超臨界反溶劑造粒技術(shù)制備撲熱息痛與甜菜堿共晶的方法與流程

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛—甜菜堿共晶的制備方法。

背景技術(shù)：

撲熱息痛，分子式為c8h9no2；甜菜堿，分子式為c5h11no2，可從天然植物的根、莖、葉及果實(shí)中提取，味甜，殺菌消炎，可藥用；撲熱息痛一甜菜堿共晶分子式為c13h20n2o4，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。

撲熱息痛(paracetamol，apap)又稱(chēng)對(duì)乙酰氨基酚或醋氨酚，是世界衛(wèi)生組織推薦的首選解熱鎮(zhèn)痛藥。因其口服吸收快，正常劑量下對(duì)肝臟無(wú)損害，不良反應(yīng)相對(duì)較少，對(duì)胃腸道刺激小，對(duì)凝血機(jī)制無(wú)影響，是較安全有效的解熱鎮(zhèn)痛藥。老年人和兒童宜服，被世界衛(wèi)生組織推薦為小兒首選解熱鎮(zhèn)痛藥，是抗感冒藥物的組分中使用最多、最廣泛的藥物，因此對(duì)乙酰氨基酚制劑具有廣闊的市場(chǎng)空間。

然而，由于其目前兒童用藥劑型缺乏，制劑規(guī)格不完整等原因，在臨床應(yīng)用上受到很大限制。為了提高撲熱息痛兒童服藥依從性，減小胃腸道刺激，提高生物利用度，探究共晶微?；?，通過(guò)超臨界反溶劑造粒技術(shù)制備出撲熱息痛與甜菜堿共晶微粒，可以增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性及生物利用度，并得到粒徑均一、可控的共晶。

藥物共晶，指的是活性藥物成分(activepharmaceuticalingredient，api)和共晶形成物(cocrystalformer，ccf)在氫鍵或其他非共價(jià)鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，是一種嶄新的藥物固體形態(tài)，可以改善藥物的理化性質(zhì)，如穩(wěn)定性、熔點(diǎn)、溶解性、引濕性、代謝穩(wěn)定性、分散速率、溶出速率、藥物緩釋、機(jī)械性質(zhì)和生物利用度等。共晶在藥劑學(xué)中最大的應(yīng)用價(jià)值就是可以在不改變藥物共價(jià)結(jié)構(gòu)的同時(shí)改變其理化性質(zhì)。共晶是一種很有潛力的固體形態(tài)，對(duì)藥物的處方前研究和劑型設(shè)計(jì)有深遠(yuǎn)影響。

中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利cn102060755公開(kāi)一種新型對(duì)乙酰氨基酚藥物共晶及其制備方法；采用熱熔劑蒸發(fā)法制備來(lái)?yè)錈嵯⑼垂簿?，制備出?lái)的對(duì)乙酰氨基酚—4，4’一聯(lián)吡啶共晶能夠有效地修飾藥物的活性成分，因而可以達(dá)到使藥物更加穩(wěn)定的效果；但是該方法制備的藥物粒徑大，溶劑殘留量大，臨床用藥劑型受到了限制。

目前文獻(xiàn)(maenoy,fukamit,kawahatam,etal.novelpharmaceuticalcocrystalconsistingofparacetamolandtrimethylglycine,anewpromisingcocrystalformer[j].internationaljournalofpharmaceutics,2014,473(1):179-186.)采用研磨法制備出撲熱息痛與甜菜堿共晶和撲熱息痛與檸檬酸共晶。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種共晶的可壓性和溶解度類(lèi)似且都優(yōu)于撲熱息痛原藥。并用電子舌和雷達(dá)圖對(duì)甜菜堿的掩味效果進(jìn)行測(cè)試和表述，結(jié)果表明甜菜堿可以作為一種具有掩味作用的共晶物。但該文獻(xiàn)制備的共晶粒徑較大，且粒度分布不均，藥物的吸收效果有待提高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種撲熱息痛與甜菜堿共晶微粒的制備方法，以進(jìn)一步提高撲熱息痛的溶解性、生物利用度，滿足其藥用要求。該制備方法操作簡(jiǎn)便，重現(xiàn)性好，環(huán)境污染小，易于產(chǎn)業(yè)化。

本發(fā)明目的通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種超臨界反溶劑造粒技術(shù)制備撲熱息痛與甜菜堿共晶的方法，其特征在于，將撲熱息痛和甜菜堿按摩爾比為1:1或1:2配成混合溶液；以超臨界二氧化碳為反溶劑，采用高壓泵將反溶劑以恒定的流速連續(xù)引入沉降釜中，當(dāng)沉降釜中的溫度為35℃-50℃，壓力為80bar-120bar時(shí)，用另一高壓泵將混合溶液噴入沉降釜中，析出共晶藥物微粒；所述有機(jī)溶劑為dcm、etoh和meoh中的一種或多種。

為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，優(yōu)選地，所述采用高壓泵將反溶劑以恒定的流速連續(xù)引入沉降釜中時(shí)，超臨界二氧化碳流速為20g/min-30g/min。

優(yōu)選地，所述用另一高壓泵將混合溶液噴入沉降釜中時(shí)，混合溶液噴入流速為0.5ml/min-1.6ml/min。

優(yōu)選地，所述混合溶液中撲熱息痛的濃度為10mg/ml-40mg/ml。

優(yōu)選地，所述混合溶液中甜菜堿的濃度為10mg/ml-80mg/ml。

優(yōu)選地，當(dāng)有機(jī)溶劑為dcm、etoh和meoh兩種或者三種時(shí)，有機(jī)溶劑中dcm和etoh的體積比為4:1-1:1；dcm和mth的體積比為4:1-1:4。

優(yōu)選地，所述藥物共晶微粒粒徑為5-10μm。

本發(fā)明所述撲熱息痛與甜菜堿共晶在x-射線粉末衍射下，在衍射角度2θ為17.05°士0.1°，23.03°士0.1°處有特征峰。

本發(fā)明的共晶結(jié)構(gòu)的形成機(jī)理：

共晶主要是藥物活性成分通過(guò)分子間作用力與配體之間相互作用的結(jié)果，可以認(rèn)為是藥物活性分子與配體分子在熱力學(xué)平衡和動(dòng)力學(xué)平衡的基礎(chǔ)上，分子之間相互識(shí)別組裝的結(jié)果。本發(fā)明采用超臨界反溶劑造粒方法制備共晶微粒時(shí)，溶質(zhì)、溶劑和反溶劑發(fā)揮協(xié)同作用且過(guò)程中涉及相平衡過(guò)程、質(zhì)量傳遞和流體動(dòng)力學(xué)。首先兩種溶質(zhì)存在共晶條件；其次兩種藥品在有機(jī)溶劑中的溶解性較低且不溶于超臨界流體；以及工藝條件，如scf和溶液的配比，沉降釜中的溫度和壓力等綜合因素可以促成共晶微粒的形成。

撲熱息痛與甜菜堿氫鍵受體與給體相當(dāng)，且都不溶于二氯甲烷和超臨界co2及它們的共溶劑，但都溶于乙醇及二氯甲烷-乙醇的共溶劑。噴霧形成液滴后，由于超臨界co2在有機(jī)溶劑中的快速擴(kuò)散溶解，使得溶液對(duì)溶質(zhì)的溶解度降低，溶質(zhì)析出時(shí)，撲熱息痛分子上的c＝o、n-h和甜菜堿中的o-h、c＝o形成分子間氫鍵，即c＝o…h(huán)-o和n-h…o＝c，氫鍵鍵能大多在25-40kj/mol之間，氫鍵的相互作用比分子間的作用力稍強(qiáng)，但是弱于共價(jià)鍵以及離子鍵，氫鍵不同于范德華力，它具有飽和性和方向性，因此形成共晶時(shí)，分子間氫鍵首先形成一維結(jié)構(gòu)，進(jìn)而形成二維與三維結(jié)構(gòu)，撲熱息痛與甜菜堿共晶微粒從而析出。在超臨界狀態(tài)下，溶液和超臨界co2由于表面張力消失很快，在噴射流破碎前已經(jīng)消失，沒(méi)有液滴形成，可以看成單一相混合體系，沉淀形成機(jī)制可以看成氣相成核與生長(zhǎng)過(guò)程，得到撲熱息痛與甜菜堿共晶微粒。

本發(fā)明所制得的撲熱息痛與甜菜堿共晶微粒，由一個(gè)撲熱息痛分子與一個(gè)甜菜堿分子組成共晶基本結(jié)構(gòu)單元，撲熱息痛分子上的c＝o、n-h和甜菜堿中的o-h、c＝o形成分子間氫鍵，即c＝o…h(huán)-o和n-h…o＝c；其晶體學(xué)參數(shù)為:正交晶系，pna21空間群，晶胞參數(shù)為:α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞體積z＝4。

相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

1、超臨界反溶劑造粒技術(shù)利用藥物撲熱息痛在溶劑中的溶解度與甜菜堿的溶解度接近的特點(diǎn)，使兩種藥物同時(shí)析出成核而晶核不易生長(zhǎng)，形成粒徑較小的共晶微粒。用本發(fā)明的技術(shù)方案所得的共晶微粒的粒徑均明顯小于用傳統(tǒng)方法制備的撲熱息痛與甜菜堿共晶，原藥粒徑為111.74μm，共晶微粒粒徑為5-10μm。

2、本發(fā)明制備方法相對(duì)于傳統(tǒng)方法(研磨法)制備出的共晶由于粒徑小，粒度分布均勻，所以可壓性、抗壓性，溶解度和溶出度更好。

3、本發(fā)明所用的超臨界反溶劑造粒技術(shù)是藥物撲熱息痛和甜菜堿處于溶解狀態(tài)，隨著溶劑被超臨界二氧化碳帶走而快速析出成核的過(guò)程，是一種微觀的、溶解后瞬間析出成核的過(guò)程，因而，微球的粒徑均一。

4、本發(fā)明超臨界反溶劑造粒技術(shù)沒(méi)有用到任何添加劑，所用的溶劑也被超臨界二氧化碳除去，因而，添加劑和溶劑殘留非常少。

5、本發(fā)明得到的共晶能夠有效地修飾藥物的活性成分，與甜菜堿通過(guò)氫鍵形成共晶后，不會(huì)再受外界干擾形成其他鍵，因而可以達(dá)到使藥物更加穩(wěn)定的效果。

6、本發(fā)明超臨界反溶劑造粒技術(shù)是一步操作，整個(gè)操作條件精確可控，重現(xiàn)性好。本發(fā)明的技術(shù)方案的制備方法操作簡(jiǎn)便，本發(fā)明的原料及所用試劑均市售可得，環(huán)境污染小，易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明實(shí)施例1中撲熱息痛、甜菜堿和共晶的pxrd譜圖；

圖2是本發(fā)明實(shí)施例中撲熱息痛、甜菜堿和共晶的sem譜圖；

圖3是本發(fā)明實(shí)施例1中撲熱息痛、甜菜堿和共晶的紅外光譜圖；

圖4是本發(fā)明實(shí)施例1中撲熱息痛、甜菜堿和共晶的dsc譜圖。

圖5為本發(fā)明實(shí)施例1中撲熱息痛原藥、撲熱息痛與甜菜堿混合物和共晶物的溶出度曲線圖；

圖6為本發(fā)明實(shí)施例1中撲熱息痛原藥、撲熱息痛與甜菜堿混合物和共晶物的抗壓性能曲線圖。

具體實(shí)施方式

為更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但是本發(fā)明的實(shí)施方式不限如此。

實(shí)施例1

撲熱息痛與甜菜堿共晶微粒制劑的制備：準(zhǔn)確量取50mldcm和50mletoh配置成混合溶劑，準(zhǔn)確稱(chēng)取500mg撲熱息痛和500mg甜菜堿，并使其溶于混合溶劑，配置成混合溶液。打開(kāi)鋼瓶，用高壓泵將反溶劑(冷凍和高壓的二氧化碳溶液)注入沉降釜中，控制反溶劑的流速為30g/min。二氧化碳溶液變?yōu)闅怏w，沉降釜中壓力增大，等沉降釜中溫度、壓力達(dá)到設(shè)定值(設(shè)定沉降釜溫度為40℃，壓力為100bar)時(shí)，用另一個(gè)高壓泵將混合溶劑以0.8ml/min的速率通入沉降釜，15min后，停止通入混合溶劑，以0.8ml/min的速率將混合溶液注入。進(jìn)樣完畢后，繼續(xù)通入二氧化碳40min，停止二氧化碳泵，將沉降釜壓力降為大氣壓后取出，在沉降釜底部即得撲熱息痛與甜菜堿共晶微粒。

對(duì)實(shí)施例1得到的撲熱息痛與甜菜堿共晶進(jìn)行粉末x-射線衍射(pxrd)表征，輻射源為銅靶，得到的pxrd圖如附圖1所示。圖中a和b分別代表?yè)錈嵯⑼丛幒吞鸩藟A原藥，c為兩種原藥物理混合，d為本發(fā)明制備的撲熱息痛與甜菜堿共晶，d相對(duì)于a和b在衍射角2θ為17.50、23.03度處有新的特征峰，d與c又有明顯不同，結(jié)果表明該微粒為共晶，而不是簡(jiǎn)單的物理混合。對(duì)實(shí)施例1得到的共晶進(jìn)行掃描電子顯微鏡(sem)表征，得其形貌如附圖2(d)所示。圖2中(a)和(b)分別為原藥撲熱息痛和甜菜堿，(c)為用傳統(tǒng)方法球磨法制備的共晶。附圖2表明，共晶是粒徑約5-10μm的棱塊狀。與原藥相比，該共晶具有粒徑小的特點(diǎn)，粒徑約為研磨法(c)制備的共晶的1/2。這在臨床應(yīng)用的過(guò)程中更易提高其溶解度也更易被細(xì)胞吸收。

對(duì)實(shí)施例1得到的撲熱息痛與甜菜堿共晶進(jìn)行紅外光譜分析，得到如附圖3所示的紅外吸收光譜，圖中a和b分別代表?yè)錈嵯⑼丛幒吞鸩藟A原藥，c為兩種原藥物理混合，d為本發(fā)明制備的撲熱息痛與甜菜堿共晶。apap圖譜1647cm^–1為亞酰胺的振動(dòng)吸收峰，1595、1506和1452cm^–1為芳香骨架振動(dòng)吸收峰，804cm^–1為苯環(huán)l、4對(duì)位二取代的振動(dòng)吸收峰；tmg圖譜1400cm^–1左右是c‐n的伸縮振動(dòng)峰。物理混合圖譜和共晶圖譜包括兩種原料的峰且沒(méi)有生成新的峰，說(shuō)明兩種原料藥沒(méi)有發(fā)生反應(yīng)生成新的物質(zhì)，而是由于氫鍵的作用形成了共晶。

對(duì)實(shí)施例1得到的撲熱息痛與甜菜堿共晶進(jìn)行dsc譜圖分析，得到如附圖3所示的dsc譜圖。圖中a和b分別代表?yè)錈嵯⑼丛幒吞鸩藟A原藥，c為兩種原藥物理混合，d為本發(fā)明制備的撲熱息痛與甜菜堿共晶。在氮?dú)夥諊鷾y(cè)試條件下，apap的熔融吸熱峰在170.23℃，tmg的熔融吸熱峰在320.74℃，物理混合的熔融吸熱峰在144.84℃，而共晶的熔融吸熱峰在174.53℃。從三者的譜圖差異也可證明有新相的生成，并且制備得到的新共晶的熔點(diǎn)值小于tmg的熔點(diǎn)，略大于apap熔點(diǎn)值，處于兩種原料藥熔點(diǎn)之間。證明了撲熱息痛與甜菜堿形成了共晶。

實(shí)施例2

撲熱息痛與甜菜堿共晶微粒制劑的制備：準(zhǔn)確量取80mldcm和20mlmth配置成混合溶劑，準(zhǔn)確稱(chēng)取500mg撲熱息痛和500mg甜菜堿，并使其溶于混合溶劑，配置成混合溶液。打開(kāi)鋼瓶，用高壓泵將反溶劑(冷凍和高壓的二氧化碳溶液)注入沉降釜中，控制反溶劑的流速為30g/min。二氧化碳溶液變?yōu)闅怏w，沉降釜中壓力增大，等沉降釜中溫度、壓力達(dá)到設(shè)定值(設(shè)定沉降釜溫度為40℃，壓力為100bar)時(shí)，用另一個(gè)高壓泵將混合溶劑以0.8ml/min的速率通入沉降釜，15min后，停止通入混合溶劑，以0.8ml/min的速率將混合溶液注入。進(jìn)樣完畢后，繼續(xù)通入二氧化碳40min，停止二氧化碳泵，將沉降釜壓力降為大氣壓后取出，在沉降釜底部即得撲熱息痛與甜菜堿共晶微粒。

對(duì)實(shí)施例2得到的撲熱息痛與甜菜堿共晶進(jìn)行掃描電子顯微鏡(sem)表征，得其形貌如附圖2(e)所示。附圖2(e)表明，與研磨法(c)制備的共晶相比，超臨界反溶劑技術(shù)制備的共晶是粒徑約為5μm，粒徑約為研磨法(c)制備的共晶的1/4。

圖1所示的pxrd譜圖、圖3所示的紅外光譜圖特征及圖4所示的dsc譜圖特征，說(shuō)明本實(shí)施例所得固體產(chǎn)品為撲熱息痛與甜菜堿共晶。

實(shí)施例3

撲熱息痛與甜菜堿共晶微粒制劑的制備：準(zhǔn)確量取80mldcm和20mlmth配置成混合溶劑，準(zhǔn)確稱(chēng)取500mg撲熱息痛和500mg甜菜堿，并使其溶于混合溶劑，配置成混合溶液。打開(kāi)鋼瓶，用高壓泵將反溶劑(冷凍和高壓的二氧化碳溶液)注入沉降釜中，控制反溶劑的流速為30g/min。二氧化碳溶液變?yōu)闅怏w，沉降釜中壓力增大，等沉降釜中溫度、壓力達(dá)到設(shè)定值(設(shè)定沉降釜溫度為40℃，壓力為100bar)時(shí)，用另一個(gè)高壓泵將混合溶劑以0.8ml/min的速率通入沉降釜，15min后，停止通入混合溶劑，以1.1ml/min的速率將混合溶液注入。進(jìn)樣完畢后，繼續(xù)通入二氧化碳40min，停止二氧化碳泵，將沉降釜壓力降為大氣壓后取出，在沉降釜底部即得撲熱息痛與甜菜堿共晶微粒。

對(duì)實(shí)施例3得到的撲熱息痛與甜菜堿共晶進(jìn)行掃描電子顯微鏡(sem)表征，得其形貌如附圖2(f)所示。附圖2(f)表明，與研磨法(c)制備的共晶相比，超臨界反溶劑技術(shù)制備的共晶是棱柱狀，晶習(xí)發(fā)生了改變。圖1所示的pxrd譜圖、圖3所示的紅外光譜圖特征及圖4所示的dsc譜圖特征，說(shuō)明本實(shí)施例所得固體產(chǎn)品為撲熱息痛與甜菜堿共晶。

綜上所述：本發(fā)明采用超臨界反溶劑造粒技術(shù)制備撲熱息痛與甜菜堿共晶。本發(fā)明所制備共晶粒徑約為5-10um，大幅度減小了原藥的粒徑，與背景技術(shù)的文獻(xiàn)(internationaljournalofpharmaceutics,2014,473(1):179-186)相比，為該文獻(xiàn)制備的共晶粒徑的1/2；體外溶解度為原藥的1.41倍，為該文獻(xiàn)的1.71倍；溶出度也得到了改善(如附圖5所示)。需要強(qiáng)調(diào)的是，撲熱息痛為解熱鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物，需快速發(fā)揮藥效緩解癥狀，本發(fā)明制備的共晶藥物溶解度和溶出度的提高，非常有利于加快口服吸收速率；文獻(xiàn)中研磨法制備的共晶體外溶解度和體外釋放初始階段均低于原藥，是因?yàn)楣簿е袣滏I的作用，而本發(fā)明制備的共晶體外溶解度和溶出度均優(yōu)于原藥，是由于粒徑的大幅度減??；抗壓性能相比于原藥和研磨法得到了顯著的改善，提升了將近7倍(如附圖6所示)，解決了原藥一直存在的不易成型，抗壓性能弱，易分層散裂，需要添加許多賦型劑的缺點(diǎn)；而本發(fā)明制備的共晶不需賦型劑已能達(dá)到甚至超過(guò)市售的現(xiàn)有藥品，同時(shí)還具有掩味的作用。本發(fā)明產(chǎn)物在不同的實(shí)驗(yàn)條件可以得到不同的晶習(xí)，因此更有望提高撲熱息痛藥物的藥效，滿足其藥用要求。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單、原料來(lái)源廣泛，條件控制精準(zhǔn)，可重復(fù)性度高，易于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?，具有良好的實(shí)用價(jià)值。