本發(fā)明屬于化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備鹽酸多西環(huán)素工作對(duì)照品的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸多西環(huán)素又名鹽酸脫氧土霉素、強(qiáng)力霉素，屬于第二代半合成的四環(huán)素衍生物，是常用的廣譜抗菌藥物之一。具有：組織穿透力強(qiáng)、抗菌活性強(qiáng)、體內(nèi)分布廣、半衰期長(zhǎng)、較高生物利用度及無(wú)明顯腎毒性等優(yōu)點(diǎn)。主要用于治療敏感的革蘭氏陽(yáng)性球菌和革蘭氏陰性桿菌所致的上呼吸道感染、扁桃體炎、膽道感染、淋巴炎、老年慢性支氣管炎，也可用于炭疽的治療。鹽酸多西環(huán)素還是常用的動(dòng)物飼料預(yù)混添加劑之一，用于常見動(dòng)物消化道、呼吸道等疾病的預(yù)防。
而自9·11事件后，世界各國(guó)特別是美國(guó)高度重視生物恐怖性疾病，其中炭疽桿菌為生物恐怖性疾病原體之一，鹽酸多西環(huán)素作為次選藥物對(duì)治療炭疽有顯著療效，因此，對(duì)其質(zhì)量的深入研究也隨之得到重視。在2014年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)品種鹽酸多西環(huán)素片的探索性研究過(guò)程中，從來(lái)源于不同企業(yè)的鹽酸多西環(huán)素片中檢出鹽酸多西環(huán)素雜質(zhì)c、美他環(huán)素、β-多西環(huán)素、2-乙酰-6-脫碳酰胺多西環(huán)素4種總含量0.4％共性雜質(zhì)，并且張婭等人研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸多西環(huán)素雜質(zhì)c屬于毒性大且無(wú)效的雜質(zhì)。因此制備雜質(zhì)更低，水溶性好的鹽酸多西環(huán)素尤為重要。
目前，鹽酸多西環(huán)素的制備以11a-氯-6-次甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽為起始原料，經(jīng)氫化還原、成鹽生成a-6-脫氧土酶素磺基水楊酸鹽，再經(jīng)堿化生成a-6-脫氧土霉素堿，最后轉(zhuǎn)鹽生成鹽酸多西環(huán)素。此種方法制備得到的鹽酸多西環(huán)素的純度不高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明目的：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種制備鹽酸多西環(huán)素工作對(duì)照品的方法，降低鹽酸多西環(huán)素中雜質(zhì)的含量，獲得更優(yōu)質(zhì)的成品。
技術(shù)方案：為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
一種制備鹽酸多西環(huán)素工作對(duì)照品的方法：鹽酸多西環(huán)素與濃度為70～75％乙醇水溶液混合后，用氨水調(diào)ph至溶液溶清，過(guò)濾后，把濾液加熱升溫至40～45℃，保溫一段時(shí)間后，降溫過(guò)濾得到鹽酸多西環(huán)素一水物，再將所得鹽酸多西環(huán)素一水物與濃度為55～60％乙醇水溶液混合，升溫至42℃，加入33％鹽酸乙醇溶液，加熱升溫至50～55℃，保溫一段時(shí)間后，降溫過(guò)濾得到鹽酸多西環(huán)素。
所述的制備鹽酸多西環(huán)素工作對(duì)照品的方法，鹽酸多西環(huán)素與乙醇水溶液的投料質(zhì)量比為1：2～3。
所述的制備鹽酸多西環(huán)素工作對(duì)照品的方法，混合及調(diào)ph時(shí)，溫度保持在-2～2℃。
所述的制備鹽酸多西環(huán)素工作對(duì)照品的方法，鹽酸多西環(huán)素一水物與乙醇水溶液的投料質(zhì)量比為1：3～4。
所述的制備鹽酸多西環(huán)素工作對(duì)照品的方法，鹽酸多西環(huán)素一水物與鹽酸乙醇的投料質(zhì)量比為1：1～1.5。
所述的制備鹽酸多西環(huán)素工作對(duì)照品的方法，所得鹽酸多西環(huán)素再進(jìn)行一次堿化。
所述的制備鹽酸多西環(huán)素工作對(duì)照品的方法，所得鹽酸多西環(huán)素一水物再進(jìn)行一次成鹽，得到最終的鹽酸多西環(huán)素。
有益效果：本發(fā)明的制備鹽酸多西環(huán)素工作對(duì)照品的方法，鹽酸多西環(huán)素與濃度為70～75％(v/v)乙醇水溶液混合后，用氨水調(diào)ph至溶液溶清，過(guò)濾后，把濾液加熱升溫至40～45℃，保溫一段時(shí)間后，降溫過(guò)濾得到鹽酸多西環(huán)素一水物，再將所得鹽酸多西環(huán)素一水物與濃度為55～60％(v/v)乙醇水溶液混合，升溫至42℃，加入一定比例的33％鹽酸乙醇溶液，加熱升溫至50～55℃，保溫一段時(shí)間后，降溫過(guò)濾得到鹽酸多西環(huán)素。并將所得鹽酸多西環(huán)素再進(jìn)行一次堿化、精制步驟，即可得到高純度的鹽酸多西環(huán)素。并且由于該方法是在現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝基礎(chǔ)上直接改進(jìn)，可直接運(yùn)用于工業(yè)生產(chǎn)，降低鹽酸多西環(huán)素中雜質(zhì)的含量，獲得更優(yōu)質(zhì)的成品。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明。
實(shí)施例1
將16.3ml70％(v/v)乙醇、7.3g鹽酸多西環(huán)素先后放入到反應(yīng)器中，溫度保持在-2℃，攪拌一段時(shí)間后，滴加氨水至溶液溶清，過(guò)濾，把濾液加熱升溫至40℃，保溫一段時(shí)間后，降溫過(guò)濾得到鹽酸多西環(huán)素一水物5.99g，再將22.2ml55％(v/v)乙醇、5.99g鹽酸多西環(huán)素一水物依次加入到反應(yīng)器中，升溫至42℃，加入5.99g33％鹽酸乙醇溶液，加熱升溫至50℃，保溫一段時(shí)間后，降溫過(guò)濾得到鹽酸多西環(huán)素6.48g。再將所得鹽酸多西環(huán)素按照上述投料比再進(jìn)行一次堿化，精制，最終得到鹽酸多西環(huán)素5.76g，雜質(zhì)總量為：0.1％。
實(shí)施例2
將16.3ml70％(v/v)乙醇、7.3g鹽酸多西環(huán)素先后放入到反應(yīng)器中，溫度保持在-2℃，攪拌一段時(shí)間后，滴加氨水至溶液溶清，過(guò)濾，把濾液加熱升溫至40℃，保溫一段時(shí)間后，降溫過(guò)濾得到鹽酸多西環(huán)素一水物5.99g，再將29.5ml55％(v/v)乙醇、5.99g鹽酸多西環(huán)素一水物依次加入到反應(yīng)器中，升溫至42℃，加入8.99g33％鹽酸乙醇溶液，加熱升溫至50℃，保溫一段時(shí)間后，降溫過(guò)濾得到鹽酸多西環(huán)素6.45g。再將所得鹽酸多西環(huán)素按照上述投料比再進(jìn)行一次堿化，精制，最終得到鹽酸多西環(huán)素5.66g，雜質(zhì)總量為：0.09％。
實(shí)施例3
將24.5ml75％(v/v)乙醇、7.3g鹽酸多西環(huán)素先后放入到反應(yīng)器中，溫度保持在2℃，攪拌一段時(shí)間后，滴加氨水至溶液溶清，過(guò)濾，把濾液加熱升溫至40℃，保溫一段時(shí)間后，降溫過(guò)濾得到鹽酸多西環(huán)素一水物5.89g，再將21.8ml60％(v/v)乙醇、5.89g鹽酸多西環(huán)素一水物依次加入到反應(yīng)器中，升溫至42℃，加入5.89g33％鹽酸乙醇溶液，加熱升溫至55℃，保溫一段時(shí)間后，降溫過(guò)濾得到鹽酸多西環(huán)素6.43g。再將所得鹽酸多西環(huán)素按照上述投料比再進(jìn)行一次堿化，精制，最終得到鹽酸多西環(huán)素5.69g，雜質(zhì)總量為：0.093％。
實(shí)施例4
將24.5ml75％(v/v)乙醇、7.3g鹽酸多西環(huán)素先后放入到反應(yīng)器中，溫度保持在2℃，攪拌一段時(shí)間后，滴加氨水至溶液溶清，過(guò)濾，把濾液加熱升溫至40℃，保溫一段時(shí)間后，降溫過(guò)濾得到鹽酸多西環(huán)素一水物5.89g，再將29ml60％(v/v)乙醇、5.89g鹽酸多西環(huán)素一水物依次加入到反應(yīng)器中，升溫至42℃，加入8.84g33％鹽酸乙醇溶液，加熱升溫至55℃，保溫一段時(shí)間后，降溫過(guò)濾得到鹽酸多西環(huán)素6.4g。再將所得鹽酸多西環(huán)素按照上述投料比再進(jìn)行一次堿化，精制，最終得到鹽酸多西環(huán)素5.61g，雜質(zhì)總量為：0.085％。