇溶液中。反應液80攝氏度下磁力攪拌1小時。隨后反應液降溫至5-20攝氏度295g硼氫化鈉緩慢加入到反應液中，反應液20攝氏度下磁力攪拌12小時。反應完全后未進行后處理直接進行下一步反應。
叔丁基((1h-吡唑-5-基)甲基)(烯丙基)氨基甲酯的合成
將3.1kgboc酸酐5-15攝氏度下緩慢加入到化合物6的未處理反應液中。反應液在該溫度下磁力攪拌10小時反應完全。隨后將10l水加入到反應液中，水相用4l乙酸乙酯萃取三次，有機相合并用飽和食鹽水水洗一次，無水硫酸鈉干燥真空濃縮。粗品硅膠柱純化得到1.7kg黃色油狀化合物7用于下一步反應。
叔丁基7-羥基-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5(6h)-羧酸酯的合成
將2.1kg間氯過氧苯甲酸加入到500g化合物7的7l二氯甲烷溶液中。隨后反應液在15攝氏度下磁力攪拌5小時。反應結束后用10%質量百分濃度亞硫酸鈉水溶液和飽和碳酸鉀水溶液粹滅。反應液3l二氯甲烷萃取8次，有機相合并飽和食鹽水水洗一次，無水硫酸鈉干燥真空濃縮。粗品層析柱硅膠純化得到130g白色固體化合物8。
叔丁基7-羥基-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5(6h)-羧酸酯合成
將2.1kg間氯過氧苯甲酸加入到750g化合物7的7l二氯甲烷溶液中。隨后反應液在15攝氏度下磁力攪拌5小時。反應結束后用10%質量百分濃度亞硫酸鈉水溶液和飽和碳酸鉀水溶液粹滅。反應液3l二氯甲烷萃取8次，有機相合并飽和食鹽水水洗一次，無水硫酸鈉干燥真空濃縮。粗品層析柱硅膠純化得到130g白色固體化合物8。
叔丁基7-羥基-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5(6h)-羧酸酯的合成
將2.1kg間氯過氧苯甲酸加入到750g化合物7的7l二氯甲烷溶液中。隨后反應液在25攝氏度下磁力攪拌18小時。反應結束后用10%質量百分濃度亞硫酸鈉水溶液和飽和碳酸鉀水溶液粹滅。反應液3l二氯甲烷萃取8次，有機相合并飽和食鹽水水洗一次，無水硫酸鈉干燥真空濃縮。粗品層析柱硅膠純化得到130g白色固體化合物8。
1（cdcl3400mhz）：δ=1.35(s,9h)3.34-3.48(m,1h)3.64(br.s.,2h)4.00(br.s.,1h)4.23-4.59(m,4h)6.07(br.s.,1h)7.24-7.34(m,1h)。