二芳基硒醚類衍生物及其制備方法與流程

本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，且特別涉及一種二芳基硒醚類衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)：

含有芳基硒醚結(jié)構(gòu)單元的分子廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域。一些具有生物活性的含芳基硒醚片段的化合物在醫(yī)藥分子研究中展示了其獨(dú)特的藥理作用。硒類化合物作為一種抗氧化劑是治療各種癌癥、心臟病、炎癥的重要化合物，例如硒醚化合物i作為類維生素a(atra)能影響細(xì)胞的分化。

隨著有機(jī)硒化合物在合成中的廣泛應(yīng)用,近年來有機(jī)硒化合物在有機(jī)合成中的應(yīng)用得到普遍重視。硒醚類化合物的合成路徑引起了無數(shù)有機(jī)合成工作者的積極思考，并且得出了一些很有效的方法。通過芳環(huán)碳與硒原子的c―se偶聯(lián)是硒醚類化合物合成的主要途徑，過渡金屬催化被廣泛應(yīng)用于硒醚類化合物的c―se偶聯(lián)反應(yīng)。

過渡金屬催化合成芳基硒醚的方法中，鈀類催化劑較高的毒性、不菲的價(jià)格及對含磷配體的依賴制約了其在工業(yè)化生產(chǎn)中應(yīng)用。銅、鎳類催化劑也需在加入配體或其它添加劑的情況下才能發(fā)揮催化作用，而額外試劑的加入必然也對反應(yīng)條件及原料分子結(jié)構(gòu)中基團(tuán)的兼容性起了一定的限制作用。因此，高效性、產(chǎn)率高、具有原子經(jīng)濟(jì)性的綠色合成方法在c―se偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基硒醚類化合物的研究中成為了一個(gè)新的導(dǎo)向。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種二芳基硒醚類衍生物，該二芳基硒醚類衍生物有多環(huán)的存在，其結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜多樣，在化工生產(chǎn)、臨床醫(yī)藥中也將表現(xiàn)出更加廣闊的用途前景。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種二芳基硒醚類衍生物的制備方法，該方法底物合成簡單、試劑比較便宜，并且具有高原子經(jīng)濟(jì)性、綠色環(huán)保的得到目標(biāo)分子，給二芳基硒醚類衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條很有價(jià)值的途徑。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題是采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明提出一種二芳基硒醚類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式為：

其中，e＝co2r，r選自直鏈烷基、支鏈烷基、烯基、炔基或者芳香烴基團(tuán)中任意一種基團(tuán)；r¹選自氫基、鹵素基團(tuán)、直鏈烷基、支鏈烷基、酯基或者烷氧基及其衍生物中的任意一種基團(tuán)；r¹可處于苯環(huán)的任意位置。

本發(fā)明還提供一種二芳基硒醚類衍生物的制備方法，包括以下步驟：

在無水無氧體系中，將二炔類化合物、烴基炔溴、無水乙腈、過渡金屬催化劑和有機(jī)堿混合并反應(yīng)得到中間體。在90-100℃條件下，中間體、二苯基二硒醚和甲苯混合反應(yīng)。

本發(fā)明二芳基硒醚類衍生物及其制備方法的有益效果是：本發(fā)明提供了一系列新的二芳基硒醚類衍生物相對于普通硒醚衍生物，其有多環(huán)的存在，其結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜多樣，在化工生產(chǎn)、臨床醫(yī)藥中也將表現(xiàn)出更加廣闊的用途前景。本發(fā)明的制備方法克服了以往反應(yīng)中路線過長，底物和反應(yīng)條件要求苛刻，取代官能團(tuán)擴(kuò)展有限的等缺點(diǎn)，該制備方法不但底物合成簡單、試劑比較便宜，并且具有高原子經(jīng)濟(jì)性、綠色環(huán)保的得到目標(biāo)分子，給二芳基硒醚類衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條很有價(jià)值的途徑。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，以下將對實(shí)施例中所需要使用的附圖作簡單地介紹。

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的二芳基硒醚類衍生物的核磁共振氫譜；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的二芳基硒醚類衍生物的核磁共振碳譜；

圖3為本發(fā)明實(shí)施例2制備得到的二芳基硒醚類衍生物的核磁共振氫譜；

圖4為本發(fā)明實(shí)施例2制備得到的二芳基硒醚類衍生物的核磁共振碳譜；

圖5為本發(fā)明實(shí)施例3制備得到的二芳基硒醚類衍生物的核磁共振氫譜；

圖6為本發(fā)明實(shí)施例3制備得到的二芳基硒醚類衍生物的核磁共振碳譜。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

在本發(fā)明的描述中，需要說明的是，術(shù)語“第一”、“第二”等僅用于區(qū)分描述，而不能理解為指示或暗示相對重要性。

下面對本發(fā)明實(shí)施例的二芳基硒醚類衍生物及其制備方法進(jìn)行具體說明。

本發(fā)明實(shí)施例提供的一種二芳基硒醚類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式為：

其中，e＝co2r，r選自直鏈烷基、支鏈烷基、烯基、炔基或者芳香烴基團(tuán)中任意一種基團(tuán)；r¹選自氫基、鹵素基團(tuán)、直鏈烷基、支鏈烷基、酯基或者烷氧基及其衍生物中的任意一種基團(tuán)；r¹可處于苯環(huán)的任意位置。

本發(fā)明實(shí)施例中r中的直鏈烷基選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基或者其他無支鏈的烷基中的任意一種基團(tuán)。優(yōu)選地r中的直鏈烷基為乙基。r中的支鏈烷基選自異丙基、異丁基、叔丁基、異戊基、叔戊基、新戊基、異己基、叔己基、新己基等具有支鏈的烷基中的任意一種基團(tuán)。進(jìn)一步優(yōu)選地，r中的支鏈烷基為異丙基。r中的烯基可以是具有支鏈的烯基也可以是不具有支鏈的烯基。r中的炔基可以是具有支鏈的烯基也可以是不具有支鏈的炔基或者是二者的衍生物。r中的芳香烴基團(tuán)可以是芳香烷烴也可為芳香烷烴的衍生物或者是二者的衍生物。

在本發(fā)明實(shí)施例中r¹中的鹵素基團(tuán)選自氟基、氯基、溴基或者碘基中任意一種基團(tuán)。優(yōu)選地，r¹中的鹵素基團(tuán)為氯基團(tuán)。r¹中的直鏈烷基選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基或者其他無支鏈的烷基中的任意一種基團(tuán)。優(yōu)選地r¹中的直鏈烷基為乙基。r²中的支鏈烷基選自異丙基、異丁基、叔丁基、異戊基、叔戊基、新戊基、異己基、叔己基、新己基等具有支鏈的烷基中的任意一種基團(tuán)。r²中的烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基或者其他的烷氧基團(tuán)。

本發(fā)明實(shí)施例還提供一種二芳基硒醚類衍生物的制備方法：

具體的反應(yīng)式為：

具體的合成包括以下步驟：

s1、制備中間體；

在無水無氧體系中，將二炔類化合物和取代苯乙炔溴加入到無水乙腈中，而后加入過渡金屬催化劑和有機(jī)堿混合并在室溫下攪拌12-20小時(shí)反應(yīng)得到中間體。

采用無水無氧體系是為了保證過渡金屬催化劑的活性，若反應(yīng)體系中存在水或者氧氣將會(huì)使得過渡金屬催化劑失去活性，進(jìn)而不能合成得到中間體，影響二芳基硒醚類衍生物的生成。而采用過渡金屬作為催化劑降低了反應(yīng)所需的能量，使得反應(yīng)能夠順利進(jìn)行。所用的二炔類化合物為碳原子橋連的二炔類化合物。

優(yōu)選地，過渡金屬催化劑為pd(pph3)2cl2和cui，pd(pph3)2cl2和cui的物質(zhì)的量之比為2.8-3.2:1。采用pd(pph3)2cl2和cui混合作為催化劑時(shí)，pd(pph3)2cl2作為催化劑，而cui作為助催化劑，提升催化劑的效能，加快反應(yīng)速率，提高產(chǎn)率。二者使用的比例保證了催化效果，進(jìn)一步地加快反應(yīng)速率，減少副產(chǎn)物。

優(yōu)選地，有機(jī)堿為胺類化合物，例如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、二戊胺、二己胺、三乙胺等。進(jìn)一步優(yōu)選地有機(jī)堿為三乙胺。三乙胺可以反應(yīng)生成的溴化氫反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)整個(gè)反應(yīng)平衡向生成物方向進(jìn)行。

進(jìn)一步優(yōu)選地，二炔類化合物、烴基炔溴、過渡金屬催化劑和有機(jī)堿的物質(zhì)的量之比為1:2-3：0.03-0.05:2-5。無水乙腈作為溶劑時(shí)，二炔類化合物在無水乙腈中的濃度為0.5-0.8mol/l。在該優(yōu)選值范圍內(nèi)進(jìn)行的反應(yīng)速率快，產(chǎn)率高，副反應(yīng)少。

s2、純化中間體；

純化中間體，是去除中間體內(nèi)可能含有的雜質(zhì)，減少雜質(zhì)對后續(xù)反應(yīng)的影響，同時(shí)減少二芳基硒醚類衍生物內(nèi)可能含有的雜質(zhì)。甚至中間體內(nèi)含有的雜質(zhì)可能導(dǎo)致后續(xù)不能反應(yīng)生成得到二芳基硒醚類衍生物。

純化是將二炔類化合物、烴基炔溴、無水乙腈、過渡金屬催化劑和有機(jī)堿混合并反應(yīng)得到的第一反應(yīng)液首先采用質(zhì)量百分比為15％的鹽酸溶液洗滌去除有機(jī)堿，而后再用質(zhì)量百分比為10％的碳酸氫鈉溶液洗滌去除鹽酸溶液中的鹽酸，再用飽和食鹽水洗滌以去除碳酸氫鈉。接著采用乙酸乙酯萃取洗滌后第一反應(yīng)液，除去水相。然后使用無水硫酸鎂干燥萃取后得到的有機(jī)相。干燥后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋蒸以去除有機(jī)相中的有機(jī)溶劑。最后再用柱層析純化旋蒸后得到物質(zhì)，得到純度高的中間體。其中，柱層析采用的淋洗劑為乙酸乙酯與石油醚的混合液，混合液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:40-60。采用上述的淋洗液能夠良好的分離中間體和雜質(zhì)。

s3、合成得到二芳基硒醚類衍生物粗品；

在90-100℃條件下，將所述中間體和二苯基二硒醚在甲苯溶劑中攪拌混合反應(yīng)18-24小時(shí)，得到二芳基硒醚類衍生物粗品。溫度為影響該反應(yīng)的重要因素，若溫度高于或低于該溫度范圍則生成物質(zhì)的結(jié)構(gòu)將發(fā)生變化，得不到本發(fā)明所需的二芳基硒醚類衍生物。

優(yōu)選地，中間體與二苯基二硒醚的物質(zhì)的量之比為1:0.5-1。甲苯作為溶劑時(shí)，中間體在甲苯中的濃度是0.1-0.3mol/l。在該優(yōu)選值范圍內(nèi)進(jìn)行的反應(yīng)速率快，產(chǎn)率高、副產(chǎn)物少。

s4、純化二芳基硒醚類衍生物粗品；

反應(yīng)得到的二芳基硒醚類衍生物粗品內(nèi)含有雜質(zhì)，這些雜質(zhì)會(huì)影響對二芳基硒醚類衍生物結(jié)構(gòu)的鑒定或者影響后續(xù)的使用。因此，需要對其進(jìn)行進(jìn)一步地純化。

將制備得到的二芳基硒醚類衍生物粗品即第二反應(yīng)液經(jīng)過去離子水洗滌后，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥萃取液。過濾后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干萃取液中溶劑。二芳基硒醚類衍生物粗品用柱層析的方法分體提純，柱層析的淋洗劑為乙酸乙酯與石油醚的混合液，混合液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:40-80，柱層析產(chǎn)率約為60％。

本發(fā)明實(shí)施例制備得到的二芳基硒醚類衍生物的結(jié)構(gòu)通過¹hnmr和¹³cnmr來測定。

本發(fā)明實(shí)施例提供的一系列新的二芳基硒醚類衍生物相對于普通硒醚衍生物有多環(huán)的存在，其結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜多樣。并且，本發(fā)明實(shí)施例提供的制備方法簡便、高效、綠色環(huán)保，在化工生產(chǎn)，給二芳基硒醚類衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條很有價(jià)值的途徑。

以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的特征和性能作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。

實(shí)施例1

本實(shí)施例提供的一種二芳基硒醚類衍生物，其結(jié)構(gòu)式如(i)式所示。

本實(shí)施例還提供一種制備上述二芳基硒醚類衍生物的方法：

將丙二酸二乙酯橋連的二炔化合物(20mmol)與苯乙炔溴(48mmol)加入到反應(yīng)瓶中，混合在pd(pph3)2cl2和cui作為催化劑的無水無氧催化體系中，其中催化劑的量為0.8mmol，pd(pph3)2cl2:cui＝3:1。以三乙胺(50mmol)作堿，以無水乙腈(40ml)為溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物先后用15％的鹽酸溶液、10％的碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水分別洗滌；然后用乙酸乙酯萃取，減壓旋干，柱層析(淋洗劑中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:40)得到淺棕色固體產(chǎn)物。

在95℃的條件下，將中間體(1mmol)與二苯基二硒醚(0.8mmol)加入到5毫升甲苯溶劑中，反應(yīng)20小時(shí)，得到二芳基硒醚類衍生物粗品。

將二芳基硒醚類衍生物粗品加水洗滌后，用乙酸乙酯萃取，減壓旋干，柱層析(淋洗劑中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:50)分離可得到純化的目標(biāo)產(chǎn)物，即二芳基硒醚類衍生物，柱層析產(chǎn)率約為62％。

二芳基硒醚類衍生物的結(jié)構(gòu)通過¹hnmr和¹³cnmr來測定，具體圖譜見圖1和圖2。

棕色固體產(chǎn)物:

¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.30―7.27(m,4h),7.23―7.14(m,9h),7.09―7.06(m,5h),7.00―6.97(m,2h),4.20―4.13(q,4h,j＝6.9hz),3.80(s,2h),3.44(s,2h),1.23―1.18(t,6h,j＝6.9hz)；

¹³cnmr(75.5mhz,cdcl3):δ171.3,149.5,145.3,143.8,141.9,136.0,135.8,134.5,132.7,131.5,130.9,130.5,129.7,129.3,128.9,128.4,128.2,127.4,127.2,126.7,126.1,122.9,121.0,98.2,86.7,61.9,58.5,43.8,41.3,14.1。

實(shí)施例2：

本實(shí)施例提供的一種二芳基硒醚類衍生物，其結(jié)構(gòu)式如(ii)式所示。

本實(shí)施例還提供一種制備上述二芳基硒醚類衍生物的方法：

將丙二酸二乙酯橋連的二炔化合物(20mmol)與對乙基苯乙炔溴(40mmol)加入到反應(yīng)瓶中，混合在pd(pph3)2cl2和cui作為催化劑的無水無氧催化體系中，其中催化劑的量為0.6mmol，pd(pph3)2cl2:cui＝3.2:1。以三乙胺(100mmol)作堿，以無水乙腈(25ml)為溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)20小時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物先后用15％的鹽酸溶液、10％的碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水分別洗滌；然后用乙酸乙酯萃取，減壓旋干，柱層析(淋洗劑中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:50)得到淺棕色固體產(chǎn)物。

在90℃的條件下，將中間體(1mmol)與二苯基二硒醚(1.0mmol)加入到10毫升甲苯溶劑中，反應(yīng)24小時(shí)，得到二芳基硒醚類衍生物粗品。

將二芳基硒醚類衍生物粗品加水洗滌后，用乙酸乙酯萃取，減壓旋干，柱層析(淋洗劑中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:40)分離可得到純化的目標(biāo)產(chǎn)物，即二芳基硒醚類衍生物，柱層析產(chǎn)率約為64％。

二芳基硒醚類衍生物的結(jié)構(gòu)通過¹hnmr和¹³cnmr來測定，具體檢測圖譜見圖3和圖4。

棕色固體產(chǎn)物:

¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.23―7.17(m,5h),7.10―7.05(m,8h),7.03―6.97(m,5h),4.17―4.14(q,4h,j＝6.0hz),3.79(s,2h),3.42(s,2h),2.71―2.55(m,4h),1.30―1.16(m,12h)；

¹³cnmr(75.5mhz,cdcl3):δ171.4,149.6,145.1,144.9,143.5,143.0,139.4,136.1,135.3,134.6,132.8,131.5,130.8,130.5,129.6,129.3,128.9,127.8,126.9,126.6,126.0,121.4,120.2,98.5,86.4,61.9,58.5,43.8,41.3,28.9,28.9,16.0,15.5,14.1。

實(shí)施例3

本實(shí)施例提供的一種二芳基硒醚類衍生物，其結(jié)構(gòu)式如(iii)式所示。

本實(shí)施例還提供一種制備上述二芳基硒醚類衍生物的方法：

將丙二酸二異丙酯橋連的二炔化合物(20mmol)與對氯苯乙炔溴(60mmol)加入到反應(yīng)瓶中，混合在pd(pph3)2cl2和cui作為催化劑的無水無氧催化體系中，其中催化劑的量為1.0mmol，pd(pph3)2cl2:cui＝2.8:1。以三乙胺(40mmol)作堿，以無水乙腈(33ml)為溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)16小時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物先后用15％的鹽酸溶液、10％的碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水分別洗滌；然后用乙酸乙酯萃取，減壓旋干，柱層析(淋洗劑中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:60)得到淺棕色固體產(chǎn)物。

在100℃的條件下，中間體(1mmol)與二苯基二硒醚(0.5mmol)加入到3.5毫升甲苯溶劑中，反應(yīng)18小時(shí)，得到二芳基硒醚類衍生物粗品。

將二芳基硒醚類衍生物粗品加水洗滌后，用乙酸乙酯萃取，減壓旋干，柱層析(淋洗劑中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:80)分離可得到純化的目標(biāo)產(chǎn)物，即二芳基硒醚類衍生物，柱層析產(chǎn)率約為56％。

二芳基硒醚類衍生物的結(jié)構(gòu)通過¹hnmr和¹³cnmr來測定，具體的檢測圖譜見圖5和圖6。

棕色固體產(chǎn)物:

¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.30―7.27(m,2h),7.23―7.18(m,7h),7.07―6.88(m,7h),6.95―6.92(m,2h),5.05―4.96(m,2h),3.73(s,2h),3.42(s,2h),1.23―1.15(m,12h)；

¹³cnmr(75.5mhz,cdcl3):δ170.8,147.9,145.6,143.9,140.0,136.3,136.0,134.6,134.0,133.0,132.6,132.4,131.2,130.8,129.4,128.9,128.7,127.5,126.9,126.3,121.2,120.7,112.4,97.1,87.4,69.5,58.5,43.9,41.2,21.5。

綜上所述，本發(fā)明實(shí)施例1-3提供的一系列新的二芳基硒醚類衍生物相對于普通硒醚衍生物，本發(fā)明制備的二芳基硒醚類衍生物有多環(huán)的存在，其結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜多樣，在化工生產(chǎn)、臨床醫(yī)藥中也將表現(xiàn)出更加廣闊的用途前景。本發(fā)明的制備方法克服了以往反應(yīng)中路線過長，底物和反應(yīng)條件要求苛刻，取代官能團(tuán)擴(kuò)展有限的等缺點(diǎn)，該制備方法不但底物合成簡單、試劑比較便宜，并且具有高原子經(jīng)濟(jì)性、綠色環(huán)保的得到目標(biāo)分子，給二芳基硒醚類衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條很有價(jià)值的途徑。

以上所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。本發(fā)明的實(shí)施例的詳細(xì)描述并非旨在限制要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍，而是僅僅表示本發(fā)明的選定實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。